1、子宫内膜异位症手术后子宫内膜异位症手术后辅助辅助GnRHaGnRHa治疗的若干思考治疗的若干思考325619.022-2015/12/31 子宫内膜异位症术后辅助药物治疗必要吗？术后辅助GnRHa有怎样的优势？辅助GnRHa治疗 最佳治疗周期为多久？如何处理治疗过程中的可能顾虑？骨密度的丢失与低雌激素症状主要内容主要内容 子宫内膜异位症具有浸润、转移、复发的恶性生物学行为，术后复发率高1 术中往往异位囊肿破裂流出巧克力样液体难清除 残存病灶在卵巢激素刺激作用下可继续生长复发 肉眼正常的覆膜组织病理镜检时可发现子宫内膜腺体及间质的镜下内异症，发生率为10%-15%2，3子宫内膜异位症术后辅助药物
2、治疗十分必要子宫内膜异位症术后辅助药物治疗十分必要1.郎景和；子宫内膜异位症的基础与临床研究；中国协和医科大学出版社.2.中外医疗 2009;10:30-31.3.郎景和，冷金花，周应芳等；临床热点问题与讨论-子宫内膜异位症.现代妇产科进展.2006;3(15):161-172药物治疗具有重要意义 子宫内膜异位症术后辅助药物治疗必要吗？术后辅助GnRHa有怎样的优势？辅助GnRHa治疗 最佳治疗周期为多久？如何处理治疗过程中的可能顾虑？骨密度的丢失与低雌激素症状主要内容主要内容作为一种GnRHa药物，在中国已成功上市13年持续释放药物的缓释植入针剂，与其他GnRHa药物相比诺雷得:稳定性好 与
3、GnRH受体亲和力强 半衰期长 效价约是天然GnRH的100倍已得到SFDA批准用于 前列腺癌 绝经前期和围绝经期乳腺癌 子宫内膜异位症子宫内膜异位症GnRHaGnRHa药物药物-诺雷得诺雷得4.郎景和等.中华妇产科杂志 1998;33(1):58-60.诺雷得 降调垂体敏感性 减少黄体生成素LH分泌 减少促卵泡激素FSH分泌 导致持续的低雌激素血症LHRH=促黄体生成激素释放激素LH=促黄体生成激素FSH=卵泡刺激激素大脑垂体下调GnRH受体诺雷得免疫系统神经系统内分泌系统子宫内膜异位症雌激素受体减少FSH分泌卵巢低雌激素血症雌激素治疗子宫内膜异位症诺雷得治疗子宫内膜异位症的作用机制诺雷得治
4、疗子宫内膜异位症的作用机制4.郎景和等.中华妇产科杂志 1998;33(1):58-60.多中心、随机、开放、平行对照 接受腹腔镜手术或剖腹术并伴有慢性盆腔疼痛的绝经前妇女(N=267)术前至少1次中重度症状中重度症状诺雷得3.6mg/d皮下，6个月期待治疗，6个月随访2年 研究终点 术后疼痛复发率 至疼痛复发时间 怀孕率 至受孕时间R诺雷得组 (n=133)期待治疗组(n=134)年龄，岁30.130.0 体重，kg56.356.8疾病分期，I/II/III/IV，%2.3/9.0/53.4/34.63.7/9.7/53.0/33.6症状总分，症状总分，5-6/7-8/9-10/11-125
5、-6/7-8/9-10/11-125 58.6/32.2/6.0/2.68.6/32.2/6.0/2.66 61.2/30.6/6.7/1.51.2/30.6/6.7/1.5期待生育，%57.156.7辅助诺雷得治疗辅助诺雷得治疗 vs.vs.期待治期待治疗的研究疗的研究5.Vercellini P et al,British Journal of Obstertrics and Gynaecology 1999;106:672-677.疼痛复发率诺雷得6个月组期待治疗组获益获益1年13.1%(22/103)13.1%(22/103)21.4%(14/107)8.3%8.3%2年23.5%(2
6、1/74)23.5%(21/74)36.5%(19/81)13.0%13.0%2年疼痛复发率诺雷得6个月组期待治疗组获益获益II期20%20%48%28%28%III期13%13%18%5%5%IV期20%20%23%3%3%诺雷得6个月组(n=127)期待治疗组(n=125)获益获益总体症状改善率*75%75%62%13%13%*总体症状评分降至0分患者诺雷诺雷得显得显著降低疼痛复发率，提高总体症状改善率著降低疼痛复发率，提高总体症状改善率5.Vercellini P et al,British Journal of Obstertrics and Gynaecology 1999;106:
7、672-677.中位随访时间l诺雷得：644天l期待治疗：539天诺雷得期待治疗P=0.0415040302010002468101214 16 18 2022 24时间(月)中重度疼痛复发率(%)诺雷得组较期待治疗组显著延长至症状复发时间诺雷得组较期待治疗组显著延长至症状复发时间5.Vercellini P et al,British Journal of Obstertrics and Gynaecology 1999;106:672-677.l 接受开腹和腹腔镜手术并经病例确诊、R-AFS诊断III-IV起患者l 平均年龄31岁(22-49)l N=128对照组(n=40)诺雷得(n=4
8、3)孕三烯酮组(n=45)痛经或性交痛盆腔异位结节卵巢囊肿复发率随访12个月治疗6个月艾星子艾里等，艾星子艾里等，20092009年年两组基线特征均衡可比两组基线特征均衡可比l 接受保守腹腔镜手术的中重度子宫内膜异位症患者l R-AFS III/IV期l 总共入组225例诺雷得组(n=39)孕三烯酮组(n=47)达那唑组(n=58)未治疗组(n=45)随访复发率受孕率随访24个月治疗6个月熊员焕熊员焕等，等，20052005年年两组基线特征均衡可比两组基线特征均衡可比诺雷得辅助治疗与其他药物比较诺雷得辅助治疗与其他药物比较的中国研的中国研究究6.艾星子艾里等.中国新药与临床杂志 2008;27
9、(11):828-831.7.熊员焕等.现代妇产科进展 2005;14(6):492-494.*与对照组比均达到统计学显著性差异，P值分别为0.01；0.01；0.05患者 症状缓解症状缓解 体征缓解体征缓解 复发率复发率诺雷得辅助治疗诺雷得辅助治疗6 6个月组较其他组更有优势个月组较其他组更有优势6.艾星子艾里等.中国新药与临床杂志 2008;27(11):828-831.2年复发率诺雷得辅助治疗诺雷得辅助治疗6 6个月组的复发个月组的复发率显著低于其他药物率显著低于其他药物7.熊员焕等.现代妇产科进展 2005;14(6):492-494.中国临床研究表明：中国临床研究表明：戈舍瑞林显著降
10、低内异症的复发戈舍瑞林显著降低内异症的复发作者入组戈舍瑞林组随访(月)戈舍瑞林组复发率不用药组复发率绝对差异P值艾星子艾里612843127%23%16%0.01胡蓉811526127.7%48.6%41.9%0.042李春馥911054314.8%32.1%17.3%0.05唐国霞1012639127.7%12.2%4.5%0.01熊员焕7225392410.3%42.2%31.9%0.01余志惠1110270129.1%37.0%27.9%0.056.艾星子艾里等.中国新药与临床杂志 2008;27(11):828-831.8.胡蓉等.山东医药 2009;49(7):91-92.9.李春馥
11、.中国误诊学杂志 2009;9(9):2041-2042.10.唐国霞.医学临床研究 2009;26(4):617-619.7.熊员焕等.现代妇产科进展 2005;14(6):492-494.11.余志惠等.中外医疗 2009;10:30-31.术后辅助GnRHa有怎样的优势？诺雷得治疗诺雷得治疗 vs.vs.期待治疗期待治疗疼痛复发率疼痛复发率总体症状改善总体症状改善至症状复发时间至症状复发时间诺雷得治疗诺雷得治疗 vs.vs.达那唑达那唑/孕三烯酮孕三烯酮复发率复发率症状缓解症状缓解体征缓解体征缓解小结小结GnRHaGnRHa获得国内外权威指南推荐获得国内外权威指南推荐2007中国指南92
12、010美国妇产科医师协会指南102014ESHRE指南1112.子宫内膜异位症的诊断与治疗规范.中华妇产科杂志.2007;42(9):645-646.13.Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists.Obstetrics&Gynecology.2010;116(1):223-236.14.ESHRE guideline:management of women with endometriosis.Human Reproduction.2014;0(0):1-13.治疗内异症可供选择的药物主要有口服避孕药、高效孕激素
13、、雄激素衍生物以及GnRH-a四大类。GnRH-a：根据不同剂型分为皮下注射和肌肉注射，每月1次，共用3-6个月。GnRH-a可下调垂体功能，造成药物暂时性去势及体内低雌激素状态。GnRH-a在减少子宫内膜异位的症疼痛症状方面是非常有效的。临床医生推荐使用GnRH-a（那法瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林），可以缓解内异症疼痛，但治疗剂量及持续时间的证据尚需积累。（A类证据）子宫内膜异位症术后辅助药物治疗必要吗？术后辅助GnRHa有怎样的优势？辅助GnRHa治疗 最佳治疗周期为多久？如何处理治疗过程中的可能顾虑？骨密度的丢失与低雌激素症状主要内容主要内容 接受保守腹腔镜手术的绝经前
14、III/IV期子宫内膜异位症患者 总共入组135例期待治疗(n=37)诺雷得6个月(n=23)诺雷得4个月(n=21)诺雷得3个月(n=28)随访疾病复发率期待治疗组(n=37)3个月组(n=28)4个月组(n=21)6个月组(n=23)P年龄，岁35.532.034.031.10.116中重度痛经152011140.089不能生育40220.379术前CA-125(IU/mL)47.062.363.761.60.071术前血红蛋白(g/dL)12.112.312.512.30.754III/IV期28/916/129/1214/90.093累及双侧卵巢45340.848术后诺雷得辅助治疗：术
15、后诺雷得辅助治疗：不同治疗疗程不同治疗疗程 vs.vs.期待治疗的回顾性研究期待治疗的回顾性研究15.Jee BC,et al.Fertil and Steril 2009;91:40-45.平均随访20.6个月累积复发率4个月组患者(1/2/3年：4.8%/18.9%/39.2%)高于3个月与6个月组患者的复发率诺雷得辅助治疗诺雷得辅助治疗6 6个个月月3 3年累年累积复发积复发率率仅仅为为5.3%5.3%15.Jee BC,et al.Fertil and Steril 2009;91:40-45.与期待治疗相比，诺雷得6个月治疗后 1年累积复发率的绝对获益：5.4%2年累积复发率的绝对获
16、益：17.1%3年累积复发率的绝对获益：32.6%与诺雷得3个月相比，诺雷得6个月治疗后 1年累积复发率的绝对获益：3.0%2年累积复发率的绝对获益：7.7%3年累积复发率的绝对获益：19.7%4个月组患者(1/2/3年：4.8%/18.9%/39.2%)高于3个月与6个月组患者的复发率6 6个个月治疗为患者带来更多绝对获益月治疗为患者带来更多绝对获益15.Jee BC,et al.Fertil and Steril 2009;91:40-45.l 循证医学资料表明，腹腔镜保守性手术后用药疗程以循证医学资料表明，腹腔镜保守性手术后用药疗程以6个月为宜个月为宜l GnRHa是目前公认的治疗内异症
17、最有效的药物之一，是目前公认的治疗内异症最有效的药物之一，疗程为疗程为6个月个月GnRHaGnRHa是目前公认的治疗内异症最有效的药是目前公认的治疗内异症最有效的药物物之一，疗程为之一，疗程为6 6个月个月3.郎景和，冷金花，周应芳等；临床热点问题与讨论-子宫内膜异位症.现代妇产科进展.2006;3(15):161-172 子宫内膜异位症术后辅助药物治疗必要吗？术后辅助GnRHa有怎样的优势？辅助GnRHa治疗 最佳治疗周期为多久？如何处理治疗过程中的可能顾虑？骨密度的丢失与低雌激素症状主要内容主要内容低雌激素综合征低雌激素综合征包括潮热、盗汗、烦躁、失眠、阴道干燥、性欲减退和行为改变等一般在
18、GnRHa应用4-8周出现，4个月达高峰降低患者的生活质量骨质丢失骨质丢失长期应用GnRHa可影响骨代谢、骨吸收与形成指标、升高骨钙素、导致骨密度降低与骨微结构改变与GnRHa不同制剂、剂量、应用时间及所致低雌激素状态有关骨质疏松低雌激素综合征GnRHa长期应用GnRHa疗程限于6个月GnRHaGnRHa治疗内异症的不良反应治疗内异症的不良反应3.郎景和，冷金花，周应芳等；临床热点问题与讨论-子宫内膜异位症.现代妇产科进展.2006;3(15):161-172促使内异灶生长的雌二醇浓度大于稳定骨密度所需浓度促使内异灶生长的雌二醇浓度大于稳定骨密度所需浓度10080604020010203040
19、5060708090100雌二醇浓度(pg/ml)最大反应的百分比实质性骨丢失骨重塑治疗窗最小骨丢失刺激内异症病灶内异灶生长内异灶萎缩雌二醇治疗窗雌二醇治疗窗“雌激素窗口剂量理论雌激素窗口剂量理论”不同组织对雌激素敏感性不同，将体内雌激素水平维持在不刺激异位内膜生长而又不引起更年期症状及骨质丢失范围(雌二醇水平在110-146pmol/L)，既不影响疗效又可减轻副作用，延长治疗时间。反向添加方案的理论依据反向添加方案的理论依据(Add-back)(Add-back)12.子宫内膜异位症的诊断与治疗规范，中华妇产科杂志 2007;9(42):645-649.GnRHa联合反向添加方案及注意事项联
20、合反向添加方案及注意事项方案雌孕激素联合方案：结合雌激素0.30.625mg/d+醋酸甲羟孕酮24mg/d替勃龙：1.25 mg/d注意事项应用GnRHa 3个月以上，多主张应用反向添加根据症状严重程度可从用药第2个月开始治疗剂量应个体化，有条件应监测雌激素水平中国指南推荐：中国指南推荐：GnRHaGnRHa联合反向添加方案联合反向添加方案12.子宫内膜异位症的诊断与治疗规范，中华妇产科杂志 2007;9(42):645-649.16.Moghissi KS et al,Fertil Steril 1998;69(6):1056-1062.治疗6个月l 绝经前妇女l 18-45岁l 确诊子宫内
21、膜异位 症和盆腔症状l 最初腹腔镜手术 期间诊断I-IV期疾病l 42个研究中心l N=345C：诺雷得3.6mg/28d结合雌激素0.625mg/d甲羟孕酮5mg/dB：诺雷得3.6mg/28d结合雌激素0.3mg/d甲羟孕酮5mg/dA：诺雷得3.6mg/28d结合雌激素安慰剂甲羟孕酮安慰剂随访48周盆腔症状主观症状骨密度副作用诺雷得联合反向添加的多中心、随机对照研究诺雷得联合反向添加的多中心、随机对照研究A组(n=119)B组(n=113)C组(n=113)年龄，岁29.6 6.630.7 6.029.4 5.7身高，cm163.4 6.7164.6 6.2163.8 7.3体重，kg6
22、2.8 11.664.3 14.465.1 14.6种族，白/黑/西/其他，%87.4/5.9/4.2/2.581.4/10.6/3.5/4.481.4/9.7/7.1/1.8三组总体盆腔症状及总体主观症状均改善随访期间 研究时间(周)总体主观症状评分(平均)8.07.06.05.04.02.0Pre 481216 20 24 364872治疗期间P=NS3.09.0A组B组C组72随访期间 7.06.05.04.03.02.01.0Pre 481216 20 243648研究时间(周)治疗期间7.0总体盆腔症状评分(平均)A组B组C组P=0.011,week 12(B组 VS A组 or C
23、组)P=0.003,week 16(C组 VS B组 or C组)诺雷得联合反向添加治疗与诺雷得单药疗效相当诺雷得联合反向添加治疗与诺雷得单药疗效相当 16.Moghissi KS et al,Fertil Steril 1998;69(6):1056-1062.16.Moghissi KS et al,Fertil Steril 1998;69(6):1056-1062.3个月：A vs.B/C，p0.001 6个月：A vs.B/C，p0.00112个月：A vs.B/C，p=0.03所有时间：B vs.C，p=NS骨密度损失率诺雷得联合反向添加治疗显著减少骨密度损失诺雷得联合反向添加治疗
24、显著减少骨密度损失发生率24周：A vs.B/C，p=0.00712周：A vs.B/C，p0.00116.Moghissi KS et al,Fertil Steril 1998;69(6):1056-1062.诺雷得联合反向添加治疗显著减少不良反应发生率诺雷得联合反向添加治疗显著减少不良反应发生率诺雷得联合诺雷得联合HRTHRT没有比诺雷得单药降低疗效没有比诺雷得单药降低疗效诺雷得联合诺雷得联合HRTHRT比诺雷得单药明显降低了骨密度比诺雷得单药明显降低了骨密度损失、阴道干燥和潮热发生率损失、阴道干燥和潮热发生率使用使用6 6个月时诺雷得和个月时诺雷得和HRTHRT联合仍然有效并且联合仍然有效并且耐受性良好耐受性良好诺雷得联合反向添加研究结论诺雷得联合反向添加研究结论16.Moghissi KS et al,Fertil Steril 1998;69(6):1056-1062.子宫内膜异位症术后辅助药物治疗必要吗？术后辅助GnRHa有怎样的优势？辅助GnRHa治疗 最佳治疗周期为多久？6个月 如何处理治疗过程中的可能顾虑？反向添加 骨密度的丢失与低雌激素症状主要内容主要内容
