1、阿尔茨海默病的发病阿尔茨海默病的发病机制和治疗方案机制和治疗方案中国各种痴呆类型的患病率(Liu L,et al,Dementia Geriatr Cog Disorders 2003;15:226-230)Age-specific prevalence of AD,west versus east China05101520253055-6465-7475-8485+age groupprevalence(per 100)EASTWEST阿尔茨海默病研究历史 一、一、1901-1906 阿尔茨海默病的发现及命名阿尔茨海默病的发现及命名 1906.11月，德国月，德国 阿勒斯阿勒斯阿尔茨海默医
2、生公布阿尔茨海默医生公布奥葛斯特奥葛斯特蒂（女，蒂（女，51岁）的病历。岁）的病历。症状：症状：严重记忆障碍，讲话困难并且很难理解别严重记忆障碍，讲话困难并且很难理解别人对她说的话。她的症状迅速恶化，短短几年就人对她说的话。她的症状迅速恶化，短短几年就卧床不起，于卧床不起，于1906 年因压疮和肺炎导致的重度年因压疮和肺炎导致的重度感染去世。感染去世。尸体解剖：尸体解剖：大脑严重萎缩，尤其是大脑皮层部分，大脑严重萎缩，尤其是大脑皮层部分，在显微镜下，小血管里布满了脂肪沉积物，坏死在显微镜下，小血管里布满了脂肪沉积物，坏死的脑细胞和异常的沉积物充满了四周。的脑细胞和异常的沉积物充满了四周。阿尔茨
3、海默医生发表了他对奥葛斯特的研究结果，阿尔茨海默医生发表了他对奥葛斯特的研究结果，并于并于1907年被收录进了医学文献。年被收录进了医学文献。命名：命名：1910年，以命名和分类大脑疾病著称的年，以命名和分类大脑疾病著称的精神病学家埃米尔精神病学家埃米尔克瑞佩林，提议将此病命名克瑞佩林，提议将此病命名为阿尔茨海默病。为阿尔茨海默病。阿尔茨海默病研究历史二、二、1974-美国国立老年研究所成立美国国立老年研究所成立 1980-阿尔茨海默病协会成立阿尔茨海默病协会成立阿尔茨海默病研究历史三、三、1984 划时代的意义划时代的意义阿尔茨海默病研究历史四、四、1986 AD的另一病理标志物磷酸化的的另
4、一病理标志物磷酸化的tau蛋白被发现蛋白被发现 阿尔茨海默病研究历史五、五、1987 A前体蛋白前体蛋白APP(淀粉样蛋白前体蛋淀粉样蛋白前体蛋白白)基因定位于基因定位于21号染色体号染色体 阿尔茨海默病研究历史六、六、1993 第一个由美国第一个由美国FDA批准治疗批准治疗AD的药的药物物他克林（他克林（tacroline）上市）上市 非选择性可逆性非选择性可逆性AchE抑制剂，抑制剂，易透过血脑屏障，除可抑制易透过血脑屏障，除可抑制AchE外，也可直接作用于外，也可直接作用于M受体和受体和N受受体，可促进体，可促进Ach释放，抑制单胺释放，抑制单胺氧化酶。临床研究表明，该药可氧化酶。临床研
5、究表明，该药可改善轻度改善轻度AD患者的临床症状，但患者的临床症状，但因其对肝脏的毒副作用较大，现因其对肝脏的毒副作用较大，现已很少应用。已很少应用。阿尔茨海默病研究历史七、七、1996 美国美国FDA批准多奈哌齐可用于治疗批准多奈哌齐可用于治疗AD 1997年首先在美国上年首先在美国上市，随后在全球市，随后在全球50多个国家多个国家地区上市，是目前全球抗老地区上市，是目前全球抗老年痴呆症药物市场的领军品年痴呆症药物市场的领军品种。种。2000 利斯的明（艾斯利斯的明（艾斯能）获能）获FDA批准上市治疗批准上市治疗AD。2001 加兰他敏加兰他敏 获获FDA批准。批准。阿尔茨海默病研究历史八、
6、八、2003 美国国立阿尔茨海默病基因研究成立美国国立阿尔茨海默病基因研究成立 2008 国际阿尔茨海默病研究和治疗协会成立国际阿尔茨海默病研究和治疗协会成立 2010 AD临床研究数据库成立临床研究数据库成立 包括包括4000例患者和例患者和11项药项药物研究物研究 阿尔茨海默病研究历史九、九、2012 一种用于治疗癌症的药物在小鼠体一种用于治疗癌症的药物在小鼠体内可用于逆转内可用于逆转AD 该药物名为蓓萨罗丁，自该药物名为蓓萨罗丁，自1999年起就被批准用于治疗一种年起就被批准用于治疗一种皮肤癌。在基因鼠中进行的这项皮肤癌。在基因鼠中进行的这项新的试验显示，该药物可以很快新的试验显示，该药
7、物可以很快清除脑内的清除脑内的-淀粉样斑块，后者淀粉样斑块，后者被认为在阿尔兹海默病中引起认被认为在阿尔兹海默病中引起认知缺陷症状。这一研究结果发表知缺陷症状。这一研究结果发表于于科学科学杂志上。杂志上。逃不过痴呆的名人“逃过刺客却没躲过痴呆逃过刺客却没躲过痴呆”1994年年11月月5日里根宣布他被诊断日里根宣布他被诊断出罹患阿尔茨海默病。出罹患阿尔茨海默病。2003年死于肺炎。年死于肺炎。美国老年痴呆症协会资深副主席凯美国老年痴呆症协会资深副主席凯恩说：恩说：“里根为战胜老年痴呆症里根为战胜老年痴呆症做出了两项最大贡献，一是极大做出了两项最大贡献，一是极大地提高了公众对这种病的认识，地提高了
8、公众对这种病的认识，二是使人们勇于公开谈论这种疾二是使人们勇于公开谈论这种疾病。病。”罗纳德罗纳德威尔逊威尔逊里里根 逃不过痴呆的名人撒切尔夫人撒切尔夫人(英国保守党政治家英国保守党政治家和首相和首相)欧洲历史上第一位女首相欧洲历史上第一位女首相 AD的现状和数据 n据估计，有540万美国人有AD，其中包括20万65岁的年轻患者。预计到2050年，AD新发病每秒33个，或每年有100万新发病例，AD的发病率将达到1100万到1600万。n估计有80万AD患者（1/7）独自居住，高达一半患者无人照顾。独居的痴呆症老人容易遭遇自我照顾不足，营养不良，疾病不被治疗，跌倒，意外死亡的风险。Alzhei
9、mers disease facts and figures.Alzheimers Dement.2012 Mar;8(2):131-68.65岁的阿尔茨海默病和其他痴呆症的比例，the Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project，2006.nAD按年龄和性别的风险，Framingham研究 n65岁的AD病人的数字估计 AD的现状和数据 AD和其他痴呆病人照顾者的年龄，2010 AD的现状和数据 因为照顾因为照顾AD和痴呆患者，造成自身心理和身和痴呆患者，造成自身心理和身体压力的比例体压力的比例AD的现状和数据 65岁的岁的AD和其他痴呆
10、患者总成本和其他痴呆患者总成本 AD的现状和数据 年龄年龄65岁，在美国独居的男性和女性的比例岁，在美国独居的男性和女性的比例 痴呆全球关注的社会问题n全球每全球每7秒钟就会产生一个新的痴呆患者秒钟就会产生一个新的痴呆患者 Lancet,2005n我国我国2005年有痴呆患者年有痴呆患者598万，到万，到2020年将达年将达1020万，到万，到2040年将达年将达2250万中国将成为万中国将成为AD第一大国第一大国n痴呆是继癌症和心脏病之后第痴呆是继癌症和心脏病之后第3位花费最大的位花费最大的疾病疾病 n痴呆死亡率位居全死因的第痴呆死亡率位居全死因的第4位位痴呆全球关注的社会问题(痴呆在中国被
11、严重低估)n调查显示，中国轻度痴呆症患者的就诊率为14%，中度痴呆症患者的就诊率为25%，重度痴呆症患者的就诊率为34%。47%的痴呆症老人照料者认为，病人的状况是自然衰老的结果。n随着人均寿命的不断增长，预计到2015年，一对夫妻赡养的4位80岁以上老人中，可能就有一位是老年性痴呆患者。n此病集身体、精神、神经和社会于一身的特点，给患者及家属带来了巨大的痛苦。目前我国关于老年痴呆的基础性研究十分薄弱，引发出的相关问题令人担忧。世界老年痴呆日1、国际老年痴呆协会1994年在英国爱丁堡第十次会议上确定每年的9月21日是“世界老年性痴呆宣传日”，也有人将其简称为“世界老年痴呆日”，2、2012年第
12、一届“世界老年痴呆症月”主题为：“Dementia:Living together”。基本概念1 1 认知功能由多个认知域组成，包括记忆、计算、认知功能由多个认知域组成，包括记忆、计算、时空间定向、结构能力、执行能力、语言理解、时空间定向、结构能力、执行能力、语言理解、表达及应用等方面。表达及应用等方面。2 2 认知功能障碍的表现不仅包括记忆障碍、失语、失认知功能障碍的表现不仅包括记忆障碍、失语、失认、失用及视空间障碍等，还可伴随焦虑、抑郁、认、失用及视空间障碍等，还可伴随焦虑、抑郁、激越、冲动等情感行为障碍。激越、冲动等情感行为障碍。中国防治认知功能障碍专家共识中国防治认知功能障碍专家共识,
13、2005,2005年年1010月月基本概念3 轻度认知功能障碍：反映一组有记忆障碍主诉和客观认知损伤证据但又不能诊断为痴呆的临床状态，但尚未对患者的日常生活或功能产生明显影响(MCI是指介于正常衰老和痴呆之间的过渡状态)。中国防治认知功能障碍专家共识中国防治认知功能障碍专家共识,2005,2005年年1010月月基本概念4 痴呆指器质性疾病引起的一组严重认知痴呆指器质性疾病引起的一组严重认知功能缺陷或衰退的临床综合征，如进行功能缺陷或衰退的临床综合征，如进行性思维、记忆、行为和人格障碍等，可性思维、记忆、行为和人格障碍等，可伴随精神和运动功能症状，损害达到影伴随精神和运动功能症状，损害达到影响
14、职业、社会功能或日常生活能力的程响职业、社会功能或日常生活能力的程度。度。阿尔采默病概述n记忆和其他认知功能的障碍记忆和其他认知功能的障碍 以语言和视觉空间的改变为典型以语言和视觉空间的改变为典型n获得性的，丧失能力的获得性的，丧失能力的n缓慢进展缓慢进展n无局灶性体征、早期步态改变或惊厥无局灶性体征、早期步态改变或惊厥n无其他潜在原因无其他潜在原因(McKhann G,et al,Neurology 1984;34:939-974)阿尔采默病的病理改变特点脑 萎 缩ADAD病人的脑中有严重的神经元丢失，伴随部分脑皮质病人的脑中有严重的神经元丢失，伴随部分脑皮质的萎缩，这是被大家公认的脑萎缩的
15、过程。这主要是的萎缩，这是被大家公认的脑萎缩的过程。这主要是额叶，颞叶和顶叶中神经元和突触数量的减少。额叶，颞叶和顶叶中神经元和突触数量的减少。正常大脑正常大脑 ADAD病人的大脑病人的大脑正常正常 阿尔茨海默病阿尔茨海默病脑 萎 缩阿尔采默病的病理改变特点神经细胞间的神经炎性斑块神经细胞间的神经炎性斑块 (neuritic(neuritic plaques,NP plaques,NP)神经细胞内的神经原纤维缠结神经细胞内的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)(neurofibrillary tangles,NFT)神经元丧失与突触改变神经元丧失与突触改变A
16、D特征性病理学改变神经炎性斑块神经炎性斑块神经原纤维缠结神经原纤维缠结胶质细胞激活胶质细胞激活 炎症反应炎症反应胆碱能神经元丢失胆碱能神经元丢失AD特征性病理学改变神经炎性斑块与神经原纤维缠结神经炎性斑块（NP）n这种斑块是细胞外的结构，在这种斑块是细胞外的结构，在ADAD病人的脑病人的脑中常见，特别是在海马和新皮质中中常见，特别是在海马和新皮质中n在在ADAD的神经炎性斑块是一种致密的、不溶的神经炎性斑块是一种致密的、不溶性的结构性的结构n斑块由中心的斑块由中心的-淀粉蛋白和周围异常的轴淀粉蛋白和周围异常的轴突和树突组成突和树突组成神经炎性斑块的形成不可溶性不可溶性APAP可溶性可溶性APA
17、P异常的磷酸化异常的磷酸化tautau蛋白蛋白异常的轴突，树突，异常的轴突，树突，细胞碎屑，细胞碎屑，1 1-抗胰蛋白酶抗胰蛋白酶神经元神经元神经元神经元神经炎性斑块主要是由主要是由淀粉样蛋白淀粉样蛋白(-amyloid，A)沉积所致沉积所致A来自淀粉样前体蛋白来自淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)经经、-分泌酶水解而来分泌酶水解而来、-分泌酶使分泌酶使APP水解成水解成sAPP，具有神经保护作，具有神经保护作用，阻止用，阻止A的形成的形成、-分泌酶则使分泌酶则使APP水解成水解成A-或或A-APP 的代谢过程示意图神经炎性斑块神经炎性斑块AD:神经炎
18、性斑块的分布区域神经原纤维缠结神经元神经元成对螺旋纤维成对螺旋纤维神经纤维缠结神经纤维缠结神经原纤维缠结n细胞内由成对的螺旋纤维组成的包细胞内由成对的螺旋纤维组成的包含体表现为典型的双螺旋结构含体表现为典型的双螺旋结构n纤维是由一种被称做纤维是由一种被称做tautau蛋白的高磷蛋白的高磷酸化的微管相关蛋白组成酸化的微管相关蛋白组成n被损伤的神经微管的残余被损伤的神经微管的残余神经原纤维缠结神经原纤维缠结AD:神经原纤维缠结的分布区域阿尔采默病的发病机制n淀粉样蛋白学说淀粉样蛋白学说ntau蛋白学说蛋白学说n阿尔采默病的分子遗传学阿尔采默病的分子遗传学Amyloid Cascade Hypoth
19、esis Y.M.MIAN，2004 Tau蛋白S属于微管相关蛋白属于微管相关蛋白(MAP)家族，主要分家族，主要分布于神经元轴突内。布于神经元轴突内。S主要功能：促进管蛋白聚集成微管，维主要功能：促进管蛋白聚集成微管，维持微管的结构。持微管的结构。AD：tau蛋白的异常改变nAD的的PHF中中tau蛋白高度磷酸化；蛋白高度磷酸化；n异常磷酸化异常磷酸化tau蛋蛋 白与正常白与正常tau蛋白竞争结合蛋白竞争结合管蛋白，抑制微管聚集，导致正常情况下它管蛋白，抑制微管聚集，导致正常情况下它具有的稳定微管和促进管蛋白聚合成微管的具有的稳定微管和促进管蛋白聚合成微管的作用丧失，从而导致微管的解体及细胞
20、骨架作用丧失，从而导致微管的解体及细胞骨架的破坏；的破坏；n而微管网络的瓦解使正常的轴突转运系统受而微管网络的瓦解使正常的轴突转运系统受损，导致突触丢失及逆行性退行性改变。损，导致突触丢失及逆行性退行性改变。tau蛋白的基因和异构体tau蛋白的分子结构tau蛋白与PHFtau蛋白磷酸化的调节n蛋白磷酸酯酶：使蛋白磷酸酯酶：使 tau 蛋白去磷酸化蛋白去磷酸化，如如-、-、-Bn蛋白激酶：使蛋白激酶：使 tau 蛋白磷酸化，包括脯氨蛋白磷酸化，包括脯氨酸指导的蛋白激酶酸指导的蛋白激酶(PDPK)和非脯氨酸指导和非脯氨酸指导的蛋白激酶的蛋白激酶（non-PDPK）nPDPK：GSK-3、CDK 2
21、/5、MAPKnnon-PDPK：PKA、PKC、CaM K?tau 蛋白的磷酸激酶和蛋白磷酸酶蛋白激酶 GSK-3nGSK-3和GSK-3nGSK-3（tau protein kinase I，TPKI）能使许多蛋白磷酸化，包括cAMP依赖的蛋白激酶、转录因子如c-jun、c-myc、c-myb等等ntau蛋白也是GSK-3的底物，GSK-3能使tau蛋白Thr-231、Ser-199、Ser-396、Ser-413等位点发生磷酸化蛋白激酶 GSK-3n受丝氨酸和酪氨酸磷酸化的调节n酪氨酸磷酸化可使GSK-3的活性增加nSer9磷酸化则下调GSK-3的活性n磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)MAP
22、K、Akt、p70S6p90rskp-Ser9GSK-3蛋白激酶 CDKnCDK5系统包括：催化亚基CDK5 调节亚基p35、p25、p39nCDK5能使tau蛋白Ser-202、Thr-205、Ser-235、Ser-404等位点发生磷酸化蛋白激酶 MAPK主要有主要有3种亚型：种亚型：n细胞外信号相关蛋白激酶（ERK）nC-Jun氨基末端激酶（JNK）nP38AD的分子遗传学AD的分子遗传学 早发家族性早发家族性 1q31-32,PS2基因，基因，12个外显子，个外显子，448个氨基酸个氨基酸 14q24.2-24.3,PS1基因基因 10个外显子个外显子 4467个氨基酸个氨基酸 与与A
23、PP加工转运有关加工转运有关21q21.1-21.3,APP基因基因 19个外显子个外显子 晚发家族性、散发性晚发家族性、散发性19q13.2,ApoE基因（有基因（有2、3、4三个等位基因）三个等位基因）APP 的代谢过程示意图早老素蛋白-1和-2 剪切位点和磷酸化修饰的位点，其中相关的蛋白激酶参与的磷酸化调节早老素蛋白的突变蛋白位点将影响着早老素蛋白的突变蛋白位点将影响着APPAPP的代谢以及的代谢以及AA的形成。的形成。分泌酶成熟活化示意图Alzheimers disease的相关病理过程其中包括的相关病理过程其中包括tau蛋白病理蛋白病理和和A毒性学说，在毒性学说，在APP的剪切中的的
24、剪切中的PS-1和和PS-2参与调节。参与调节。载脂蛋白E基因结构模式图载脂蛋白E的分子结构模式图载脂蛋白E 在AD 发病中起重要作用 阿尔采默病的病理生理机制n淀粉样蛋白斑块假说淀粉样蛋白斑块假说n神经纤维缠结假说神经纤维缠结假说n炎性机制炎性机制n自由基机制自由基机制n胆碱能机制胆碱能机制目前药物治疗的基础目前药物治疗的基础胆碱能退化：目前的治疗重点环境因素环境因素 遗传因素遗传因素 老化老化/其他未知因素其他未知因素 原发致病过程原发致病过程神经炎斑神经炎斑 神经纤维缠结神经纤维缠结 突触丢失突触丢失,神经递质减少神经递质减少治疗重点治疗重点 胆碱能缺失胆碱能缺失 治疗重点治疗重点 退化
25、退化 阿尔茨海默病中的认知功能减退症状阿尔茨海默病中的认知功能减退症状受体受体 胆碱胆碱+乙酸乙酸 AD治疗的胆碱能通路突触突触间隙间隙包含包含乙酰胆碱乙酰胆碱的囊泡的囊泡突触前神经元突触前神经元突触后神经元突触后神经元诊断痴呆的要点1.1.脑功能障碍致获得性、持续性智能损害脑功能障碍致获得性、持续性智能损害2.2.并在记忆、认知（概括、计算、判断并在记忆、认知（概括、计算、判断等）、语言、视空间功能和人格等）、语言、视空间功能和人格 5 5 项心项心理活动中，有记忆和认知功能障碍和另外理活动中，有记忆和认知功能障碍和另外 3 3 项中的一项受损项中的一项受损3.3.足以影响其社会、生活活动功
26、能者足以影响其社会、生活活动功能者4.4.排除谵妄和抑郁排除谵妄和抑郁谵妄与痴呆的鉴别谵谵 妄妄痴痴 呆呆1.突然起病突然起病2.非进展性非进展性3.持续时间短持续时间短4.意识水平波动意识水平波动5.起病时间较明确起病时间较明确1.缓慢起病缓慢起病2.进展性进展性3.持续数月持续数月/年年4.意识状况很少变化意识状况很少变化5.起病时间不确定起病时间不确定抑郁症与痴呆的鉴别情绪情绪忧伤，低落忧伤，低落淡漠淡漠认知过程认知过程缓慢缓慢错误错误悲观厌世悲观厌世有有无无人格变化人格变化不显著不显著显著显著日常生活能力日常生活能力懒动懒动差差自知力自知力有，求治有，求治无，不求医无，不求医起病形式起
27、病形式一定生活事件后数周一定生活事件后数周至至2 2月内月内起病潜隐，缓慢，数起病潜隐，缓慢，数以年计以年计抑郁症抑郁症痴呆痴呆1、变性病性痴呆、变性病性痴呆2、血管性痴呆、血管性痴呆3、代谢性疾病、代谢性疾病4、肿瘤和脑积水、肿瘤和脑积水5、头部外伤、头部外伤6、中枢神经系统感染、中枢神经系统感染7、中毒、中毒8、其他、其他1.AD是老年人常见的神经系统变性病，是老年人常见的神经系统变性病，隐袭起隐袭起病，进行性智能减退，多伴有人格改变。一病，进行性智能减退，多伴有人格改变。一般症状持续进展，病程通常为般症状持续进展，病程通常为5-10年。年。2.流行病学：流行病学：发病率随年龄逐渐增高，女
28、性多发病率随年龄逐渐增高，女性多见。见。65岁以后，每加岁以后，每加5岁，增加岁，增加1倍；倍；85岁以上，岁以上，20%-50%患患AD。3.病因与发病机制：病因与发病机制：具体不详。具体不详。与脑内与脑内淀粉样蛋白异常沉积有关；淀粉样蛋白异常沉积有关；胆碱能假说：各种神经递质的缺乏，乙酰胆胆碱能假说：各种神经递质的缺乏，乙酰胆碱。碱。4.危险因素：危险因素：年龄增长、阳性家族史、载脂蛋年龄增长、阳性家族史、载脂蛋白白E基因型。基因型。5.病理特征：病理特征：老年斑、神经元纤维缠结、广泛老年斑、神经元纤维缠结、广泛神经元缺失。神经元缺失。6.临床表现：临床表现：缓慢病程，持续进行性的智能衰缓
29、慢病程，持续进行性的智能衰退而无缓解。退而无缓解。早期：记忆障碍，近、远，社交礼仪较好，早期：记忆障碍，近、远，社交礼仪较好，易被忽略；易被忽略；中期：进展，时空间定向力障碍：迷路、失中期：进展，时空间定向力障碍：迷路、失用，言语不流用，言语不流 畅，情绪，精神症状，可出现视听幻畅，情绪，精神症状，可出现视听幻觉。觉。晚期：出现判断力、认知力的完全丧失，幻晚期：出现判断力、认知力的完全丧失，幻觉、幻想更常觉、幻想更常 见，行为古怪、自我约束力下降、消见，行为古怪、自我约束力下降、消极，需他人照极，需他人照 顾。帕金森症状，癫痫发作，肌阵挛顾。帕金森症状，癫痫发作，肌阵挛发作等。发作等。6.临床
30、表现：临床表现：最新分期：最新分期：AD包括两个阶段包括两个阶段1）痴呆前阶段）痴呆前阶段MCI发生前期：无或仅有轻微的记忆力减退发生前期：无或仅有轻微的记忆力减退（临床研究）（临床研究）MCI期：记忆力及其他认知域轻度受损（过渡）期：记忆力及其他认知域轻度受损（过渡）2）痴呆阶段：如前述。）痴呆阶段：如前述。记忆力：学会新知识有障碍、近期记忆损害视空间技能：图形定向障碍、结构障碍语言：列述一类名词差、命名不能精神行为：情感淡漠、偶尔易激惹或悲伤运动系统：正常脑电图：正常头部CT：正常记忆力：近及远记忆明显损害视空间技能：构图差、空间定向差语言：流利型失语计算力：失算认识：视失认运用：意向运动
31、性失用精神行为：漠不关心运动系统：不安脑电图：背景脑电图为慢节律头部CT：正常或脑室扩大、脑沟变宽第三阶段第三阶段(发病发病512年年)智能：严重衰退运动：四肢强直或屈曲瘫痪括约肌：大、小便失禁脑电图：弥漫性慢波头部CT：脑室扩大和脑沟变宽第二阶段第二阶段(发病发病210年年)第一阶段第一阶段(发病发病13年年)7.辅助检查：辅助检查：颅脑影像学：颅脑影像学：早期，海马萎缩。早期，海马萎缩。后期，额、颞叶萎缩明显。后期，额、颞叶萎缩明显。脑脊液：脑脊液：常规无异常；常规无异常；tau蛋白和蛋白和淀粉样蛋白淀粉样蛋白测定增高。测定增高。神经心理学测验：神经心理学测验：简易精神状态量表简易精神状态
32、量表（MMSE）、韦氏成人智力量表（）、韦氏成人智力量表（WAIS-RC）、长谷川痴呆量表（）、长谷川痴呆量表（HDS）、临床痴呆）、临床痴呆量表（量表（CDR）脑电图：脑电图：早期正常，以后出现早期正常，以后出现节律丧失及电节律丧失及电位降低，可见弥漫性慢波，脑电图减慢的程位降低，可见弥漫性慢波，脑电图减慢的程度和痴呆的严重程度具有相关性。度和痴呆的严重程度具有相关性。脑活检：脑活检：不用于临床诊断。不用于临床诊断。脑皮质萎缩明显，特别是海马及内侧颞叶脑皮质萎缩明显，特别是海马及内侧颞叶 一、阿尔茨海默病（AD）8.临床诊断：临床诊断：详细的病史、临床症状、精神量表检查等，准确率详细的病史、
33、临床症状、精神量表检查等，准确率85-90%诊断标准：诊断标准：美国国立神经病语言障碍卒中研究所和美国国立神经病语言障碍卒中研究所和AD及相关疾病学会（及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）1984年制定，年制定，2011年美国国立老化研究所和年美国国立老化研究所和AD协会对此标准进行了修订。协会对此标准进行了修订。1、AD痴呆阶段的临床诊断标准：痴呆阶段的临床诊断标准：（1）很可能的）很可能的AD痴呆痴呆1）核心临床标准：）核心临床标准：符合痴呆诊断标准起病隐袭，症状在数月至数年中逐渐出现符合痴呆诊断标准起病隐袭，症状在数月至数年中逐渐出现有明确的认知损害病史表现为遗忘综合征（学习和近记
34、忆力下降，伴有明确的认知损害病史表现为遗忘综合征（学习和近记忆力下降，伴1个或个或1个以个以上其他认知域损害）或者非遗忘综合征（语言、视空间或执行功能三者之一损害，上其他认知域损害）或者非遗忘综合征（语言、视空间或执行功能三者之一损害，伴伴1个或个或1个以上其他认知域损害）。个以上其他认知域损害）。2）排除标准：伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，）排除标准：伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变有路易体痴呆的核心症状有额颞叶痴呆的显著特征有或存在严重的白质病变有路易体痴呆的核心症状有额颞叶痴呆的显著特征有原发性进行性失语的
35、显著性特征有其他引起进行性记忆和认知功能损害的神经系原发性进行性失语的显著性特征有其他引起进行性记忆和认知功能损害的神经系统疾病，或药物过量或滥用证据。统疾病，或药物过量或滥用证据。3）支持标准：）支持标准：在以知情人提供和正规神经心理测验得到的信息为基础的评估中，发在以知情人提供和正规神经心理测验得到的信息为基础的评估中，发现进行性认知下降的证据找到致病基因（现进行性认知下降的证据找到致病基因（APP、PS1或或PS2）突变的证据。）突变的证据。（2）可能的）可能的AD痴呆：有以下任一情况时即可诊断。痴呆：有以下任一情况时即可诊断。1）非典型过程：符合很可能的）非典型过程：符合很可能的AD痴
36、呆诊断标准中的第痴呆诊断标准中的第1条和第条和第4条，但认知障碍突然发条，但认知障碍突然发生，或病史不详，或认知进行性下降的客观证据不足。生，或病史不详，或认知进行性下降的客观证据不足。2）满足）满足AD痴呆的所有核心临床标准，但具有以下证据：痴呆的所有核心临床标准，但具有以下证据：伴有与认知障碍发生或恶化伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变有其他疾病引相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变有其他疾病引起的痴呆特征，或痴呆症状可用其他疾病和原因解释。起的痴呆特征，或痴呆症状可用其他疾病和原因解释。2、AD源性源性MCI的临床诊断
37、标准：的临床诊断标准：（略（略）一、阿尔茨海默病（AD）8.临床诊断：临床诊断：详细的病史、临床症状、精神量表详细的病史、临床症状、精神量表检查等，准确率检查等，准确率85-90%诊断标准：诊断标准：中国精神疾病分类方案与诊断标准中国精神疾病分类方案与诊断标准第三版（第三版（CCMD-3）症状标准：症状标准：1）符合器质性精神障碍的诊断标准；）符合器质性精神障碍的诊断标准；2）全面性智能性损害；）全面性智能性损害；3）无突然的卒中样发作，疾病早期无局灶性神）无突然的卒中样发作，疾病早期无局灶性神经系统损害的体征；经系统损害的体征；4）无临床或特殊检查提示智能损害是由其他躯）无临床或特殊检查提示
38、智能损害是由其他躯体或脑的疾病所致；体或脑的疾病所致；5）下列支持非必备条件：高级皮层功能受损；）下列支持非必备条件：高级皮层功能受损；淡漠、缺乏主动性活动，易激惹；晚期帕金森淡漠、缺乏主动性活动，易激惹；晚期帕金森症状、癫痫；有躯体、神经系统影像学检查证症状、癫痫；有躯体、神经系统影像学检查证据。据。6）神经病理学检查有助于确诊。）神经病理学检查有助于确诊。说明：说明：AD可与血管性痴呆共存。可与血管性痴呆共存。鉴别诊断1.血管性痴呆血管性痴呆(VaD)1）有高血压、动脉粥样硬化、糖尿病病史，可能有高血压、动脉粥样硬化、糖尿病病史，可能有多次卒中史，急性起病，偶可亚急性甚至慢性有多次卒中史，
39、急性起病，偶可亚急性甚至慢性起病，症状波动性进展或阶梯性恶化，有局灶性起病，症状波动性进展或阶梯性恶化，有局灶性神经系统定位体征，影像学可发现多发的脑血管神经系统定位体征，影像学可发现多发的脑血管性病灶。性病灶。2）临床上有临床上有10-15%同时有同时有AD，越来越多的循证，越来越多的循证医学证据表明此类痴呆可能是医学证据表明此类痴呆可能是AD的重要原因。的重要原因。鉴别诊断2.额颞叶痴呆：额颞叶痴呆：中老年人缓慢出现的人格改变、言语障碍及行为异常，中老年人缓慢出现的人格改变、言语障碍及行为异常，神经影像学显示主要局限于额颞叶萎缩的一组痴呆神经影像学显示主要局限于额颞叶萎缩的一组痴呆综合征。
40、综合征。包括：包括：Pick病，额叶痴呆，原发性进行性失语。病，额叶痴呆，原发性进行性失语。诊断：诊断：1）中老年人，早期缓慢出现人格改变、情感变）中老年人，早期缓慢出现人格改变、情感变化和举止不当，逐渐出现行为异常；化和举止不当，逐渐出现行为异常；2）早期出现言）早期出现言语障碍，计算力、保存、记忆力障碍较轻，视空间语障碍，计算力、保存、记忆力障碍较轻，视空间定向力相对保留，随后明显的失语症；定向力相对保留，随后明显的失语症；3）晚期出现）晚期出现智能减退、遗忘、尿便失禁和缄默症等；智能减退、遗忘、尿便失禁和缄默症等；4）影像学）影像学显示额叶和（或）颞叶不对称性萎缩。显示额叶和（或）颞叶不
41、对称性萎缩。具体的认知功能改变差异，是与具体的认知功能改变差异，是与AD最重要的鉴别要点。最重要的鉴别要点。3.路易体痴呆（路易体痴呆（DLB）:以进行性痴呆合并波动性认知功能障碍、帕金以进行性痴呆合并波动性认知功能障碍、帕金森综合征以及反复发作的以形象生动的视幻觉森综合征以及反复发作的以形象生动的视幻觉为突出表现的精神症状三主征为临床特点，很为突出表现的精神症状三主征为临床特点，很少有家族遗传倾向。病程多在少有家族遗传倾向。病程多在6年左右，病情年左右，病情进展快于进展快于AD。主要累及注意、记忆和较高皮质功能的认知损主要累及注意、记忆和较高皮质功能的认知损害；波动性意识错乱和谵妄突出；多有
42、视幻觉害；波动性意识错乱和谵妄突出；多有视幻觉和反复意外跌倒。和反复意外跌倒。海马及颞叶萎缩与海马及颞叶萎缩与AD相比不明显，对镇静剂高相比不明显，对镇静剂高度敏感。度敏感。4.帕金森病痴呆帕金森病痴呆 有帕金森病史如肌张力增高、运动减少、肢体有帕金森病史如肌张力增高、运动减少、肢体震颤等，约震颤等，约2/3会发展有痴呆。会发展有痴呆。多巴类药物治疗有效。多巴类药物治疗有效。5.正常颅压脑积水：正常颅压脑积水：表现为痴呆、步态不稳、尿失禁三联征。表现为痴呆、步态不稳、尿失禁三联征。6.进行性核上性麻痹（进行性核上性麻痹（PSP）：）：有类似帕金森病样症状，表现步态有类似帕金森病样症状，表现步态
43、不稳、步距增宽、肢体震颤、语言含糊不稳、步距增宽、肢体震颤、语言含糊和吞咽困难，可合并有认知功能障碍，和吞咽困难，可合并有认知功能障碍，对多巴胺类制剂反应较差，神经影像学对多巴胺类制剂反应较差，神经影像学检查可发现中脑顶盖部和四叠体区明显检查可发现中脑顶盖部和四叠体区明显萎缩。萎缩。7.多系统萎缩（多系统萎缩（MSA）：）：是一组原因不明、累及锥体外系、是一组原因不明、累及锥体外系、锥体系、小脑和自主神经系统等多部位锥体系、小脑和自主神经系统等多部位的神经系统变性疾病。的神经系统变性疾病。多系统萎缩（MSA）是一种非典型的帕金森综合征，以帕金森症状、小脑体征、锥体束征和自主神经功能障碍为特征的
44、神经疾病，脑桥“十字面包征”8.中毒引起的痴呆中毒引起的痴呆:慢性酒精中毒可致慢性酒精中毒可致VitB1缺乏，表现为眼球运动缺乏，表现为眼球运动障碍，步态异常及全面精神障碍为特征障碍，步态异常及全面精神障碍为特征煤气中毒也可引起痴呆症状煤气中毒也可引起痴呆症状9.感染引起的痴呆感染引起的痴呆:中枢神经系统急性感染：病毒性脑炎等；中枢神经系统急性感染：病毒性脑炎等；以慢病毒感染引起的痴呆为主，如以慢病毒感染引起的痴呆为主，如CJD表现为表现为进行性痴呆、锥体系和锥体外系的症状。进行性痴呆、锥体系和锥体外系的症状。克雅氏病（克雅氏病（CJD）：）：由朊蛋白感染而表现为精神障碍、痴呆、由朊蛋白感染而
45、表现为精神障碍、痴呆、帕金森样表现、共济失调、肌阵挛、肌肉萎缩帕金森样表现、共济失调、肌阵挛、肌肉萎缩等的慢性、进展性疾病。等的慢性、进展性疾病。又称皮质纹状体脊髓又称皮质纹状体脊髓变性病或亚急性海绵状脑病或传染性病毒痴呆变性病或亚急性海绵状脑病或传染性病毒痴呆病或早老性痴呆病。病或早老性痴呆病。n好发于好发于50-7050-70岁，男女均可发病，岁，男女均可发病，CJDCJD受感染后受感染后的潜伏期为的潜伏期为4-304-30年，全世界有年，全世界有5050余个国家发现余个国家发现CJDCJD，我国，我国1980-20051980-2005年，年，6060余例经解剖或活余例经解剖或活检证实。
46、检证实。n流行病学：流行病学：0.4-0.8/0.4-0.8/百万，逐年上升。百万，逐年上升。n病因：可分为散发型（病因：可分为散发型（85%85%）、遗传型（）、遗传型（5-5-15%15%）、医源性和新变异型。）、医源性和新变异型。n致病机制不明，蛋白质构象致病假说。致病机制不明，蛋白质构象致病假说。n输血与血制品对克雅病传播的影响越来越受到输血与血制品对克雅病传播的影响越来越受到人们的关注。人们的关注。克雅病的分类和主要特点克雅病的分类和主要特点 CJD突出表现：快速进行性痴呆，导致记忆丧失，人格改变和突出表现：快速进行性痴呆，导致记忆丧失，人格改变和幻觉。主要特点：皮质和皮质下的海绵状
47、改变伴随神经元的丢失和幻觉。主要特点：皮质和皮质下的海绵状改变伴随神经元的丢失和胶质细胞的替代。胶质细胞的替代。这种异常可在这种异常可在FLAIR中检测到，但在中检测到，但在DWI上更显著，可影响上更显著，可影响纹状体，新皮质或两者都影响。纹状体，新皮质或两者都影响。克雅氏病（CJD）影像学检查DWI上皮层异常高信号被称为“花边征”痴呆的诊断痴呆的诊断 告知诊断（采取恰当的方式）告知诊断（采取恰当的方式）用朴实的语言解释诊断或病理学特点用朴实的语言解释诊断或病理学特点积极乐观地探讨照料与保健方案积极乐观地探讨照料与保健方案 保健方案保健方案 治疗与照料治疗与照料药物治疗药物治疗心理社会干预心理
48、社会干预为照料者提供支持为照料者提供支持定期访视，修改保健方案定期访视，修改保健方案晚期关怀照料及为照料者提供居丧咨询晚期关怀照料及为照料者提供居丧咨询老年性痴呆的治疗认知功能的衰退认知功能的衰退日常生活能力的衰退日常生活能力的衰退AD的简单预防的简单预防1.注意大脑营养的供给注意大脑营养的供给2.合理用脑，保持大脑年轻合理用脑，保持大脑年轻3.戒除吸烟饮酒等不良行为戒除吸烟饮酒等不良行为4.药物治疗（中西医结合）药物治疗（中西医结合）AD的的“六防六防”保护措施保护措施1.防自我伤害防自我伤害2.防跌伤骨折防跌伤骨折3.防意外事故防意外事故4.防药物中毒防药物中毒5.防病人走失防病人走失6.
49、防恶习防恶习AD的治疗的治疗 疾病早期给予综合治疗和护理，延缓疾病的快速进展。疾病早期给予综合治疗和护理，延缓疾病的快速进展。1.生活护理：生活护理：早期防止摔伤、外出不归等意外的发生，早期防止摔伤、外出不归等意外的发生，晚期预防营养不良、肺部感染、泌尿系感染、压疮等并发症晚期预防营养不良、肺部感染、泌尿系感染、压疮等并发症的发生。的发生。2.心理社会治疗：心理社会治疗：康复治疗和训练、音乐治疗等。康复治疗和训练、音乐治疗等。3.药物治疗：药物治疗：目前无确定的有效逆转认知缺损的药物。目前无确定的有效逆转认知缺损的药物。1）胆碱酯酶抑制剂（）胆碱酯酶抑制剂（AChE-I）：）：多奈哌齐、利斯的
50、明、多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏等，我国：石杉碱甲。加兰他敏等，我国：石杉碱甲。2）N-甲基甲基-D-门冬氨酸（门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂：）受体拮抗剂：美金美金刚，安全性和耐受性良好，具有调节谷氨酸活性的作用，主刚，安全性和耐受性良好，具有调节谷氨酸活性的作用，主要用于中晚期的要用于中晚期的AD患者。患者。病情轻微的病情轻微的AD患者治疗患者治疗2周就可见效，严重患者经周就可见效，严重患者经6-12周的治疗，症状也可得到改善。周的治疗，症状也可得到改善。AD的治疗的治疗 3）脑代谢赋活剂：）脑代谢赋活剂：吡拉西坦、茴拉西坦、奥拉西坦等；吡拉西坦、茴拉西坦、奥拉西坦等；4）其他：）其他：扩
