1、中药注射剂上海医药工业研究院奉建芳第1页，共30页。1、中药注射剂的定义 中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的、可供注入人体内的灭菌溶液、乳状液以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。中药制药工艺技术解析 中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的，可供注入体内，包括肌内、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂，以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。中药药剂学第2页，共30页。2、中药注射剂的特点 注射剂具有药效迅速作用可靠、成分较明确质量相对可控 可使
2、某些药物定位或定向给药 适合于不宜口服给药的药物及不能口服给药的患者等特点。使用不便、注射疼痛、使用不当危险性大、制造过程复杂、制备环境设备要求高等缺点。澄明度、剂量与疗效、质量控制等 第3页，共30页。3、中药注射剂的类型 按分散系统分：溶液型、混悬液型、乳浊液型和注射用无菌粉末 按注射方式分：静脉注射、肌内注射、穴位注射或局部病灶注射 第4页，共30页。4、中药注射剂的发展史20世纪30年代：柴胡注射液50年代中期到60年代初：研制出“抗601注射液”、“20l2(板蓝根)注射液等20多个品种用于临床70年代，全国各地试制的中药注射剂品种骤增，有资料报道的就有700多种中国药典1977年版
3、一部收载23种。如丁公藤注射液、丹参注射液、毛冬青注射液中国药典2000年版一部收载1种：注射用双黄连（冻干）2001年2002年：没有一个品种获临床或生产批文第5页，共30页。5、有关政策法规 1999年11月发布的中药注射剂研究的技术要求 2000年8月发布的中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行）2002年11月发布的药品注册管理办法（试行）等技术法规对中药注射剂的研究有了明确的要求第6页，共30页。6、制备中药注射剂的基础物质 原料：单味中药或天然药物及其复方，以及提取的有效部位或有效成分 要求：（1）主要成分应基本清楚 （2）符合临床需要 （3）处方合理 第7页，共30页。7、对原料
4、药的要求 以净药材投料：（1）明确药材来源，包括原植、动物的科名、中文名、拉丁学名、药用部位、产地、采收季、产地加工、炮制方法等；（2）建立相应的药材质量标准，如药材指纹图谱、有效成分（或有效部位）含量测定方法及限度、杂质限度检查等。以有效成分或有效部位投料：（1）有效成分中单一成分的含量应当占总提取物的90%以上，同时还需要提供溶出度的试验资料；（2）有效部位的含量应不少于总固体量的70%（静脉用不少于80%）药材投料量：im20%，iv25%第8页，共30页。8、小容量溶液型中药注射剂处方设计 半成品（中间提取物）、有效成分或有效部位进行有关的理化性质与生物学性质研究，了解其溶解性、药物的
5、稳定性（包括物理化学稳定性与生物学稳定性）、配伍特性、生理适应性等 根据溶解性能选择适宜的溶剂 增溶剂与助溶剂的选择 选择pH值调节剂 根据需要选择抗氧剂、止痛剂、抑菌剂等 第9页，共30页。9、中药注射剂的溶剂及其选择 常用的溶剂：水，注射用油及其它非水溶剂（乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等）选择原则：“相似者相溶”单一溶剂 混合溶剂 加增溶剂或助溶剂 第10页，共30页。10、增加溶解度的方法 制成可溶性的盐 加入增溶剂 使用混合溶剂：潜溶 固体分散体 超微粉碎第11页，共30页。11、中药注射剂的制备工艺 第12页，共30页。12、制备环境要求 洁净室（区）空气洁净度级别洁净度级别尘粒最大
6、允许数/m2尘粒径0.5m 尘粒径5m微生物粒最大允许数浮游菌/m2 沉降菌/皿100级3500 05 11万级350000 2000100 310万级3500000 20000500 1030万级10500000 60000-15第13页，共30页。13、传统提取法水醇法 第14页，共30页。14、中药注射剂质量标准项目 鉴别：指纹图谱 检查：装量差异、澄明度、色泽、pH值、鞣质、重金属、砷盐、草酸盐酸、钾离子、树脂、炽灼残渣、水份（注射用无菌粉末要求），安全性（微生物、异常毒性、溶血试验、刺激性试验、过敏试验）；热原、渗透压、不溶性微粒（静脉注射剂）含量测定：总固形物，总成分，指标成分第1
7、5页，共30页。15、中药注射剂质量控制关键 指纹图谱鉴别项目的建立 主要有效成分的含量测定 第16页，共30页。16、中药指纹图谱 国家药品监督管理局于2000年8月15日发文要求中药注射剂在固定中药材品种、产地和采收期的前提下，制定中药材、有效部位或中间体、注射剂的指纹图谱。中药注射剂的指纹图谱包括注射剂用中药材的指纹图谱和有效部位或中间体及其制剂的指纹图谱 第17页，共30页。指纹图谱的检测标准：包括供试品和参照物的制备、检测方法、指纹图谱和技术参数。建立中药指纹图谱的关键在于检测方法的选择和指纹图谱及技术参数的提取。第18页，共30页。中药指纹图谱的检测方法 光谱法：紫外、红外、质谱法
8、、核磁共振法 色谱法：薄层色谱法、液相色谱法、气相色谱法、高效毛细管电泳法 多种检测方法或一种检测方法的多种检测条件，建立多张指纹图谱：梯度洗脱，多波长测试，多张图谱，单一图谱-说明单一图谱选择的依据第19页，共30页。药材指纹图谱：（1）药材全成分：10批 图谱（1h)（2）药材提取物：10批 图谱（1h)（3）技术参数：保留时间与相对保留时间 共有峰（占95%）与参比物峰（S）峰面积比值（4）方法学：稳定性-同一供试品不同时间（16h)精密度-同一供试品连续5次 重现性-同一批样品制备5份供试品（5）2h指纹图谱：共有峰（数字标识），参照物峰（S）第20页，共30页。中间提取物：10批 指
9、纹图谱 注射剂指纹图谱（1）10批 指纹图谱（2）共有峰面积（3）相关性：药材、有效部位、中间体与注射剂（4）方法学（5）中试3批第21页，共30页。17、澄明度问题 安瓿质量差 盛装和配液容器冲洗不净和操作不慎，致使纤维留在药液中 杂质的影响，特别是鞣质 溶液pH值的改变 溶液浓度过高，灭菌或贮存后，因为条件的改变而析出沉淀 解决办法：（1）选择质量合格的安瓿作为中药注射剂的容器；（2）设计科学合理的制剂处方；（3）设计合理的成型工艺。第22页，共30页。18、鞣质检查不合格 鞣质对中药注射剂的影响：（1）放置后会发生氧化、聚合等反应而生成沉淀（2）能与组织蛋白结合形成硬结，导致注射部位疼痛
10、、坏死 除鞣质方法：（1）明胶沉淀法：25明胶溶液，pH45 （2）醇溶液调pH法：pH值8.0使鞣质成盐（3）聚酰胺除鞣质法 第23页，共30页。19、蛋白质检查不合格 注射后对肌体有刺激性，可引起疼痛 除去蛋白质的方法：（1）水提醇沉法：60以上的乙醇中即能沉淀（2）蒸馏法（3）透析法和反渗透法（4）超滤法 第24页，共30页。20、安全性问题溶血现象：（1）原因-含皂苷类成分浓度过高和药液的渗透压过低 （2）解决-配液时浓度要低于“临界浓度”；调节药液的渗透压 刺激性（局部刺激性、血管刺激性）：蟾酥 原因：（1）杂质包括鞣质、蛋白质、树胶、叶绿素、淀粉等的存在；（2）中药有效成分产生的化
11、学刺激性；（3）注射剂药液是高渗溶液；（4）注射剂药液pH值不适宜 过敏现象：物疹、皮肤搔痒、血管神经性水肿、红斑、皮疹，重则引起胸闷气急、血压下降，甚至过敏性休克或死亡 原因：有些中药含有抗原或半抗原物质，如天花粉注射液中的天花粉蛋白、银杏注射剂中的银杏酚酸 及动物蛋白质、生物大分子等第25页，共30页。21、热原及其特性热原是微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的致热物质,热原由磷脂、脂多糖(LPS)和蛋白质组成 性质（1）耐热性：温度达150，经数小时不能杀灭热原 （2）滤过性：热原体积小，一般在15nm之间（3）水溶性（4）不挥发性（5）能被强酸、强碱、超声波破坏，强氧化剂如高锰酸钾
12、或过氧化氢所钝化第26页，共30页。22、如何避免热原污染 从溶剂中带入 从原料中带入 从用具、容器中带入 因灭菌不彻底或包装不严而产生热原 在临床应用过程中带入 第27页，共30页。23、热原除去方法 高温法：温度250，时间30min以上处理，可除去热原 酸碱法：用强酸强碱浸泡玻璃、塑料等容器，除去热原 吸附法：0.1%-0.5%（g/ml）的活性炭吸附，煮沸并搅拌15min，这样能除掉大部分热原 离子交换法 其它：反渗透法，超滤法，化学法 第28页，共30页。24、中药乳浊液型注射剂 特点：（1）比它们的油溶液吸收快；（2）可以与体液（特别是血液）相混合，为油状或油溶性药物的静脉注射给药
13、提供了可能；（3）被动定向浓集在富含吞噬细胞的肝、脾、淋巴系统等部位，实现靶向给药 制剂处方：由药物（油）、水及乳化剂组成。（1）乳化剂的选择及用量是乳浊液型注射剂处方设计的关键 （2）pH值调节剂、渗透压调节剂乳化设备：电动搅拌器、胶体磨、超声波乳化器、高速搅拌器、高压乳匀机 第29页，共30页。25、中药粉针剂（中药注射用无菌粉末）分两类：中药无菌分装粉针剂和中药冷冻干燥粉针剂 制备方法（1）中药冻干粉针：由药物、溶剂、pH值调节剂、冻干支架剂或保护剂等组成 制备-溶解、冻干曲线的制定、冻干工艺验证 （2）中药无菌分装注射用粉末：其他方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制备无菌粉末后,再在无菌条件下分装制得的中药粉针剂 第30页，共30页。
