1、慢性粒细胞白血病诊疗和治疗17/12/2022一一.概述概述造血干细胞恶性克隆性疾病造血干细胞恶性克隆性疾病骨髓粒系统显著增生骨髓粒系统显著增生发病率发病率1 2/10万，占白血病万，占白血病15% 20%，占第三位，占第三位平均发病年龄平均发病年龄53岁，慢性期至急变期病程岁，慢性期至急变期病程3 4年年外周血三系变化外周血三系变化一系列临床表现一系列临床表现慢性粒细胞白血病诊疗和治疗27/12/2022二二.分子生物学发病机理分子生物学发病机理1.Ph染色体染色体 1960年年 Philadelphia 22号号q 1973年年 9号号q+ t（9；22）（）（q34；q11） 95% 典
2、型易位典型易位 5% 变异或复合易位变异或复合易位 （2、10、13、17、19、21染色体）染色体） 粒、红、巨核、粒、红、巨核、B淋巴细胞（淋巴细胞（+） 体细胞、骨髓纤维母细胞、体细胞、骨髓纤维母细胞、T淋巴细胞（淋巴细胞（ ）BCR/ABL基因基因慢性粒细胞白血病诊疗和治疗37/12/2022 急变时急变时Ph双体、双体、8号三体等号三体等 5%儿童儿童ALL 15% 30%成人成人ALL （+） 2%AML 2.BCR/ABL融合基因融合基因 9号号 长臂上长臂上C-abl原癌基因原癌基因 第二外显子第二外显子5端断裂端断裂 易位易位22号号 长臂上长臂上bcr基因基因 第二或第三外
3、显子第二或第三外显子3端端 BCR/ABL（酪氨酸激酶活性）（酪氨酸激酶活性）二二.分子生物学发病机理分子生物学发病机理慢性粒细胞白血病诊疗和治疗47/12/2022Cytogenetic Abnormality of CML:The Ph Chromosome12345678101191213141516171819202122xY慢性粒细胞白血病诊疗和治疗57/12/2022Translocation of t(9;22) in CML 慢性粒细胞白血病诊疗和治疗67/12/2022慢性粒细胞白血病诊疗和治疗77/12/2022慢性粒细胞白血病诊疗和治疗87/12/2022 bcr第三外显
4、子第三外显子 abl第二外显子第二外显子 bcr第二外显子第二外显子 abl第二外显子第二外显子B3a2 b2a2P210二二.分子生物学发病机理分子生物学发病机理血小板血小板 慢性粒细胞白血病诊疗和治疗97/12/2022185 230kd融合蛋白融合蛋白CML慢性期慢性期210kdPh（+）ALL 210或或190kd230kd CNL酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶活性P190P210 P230二二.分子生物学发病机理分子生物学发病机理慢性粒细胞白血病诊疗和治疗107/12/2022BCR-ABL融合基因的结构融合基因的结构ABL Ia Ib 190 210 230 BCR190-kd BCR-
5、ABL210-kd BCR-ABL230-kd BCR-ABL TK TK TK TK慢性粒细胞白血病诊疗和治疗117/12/20223.信号传导途径信号传导途径 BCR/ABL 酪氨酸激酶酪氨酸激酶 细胞有丝分裂信号途径细胞有丝分裂信号途径 细胞增殖细胞增殖 细胞基质粘附细胞基质粘附 诱导凋亡信号反应诱导凋亡信号反应 二二.分子生物学发病机理分子生物学发病机理慢性粒细胞白血病诊疗和治疗127/12/2022 BCR-ABL RAS STAT RAF JUN kinase 二二.分子生物学发病机理分子生物学发病机理 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶激酶Phosphatidylinositol-3
6、kinaseAKTMYC慢性粒细胞白血病诊疗和治疗137/12/2022乏力、纳差、消瘦乏力、纳差、消瘦 40%无症状无症状脾大、肝大、胸骨压痛脾大、肝大、胸骨压痛白细胞白细胞 、嗜酸、嗜酸 、嗜碱、嗜碱 ，血小板，血小板 NAP积分积分 BM增生增生 ，粒系为主，原，粒系为主，原+早早10%Ph（+） BCR/ABL（+）三三.诊断诊断慢性期、加速期、急变期慢性期、加速期、急变期慢性粒细胞白血病诊疗和治疗147/12/2022CML - Blood Film Basophils慢性粒细胞白血病诊疗和治疗157/12/2022Chronic Myeloid Leukemia慢性粒细胞白血病诊疗
7、和治疗167/12/20221.慢性期慢性期（1）临床表现可有乏力、纳差、消瘦、低热及多汗等）临床表现可有乏力、纳差、消瘦、低热及多汗等约约40%病例无症状。多数可有脾大病例无症状。多数可有脾大（2）血象显示白细胞增高，以中性中、晚幼和杆状粒细）血象显示白细胞增高，以中性中、晚幼和杆状粒细胞为主，原始细胞胞为主，原始细胞 5%10%，嗜酸和嗜碱粒细胞增，嗜酸和嗜碱粒细胞增多，可见少量有核红细胞多，可见少量有核红细胞（3）骨髓象增生明显至极度活跃，分类同血象，原始细）骨髓象增生明显至极度活跃，分类同血象，原始细胞胞10%（5）外周血嗜碱细胞）外周血嗜碱细胞 20%（6）骨髓中有显著的胶原纤维增生
8、）骨髓中有显著的胶原纤维增生（7）出现）出现Ph以外的其他染色体异常以外的其他染色体异常（8）CFU-GM增生和分化缺陷，集簇增多，集簇与集落增生和分化缺陷，集簇增多，集簇与集落 的比值增高的比值增高（9）对传统的治疗药物无效）对传统的治疗药物无效 三三.诊断诊断慢性粒细胞白血病诊疗和治疗187/12/20223.急变期急变期 具有下列具有下列1项项（1）原始细胞（或原）原始细胞（或原+幼淋，或原幼淋，或原+幼单）在外周血或幼单）在外周血或 骨髓中骨髓中20%（2）外周血中原粒）外周血中原粒+早幼粒早幼粒30%（3）骨髓中原粒）骨髓中原粒+早幼粒早幼粒50%（4）有髓外原始细胞浸润）有髓外原始
9、细胞浸润本期临床表现较加速期更恶化，本期临床表现较加速期更恶化，CFU-GM培养呈小簇生长培养呈小簇生长或不生长或不生长 三三.诊断诊断慢性粒细胞白血病诊疗和治疗197/12/2022CML-Chronic Phase Survival by Prognostic Group慢性粒细胞白血病诊疗和治疗207/12/2022CML - Allogeneic BMTCML Probability of LFS慢性粒细胞白血病诊疗和治疗217/12/20221. aCML和和CMML Ph ( + )和和/或或BCR/ABL ( + ) CGL Ph () BCR/ABL () 1) aCML外周血
10、特征外周血特征 嗜碱粒细胞极少或缺如嗜碱粒细胞极少或缺如 各阶段粒细胞有明显发育异常表现各阶段粒细胞有明显发育异常表现 粒细胞分类以中幼粒以下为主，少数病例不成熟粒细胞分类以中幼粒以下为主，少数病例不成熟 粒细胞粒细胞15% 单核细胞单核细胞4% 四四.鉴别诊断鉴别诊断 aCMLCMML慢性粒细胞白血病诊疗和治疗227/12/2022 2)CMML外周血特征外周血特征 单核细胞增多，中性粒细胞单核细胞增多，中性粒细胞/单核细胞（单核细胞（N/M）比低）比低 10%左右的单核细胞浆中有嗜天青颗粒左右的单核细胞浆中有嗜天青颗粒 不成熟粒细胞不成熟粒细胞15%，绝大多数，绝大多数13109/L归属归
11、属MPD， 13109/L归属归属MDS四四.鉴别诊断鉴别诊断慢性粒细胞白血病诊疗和治疗237/12/20223）p210 CML和和 p190 CML p210 CML t(9;22)(q34;q11),BCR-ABL融合基因融合基因 断裂点在断裂点在M-bcr 分子量分子量210 000 包括包括Ph+bcr+CML,Phbcr+CML四四.鉴别诊断鉴别诊断慢性粒细胞白血病诊疗和治疗247/12/2022 3）p210 CML和和 p190 CML p190 CML Ph+ALL中中20% 50%表达表达p210 50% 80%断裂点不在断裂点不在M-bcr内，而在内，而在m-bcr内内
12、表达表达190 000蛋白或蛋白或185 000的蛋白产物的蛋白产物 早先认为早先认为p190与与AL相关相关 Ph+CML 亦表达亦表达p190，1%，20余例余例 四四.鉴别诊断鉴别诊断慢性粒细胞白血病诊疗和治疗257/12/20223）p210 CML和和 p190 CML p210 CML共表达共表达p190 p210CML加速期、急变期出现加速期、急变期出现p190 70%以上以上p210CML慢性期有慢性期有p190四四.鉴别诊断鉴别诊断慢性粒细胞白血病诊疗和治疗267/12/20223）p210 CML和和 p190 CML p190CML的临床和血液学特征的临床和血液学特征 初
13、发时脾脏不大，对干扰素反应差初发时脾脏不大，对干扰素反应差 外周血单核细胞明显增加，不成熟粒细胞比例相对外周血单核细胞明显增加，不成熟粒细胞比例相对 较高，嗜碱细胞较高，嗜碱细胞 中性粒细胞碱性磷酸酶积分减低中性粒细胞碱性磷酸酶积分减低 介于典型介于典型CML和和CMML之间之间 p190可能是可能是CML的特殊类型的特殊类型 遇遇Ph的不典型的不典型CML和和CMML以灵敏度高的以灵敏度高的RT-PCR 检测检测m-bcr重排重排 四四.鉴别诊断鉴别诊断慢性粒细胞白血病诊疗和治疗277/12/2022MDS-CMML和和MPD-CMML的区别的区别 MDS-CMML MPD-CMML 体征体
14、征 肝大肝大 + 脾大脾大 + 外周血外周血 贫血贫血 + + 白细胞白细胞 正常或正常或 成熟粒细胞成熟粒细胞 幼稚粒细胞幼稚粒细胞 少见少见 常见（常见（10%） 血小板血小板 正常或正常或 淋巴细胞淋巴细胞 相对相对 相对相对四四.鉴别诊断鉴别诊断慢性粒细胞白血病诊疗和治疗287/12/2022MDS-CMML和和MPD-CMML的区别的区别(续续) MDS-CMML MPD-CMML 骨髓骨髓 粒、单系粒、单系 70% 形态异常形态异常 + 二系二系 常限于粒单系常限于粒单系 红系红系 20% 5% 10年年 70%（二）异基因造血干细胞移植（二）异基因造血干细胞移植慢性粒细胞白血病诊
15、疗和治疗337/12/2022年龄选择年龄选择 40岁岁 55岁岁 病期选择病期选择 慢性期慢性期 一年内一年内供体选择供体选择 HLA相合相关供体相合相关供体 15% 20% HLA相合无关供体相合无关供体 30% 50岁，岁，HLA-A、B、DRB1相合，疗效较好相合，疗效较好GVL作用作用 移植中去移植中去T细胞，细胞，GVHD，但复发率近，但复发率近60% 移植后复发，输注供体淋巴细胞可达移植后复发，输注供体淋巴细胞可达CR（二）异基因造血干细胞移植（二）异基因造血干细胞移植慢性粒细胞白血病诊疗和治疗347/12/20221. 移植前冻存供体移植前冻存供体T淋巴细胞淋巴细胞 移植后期输
16、入受体移植后期输入受体2. GVHD和和GVL从分子水平上分开从分子水平上分开 供体来源供体来源T细胞细胞 白血病白血病-特异性细胞毒特异性细胞毒T细胞克隆细胞克隆 识别并杀死识别并杀死CML细胞细胞3. 非清髓性异基因造血干细胞移植非清髓性异基因造血干细胞移植 移植后复发移植后复发残留瘤细胞残留瘤细胞 移植疗效与移植疗效与GVL相关相关（二）异基因造血干细胞移植（二）异基因造血干细胞移植慢性粒细胞白血病诊疗和治疗357/12/2022（二）异基因造血干细胞移植（二）异基因造血干细胞移植移植并发症及病死率与预处理强度相关移植并发症及病死率与预处理强度相关非清除预处理非清除预处理诱导受体对供体的
17、免疫耐受诱导受体对供体的免疫耐受充分发挥供体充分发挥供体T细胞抗瘤效应细胞抗瘤效应移植后回输供体淋巴细胞移植后回输供体淋巴细胞根治肿瘤、减少并发症，更适于年老体弱者根治肿瘤、减少并发症，更适于年老体弱者慢性粒细胞白血病诊疗和治疗367/12/2022CML - Allogeneic BMT慢性粒细胞白血病诊疗和治疗377/12/2022（三）自体造血干细胞移植（三）自体造血干细胞移植Ph（）干细胞自体移植）干细胞自体移植1年后重现年后重现Ph（+）细胞）细胞无无GVHD，亦无，亦无GVL同卵孪生移植复发率较同胞同卵孪生移植复发率较同胞HLA相合者高相合者高2 3倍倍移植后必须接受治疗，移植后必
18、须接受治疗， -干扰素、干扰素、IL-2等等慢性粒细胞白血病诊疗和治疗387/12/2022小分子蛋白和糖蛋白的复合物小分子蛋白和糖蛋白的复合物免疫系统的固有组成成分免疫系统的固有组成成分内源性干扰素三种主要类型内源性干扰素三种主要类型 白细胞白细胞 -干扰素干扰素 纤维母细胞纤维母细胞 -干扰素干扰素 免疫细胞免疫细胞 -干扰素干扰素（四）（四） -干扰素干扰素慢性粒细胞白血病诊疗和治疗397/12/20221.用法与疗效用法与疗效 -2b 干扰素（甘乐能）；干扰素（甘乐能）； -2a 罗扰素罗扰素 5106IU/m2d，皮下，皮下，2 3月无效则停月无效则停 血液学血液学CR后至少再用后至
19、少再用18个月个月 细胞遗传学缓解在治疗细胞遗传学缓解在治疗2年后出现年后出现 CR Ph（+） 消失，消失， 5% 10%患者患者 PR Ph（+） 34%， 20% 30%患者患者 微小反应微小反应Ph（+） 67%， 10%患者患者（四）（四） -干扰素干扰素 -干扰素干扰素+小剂量小剂量Ara-C 10 20mg/ m2d或每月或每月10天天Ara-C CML细胞细胞 -干扰素干扰素 正常细胞阻滞于正常细胞阻滞于G0/G1期期慢性粒细胞白血病诊疗和治疗407/12/20222.作用机制作用机制 （1）抗增殖作用）抗增殖作用 细胞增殖周期长度细胞增殖周期长度 细胞毒溶解细胞毒溶解 肿瘤基
20、因表达肿瘤基因表达（ 2）免疫调节作用）免疫调节作用 免疫反应细胞效应免疫反应细胞效应 肿瘤细胞肿瘤细胞I类类HLA抗原表达抗原表达 易受细胞毒作用破坏易受细胞毒作用破坏 激活树突状细胞激活树突状细胞（四）（四） -干扰素干扰素慢性粒细胞白血病诊疗和治疗417/12/20222.作用机制作用机制（续）（续） （3）细胞毒作用）细胞毒作用 NK细胞活性细胞活性 细胞溶解物质细胞溶解物质 （4）抗血管生成作用）抗血管生成作用 抑制新生血管抑制新生血管 （5）抗病毒作用）抗病毒作用（四）（四） -干扰素干扰素慢性粒细胞白血病诊疗和治疗427/12/20221.作用机制作用机制 Ph染色体、染色体、B
21、CR/ABL融合基因、融合基因、P210/P190 选择性抑制选择性抑制P210、P190，正常造血细胞影响极小，正常造血细胞影响极小 C-kit、PDGFR（+）疾病）疾病 （AML、MPD、前列腺癌、肉瘤等）、前列腺癌、肉瘤等）（五）（五）STI-571慢性粒细胞白血病诊疗和治疗437/12/20222.用法和疗效用法和疗效 600mg/d 慢性期慢性期 血液学缓解率血液学缓解率 100% 细胞遗传学有效率细胞遗传学有效率 53% 细胞遗传学完全缓解率细胞遗传学完全缓解率 13% 急变期急变期 骨髓完全缓解率骨髓完全缓解率 急粒变急粒变 15% 急淋变急淋变 40% 细胞遗传学完全缓解细胞
22、遗传学完全缓解 3/48（五）（五）STI-571慢性粒细胞白血病诊疗和治疗447/12/20223.副作用副作用 恶心、皮疹、肌肉痉挛和骨痛恶心、皮疹、肌肉痉挛和骨痛 血细胞减少、肝损害、水肿血细胞减少、肝损害、水肿 （五）（五）STI-571慢性粒细胞白血病诊疗和治疗457/12/2022 年龄年龄50岁岁 HLA配型配型 HLA相合的相关供体相合的相关供体 无无HLA相合的相关供体相合的相关供体 干扰素治疗干扰素治疗 Allo-HSCT 无细胞遗传学缓解无细胞遗传学缓解 细胞遗传学缓解细胞遗传学缓解 HLA配型配型 继用干扰素治疗继用干扰素治疗 有有HLA相合的供体相合的供体 无无HLA
23、相合的供体相合的供体 适合移植适合移植 不适合移植不适合移植 试验性治疗试验性治疗 Allo-HSCT慢性髓细胞性白血病慢性期慢性髓细胞性白血病慢性期CMLCML慢性期治疗流程图慢性期治疗流程图慢性粒细胞白血病诊疗和治疗467/12/20221.巨脾巨脾-化疗、放疗、切脾化疗、放疗、切脾 脾破裂、脾周围炎、脾梗塞脾破裂、脾周围炎、脾梗塞2.高粘滞血症高粘滞血症 白细胞白细胞300109/L 血小板血小板1000109/L 栓栓 塞塞 细胞分离细胞分离（六）（六）对症治疗对症治疗慢性粒细胞白血病诊疗和治疗477/12/2022化疗同急性白血病化疗，化疗同急性白血病化疗，CR率约率约10%20%H
24、SCT成功率成功率100g/L，白细胞，白细胞10109/L ，无幼稚细，无幼稚细胞，血小板胞，血小板100400109/L。（3）骨髓增生正常或减少，原始细胞）骨髓增生正常或减少，原始细胞5%，原粒，原粒+早幼早幼粒粒10%七、七、疗效评定疗效评定慢性粒细胞白血病诊疗和治疗497/12/2022（一）临床缓解（一）临床缓解（续）（续）2.部分缓解部分缓解（1）白细胞降至治疗前）白细胞降至治疗前50%以下，及至少以下，及至少20109/L（2）白细胞数正常，但仍存在幼稚细胞及脾大（脾脏）白细胞数正常，但仍存在幼稚细胞及脾大（脾脏 体积至少缩小体积至少缩小50%）3.改善改善 白细胞下降不到治疗
25、前白细胞下降不到治疗前50%，脾脏体积缩小不到，脾脏体积缩小不到50%4.未缓解未缓解 不能达到上述标准不能达到上述标准 七、七、疗效评定疗效评定慢性粒细胞白血病诊疗和治疗507/12/2022（二）细胞遗传学缓解（二）细胞遗传学缓解（在临床完全缓解基础上）（在临床完全缓解基础上） 1.完全缓解完全缓解 Ph染色体（染色体（+）细胞消失）细胞消失 2.部分缓解部分缓解 Ph染色体（染色体（+）细胞）细胞34% 3. 改改 善善 Ph染色体（染色体（+）细胞）细胞35%95% 4. 未未 缓缓 解解 不能达到上述标准不能达到上述标准七、七、疗效评定疗效评定慢性粒细胞白血病诊疗和治疗517/12/2022（三）完全生物学缓解（三）完全生物学缓解 1. 临床完全缓解临床完全缓解 2. 细胞遗传学完全缓解细胞遗传学完全缓解 3.未测出未测出BCR/ABL融合基因融合基因 七、七、疗效评定疗效评定慢性粒细胞白血病诊疗和治疗527/12/2022
