1、 急性冠脉综合征的抗栓治疗新进展斑块破裂斑块破裂11. Falk E et al. Circulation 1995; 92: 65771. 2. Arbustini E et al. Heart 1999; 82: 26972.心绞痛心绞痛: 稳定性稳定性 不稳定性不稳定性心肌心肌梗塞梗塞外周动脉疾病外周动脉疾病: 间歇性跛行间歇性跛行 静息痛静息痛 坏疽坏疽 坏死坏死卒中和卒中和 TIA1. 世界卫生报告世界卫生报告 2001. 日内瓦日内瓦: WHO; 2001.死亡率死亡率 (%)*心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管疾病心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管疾病全世界的定义是全世界的定义是WH
2、O成员国的各区域成员国的各区域 (非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋)亚临床亚临床血小板活性持续升高血小板活性持续升高多个冠脉斑块多个冠脉斑块血管炎症血管炎症UA = 不稳定心绞痛; NSTEMI = 非ST段抬高心肌梗死; STEMI = ST段抬高心肌梗死. Adapted from Bhatt DL. J Invasive Cardiol. 2003;15(suppl B):3B-9B.急性斑块破裂急性斑块破裂临床症状临床症状急性冠脉综合征：急性冠脉综合征：UA/NSTEMI/STEMI 血栓形成血栓形成血小板血小板T细胞纤维蛋白薄并且已破裂
3、的纤维帽聚集的血小板巨嗜细胞释放蛋白溶解酶产生促凝组织因子斑块破裂斑块破裂内皮纤维帽胶原巨嗜细胞泡沫细胞脂质核易损斑块易损斑块VCAM-1巨嗜细胞低密度脂蛋白平滑肌细胞增生和移植血小板白细胞易损斑块易损斑块血栓形成血栓形成炎症 机制血栓栓子的形成血栓栓子的形成炎性物质血栓形成血小板活化参与了易损斑块破损的病理过程粘附聚集激活血小板块血小板血小板血小板不仅是动脉粥样血栓形成的主血小板不仅是动脉粥样血栓形成的主要成分，而且是动脉粥样硬化炎症因要成分，而且是动脉粥样硬化炎症因子的主要来源。子的主要来源。抗血小板治疗以减少抗血小板治疗以减少 动脉粥样血栓形成事件动脉粥样血栓形成事件抗血小板药物抗血小板
4、药物 药物药物 作用环节作用环节 第一代第一代 阿司匹林阿司匹林 环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂 临床应用临床应用 波立维波立维 ADP活化抑制剂活化抑制剂 临床应用临床应用第二代第二代 Reopro GPIIb-IIIa受体抑制剂受体抑制剂 临床应用临床应用第三代第三代 JAQ1 GPVI（胶原）受体抑制剂（胶原）受体抑制剂 动物实验动物实验 AjvW2, 6B4 “vWF-GPIb”抑制剂抑制剂 动物实验动物实验 82D6A3 “vWF-胶原胶原” 抑制剂抑制剂 动物实验动物实验n=216n=218n=227Chew DP, Bhatt DL, et al. AJC 2001.58% RRRP
5、= 0.002n=227氯吡格雷预先治疗氯吡格雷预先治疗无预治疗无预治疗Cha JK et al. J Thromb Thrombolysis 2002;14:145150.*653102mg/dl24 h*p 0.05 vs 24 hC-反应蛋白7 days124*16014010060400平均荧光素亮度24 h72 h*p 0.01 vs 24 hP-选择素7 days2080120氯吡格雷 + ASA*肝素+ ASAXiao Z et al. Circulation 2002;106 (Suppl II):Abstract 905.100806040200%p 0.016040200%
6、p 0.0110 mM ADP10 mM ADPKlinkhardt U et al. Clin Pharmacol Ther 2003;73:232241.*氯吡格雷+ ASA与单核细胞结合的血小板簇与单核细胞结合的血小板簇所有比较均提示p 0.05 500平均荧光素亮度24 h4003002001000未治疗ASA单独氯吡格雷单独2 mM ADP氯吡格雷75mg：迄今为止，在超过92,000患者中的获益急性心梗急性心梗非非ST段抬高段抬高ACSD/MI/CVAup to 1 yrD/MI/CVAup to 1 yrCREDOPCIMI后后20% 27% 9% D/MI/CVAup to 3
7、 yrsBlocked artery 36% CVD/MI/UR: 20% 事件的高事件的高危因素危因素Mortality “Claim”波立维循证医学证据有力推进指南的发展PCI患者1.BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2002;40:13661374.BertrandMEetal.EurHeartJ2002;23;1809-1840.Antmanetal.2004.ACC/AHAPracticeGuidelines.ACC-www.acc.org,AHA-www.americanheart.org.The 7th ACCP Conference on Antithr
8、ombotic and Thrombolytic Therapy: Evidence-Based Guidelines. CHEST 2004;40(3): suppl.指南指南人群特征人群特征方法方法疗程疗程2002 ACC/AHA非非STST段抬高段抬高急性冠脉综合症急性冠脉综合症波立维波立维 + +阿司匹林阿司匹林1-91-9个月个月2002 ESC非非STST段抬高段抬高急性冠脉综合症急性冠脉综合症波立维波立维 + +阿司匹林阿司匹林9-129-12个月个月2004 ACC/AHASTST段抬高心梗段抬高心梗波立维波立维 + +阿司匹林阿司匹林1212个月个月裸支架裸支架裸支架裸支架裸
9、支架裸支架+ +药药物涂层支物涂层支架架支架类型支架类型 2004 ACCPPCIPCI波立维波立维 + +阿司匹林阿司匹林1212个月个月裸支架裸支架+ +药药物涂层支物涂层支架架波立维循证医学证据有力推进指南的发展未行PCI的急性冠脉综合征ACC/AHA2002年3月NSTEACS无论是否行PCI，都应尽早在阿司匹林的基础上加用波立维（氯吡格雷）至少1个月并维持到9个月ESC2002年11月NSTEACS无论是否行PCI，都应尽早在阿司匹林的基础上加用波立维（氯吡格雷）9-12个月ACC/AHA2004年7月ST段抬高心梗如ACCP72004年9月ST段抬高心梗对阿司匹林过敏或不耐受者，氯
10、吡格雷首剂ST段抬高心梗施行溶栓术对阿司匹林过敏或不耐受者，氯吡格雷首剂NSTEACS1.BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2002;40:13661374.2.BertrandMEetal.EurHeartJ2002;23;1809-1840.3.Antmanetal.2004.ACC/AHAPracticeGuidelines.ACC-www.acc.org,AHA-www.americanheart.org4.Antman et al. JACC Vol. 44, No. 3, 2004. Management of Patients With STEMI: Ex
11、ecutive Summary August 4, 2004:671719拟行PCI患者*n=329R600mg氯吡格氯吡格雷雷300mg氯吡格氯吡格雷雷4-8小时小时30 天天PCI氯吡格雷氯吡格雷75mg/天天氯吡格雷氯吡格雷75mg/天天Patti G. et al, Circulation. 2005; 111:2099-2106*: 包括非ST段抬高心梗和有冠脉造影指征的患者，最后共有255例行PCI造影造影n=126n=129p = 0.0414%12%0%2%4%6%8%10%12%14%600mg300mg 死亡、心梗及靶血管血运重建%Patti G. et al, Circu
12、lation. 2005; 111:2099-2106P 0.03ug/LLong rank P0.02肌钙蛋白肌钙蛋白0.03ug/LLong rank P0.98对于对于600mg600mg氯吡格雷预治疗后施行氯吡格雷预治疗后施行PCIPCI术的非术的非STST段抬高的段抬高的ACSACS患者，阿昔单患者，阿昔单抗能降低病人术后不良事件的发生风险抗能降低病人术后不良事件的发生风险阿昔单抗的疗效主要表现在肌阿昔单抗的疗效主要表现在肌钙蛋白水平升高的患者中钙蛋白水平升高的患者中 Spertus JA et al. Circulation. 2006; 113:2803-2809 早期停用氯吡格
13、雷，患者死亡率增早期停用氯吡格雷，患者死亡率增加加停用氯吡格雷停用氯吡格雷持续使用氯吡格雷持续使用氯吡格雷P0.01死亡率死亡率月月PREMIERPREMIER登记研究显示：登记研究显示：Spertus JA et al. Circulation. 2006; 113:2803-2809 n=502*氯吡格雷氯吡格雷ASA*: 药物支架包括药物支架包括Cypher和和Taxus支架两组支架两组PCI 术后术后6个月个月 无无 事件者事件者 n=746使用使用DES者者 使用使用BMS者者6个月个月 12个月个月 停止使用氯吡格雷停止使用氯吡格雷n=244n=826PCIBASKETBASKET
14、-LATEChristoph Kaiser, et al. Lancet 2005; 366: 92129J. Am. Coll. Cardiol., 2006, 48(1), CS7-CS8 BASKET: BASKET: 比较比较BMSBMS与与DES 6DES 6个月内的临床效果个月内的临床效果 BASKET-LATE: BASKET-LATE: 对对6 6个月内无事件发生的患者停用氯吡格雷后，进一步随访个月内无事件发生的患者停用氯吡格雷后，进一步随访1212个月个月J. Am. Coll. Cardiol., 2006, 48(1), CS7-CS8停用氯吡格雷后停用氯吡格雷后1年内（
15、术后年内（术后7-18个月）个月）DES组主要心血管事件发生率是组主要心血管事件发生率是BMS组的组的 2-3倍倍J. Am. Coll. Cardiol., 2006, 48(1), CS7-CS8尽管尽管DMSDMS可以降低可以降低TVRTVR* *, , 但停用氯吡格雷后但停用氯吡格雷后DMSDMS的死亡的死亡/MI/MI增加增加* * TVR TVR因再狭窄的靶血管血运重建因再狭窄的靶血管血运重建J. Am. Coll. Cardiol., 2006, 48(1), CS7-CS8 1.停用氯吡格雷之后停用氯吡格雷之后,迟发的支架内血栓相关事件迟发的支架内血栓相关事件: 在接受药物涂层
16、支架在接受药物涂层支架(DES)患者中的发生率是使用裸金属支架患者的患者中的发生率是使用裸金属支架患者的 2-3倍倍. 相对于非血栓相关性事件相对于非血栓相关性事件, 发生心源性死亡发生心源性死亡/心梗的风险是心梗的风险是4 倍倍. 停用氯吡格雷后一年停用氯吡格雷后一年, 仍有事件发生仍有事件发生; 并且在以往有过并且在以往有过MI, 需要需要GPI治疗治疗或是以前有过或是以前有过DES植入的患者中发生的频率更高植入的患者中发生的频率更高.2.由此推算由此推算, 在临床实际操中在临床实际操中 , 如如PCI术后术后6个月停用氯吡格雷个月停用氯吡格雷, 药物涂层支架药物涂层支架(DES)的应用在
17、的应用在6个月时个月时,可以避免可以避免 5 起靶血管起靶血管血运重建血运重建,但是会造成但是会造成 3.3 起迟发的死亡或起迟发的死亡或MI对植入药物支架的患者，仅使用对植入药物支架的患者，仅使用6 6个月的氯吡格雷是不够的个月的氯吡格雷是不够的 NSTE-ACS 非介入治疗 ACS PCI 治疗 应在ASA和/或氯吡格雷的基础上同时应用抗凝治疗,包括皮下注射LMWH及UFH静脉给药(I A) 对于UA/NSTEMI患者, 作为抗凝剂,相对与UFH而言,依诺肝素应作为首选用药(除非24小时之内准备进行CABG)(IIa, A) * ACC /AHA Practice Guideline 20
18、02, www.acc.org, www.americanheart.org OASIS 5提醒我们要避免出血、改善疗效、降低死亡提醒我们要避免出血、改善疗效、降低死亡率率 还存在的问题：出血定义、给药、以及在还存在的问题：出血定义、给药、以及在OASIS 5中中与与PCI相关的问题相关的问题 Fondaparinux概念总的看上去不错，看上去有希望概念总的看上去不错，看上去有希望OASIS 5：发表在NEJM上 NSTE-ACS 非介入治疗 ACS PCI 治疗Evolving Role of LMWHs in ST-Elevation Myocardial Infarction8 Feb.
19、 2005, www.the annuals. Com, DOI 10.1345/aph.1E177普通肝素和普通肝素和LMWH作为作为ST段抬高、阿司匹林治疗的急性心梗患段抬高、阿司匹林治疗的急性心梗患者的溶栓辅助治疗者的溶栓辅助治疗一项随机试验的荟萃分析一项随机试验的荟萃分析Unfractionated and Low-Molecular-Weight Heparin as Adjuncts to Thrombolysis in Aspirin-Treated Patients With ST-Elevation Acute Myocardial Infarction A Meta-Ana
20、lysis of the Randomized Trials结论：结论：阿司匹林治疗的阿司匹林治疗的STEMI患者接受溶栓处理，静脉内应用普通肝素并患者接受溶栓处理，静脉内应用普通肝素并未显示出能预防再梗或死亡。未显示出能预防再梗或死亡。与安慰剂相比，与安慰剂相比，LMWH治疗治疗48天可降低再梗率约四分之一，降低死亡达天可降低再梗率约四分之一，降低死亡达10%，LMWH直接和直接和UFH相比的话，再梗率几乎降低相比的话，再梗率几乎降低50% %。这些数据表明在这种。这些数据表明在这种情况下情况下LMWH应作为首选抗凝治疗。应作为首选抗凝治疗。Circulation. 2005;112:385
21、5-3867 ACS抗凝治疗抗凝治疗：STE-ACS非介入性治疗非介入性治疗新的证据新的证据STE-ACS非介入治疗非介入治疗新的证据新的证据STEMI 6 小时符合溶栓指征小时符合溶栓指征医生根据情况选择溶栓剂 (TNK,TPA, rPA, SK)普通肝素普通肝素60 U/kg 负荷剂量12 U/kg/h 维持 48 小时以上 依诺肝素依诺肝素12h，建议在PCI过程中按常规抗凝治疗。 SYNERGY研究和A-Z研究提示，交替应用UFH和LMWH可能导致出血危险增加，应该尽量避免。 STEEPLE研究是第一个PCI术中应用LMWH（依诺肝素）与UFH比较的大规模临床试验，入选了3528例非急
22、诊介入治疗患者，被随机分为三组： 依诺肝素（0.5mg/kg）组、 依诺肝素（0.75mg/kg）组和 UFH组， 结果依诺肝素组严重出血减少57。 如手术操作简单静脉0.5 mg/kg 依诺肝素可使患者在术后马上拔鞘；如果手术时间长可选择0.75 mg/kg。 STEEPLE研究推进了PCI术中LMWH取代UFH的进程。ACS临床治疗实践与指南临床治疗实践与指南急性冠脉综合征的抗血小板治疗急性冠脉综合征的抗血小板治疗ACS患者患者6个月死亡率个月死亡率 ACS患者需要更强化的院内和出院后治疗患者需要更强化的院内和出院后治疗8.9%8.9%6.8%6.8%3.4%3.4%GUSTO-IIb研究
23、结果研究结果* *抗血小板治疗对各心脑血管患者亚组均有降低心血管事件的作用抗血小板治疗对各心脑血管患者亚组均有降低心血管事件的作用The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494502. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494502. 在采用不同治疗策略的NSTEMI/UA患者中氯吡格雷治疗的1年终点事件*发生率均明显降低Fox et al. Circulation 2004; 110(10):1202-8. 0.200.150.100.050.0010
24、0200300PlaceboClopidogrelRR: 0.80 (0.69-0.92)药物治疗患者药物治疗患者随访时间随访时间 (天天)累积风险累积风险 (%)0.200.150.100.050.00100200300PlaceboClopidogrelRR: 0.82 (0.69-0.96)血运重建血运重建 0.200.150.100.050.00100200300PlaceboClopidogrelRR: 0.72 (0.57-0.90)PCI0.200.150.100.050.00100200300PlaceboClopidogrelRR: 0.89 (0.71-1.11)CABG随
25、访时间随访时间 (天天)累积风险累积风险 (%)* * 主要终点事件主要终点事件: :死亡死亡/MI/MI/卒中卒中 CLARITY研究结果在包括溶栓和ASA标准治疗的基础上氯吡格雷可使STEMI患者30天临床事件* 心血管事件心血管事件/MI/MI/再发缺血性事件导致紧急血运重建再发缺血性事件导致紧急血运重建入组时间入组时间 (天天)终点事件发生率终点事件发生率 (%)051015051015202530标准治疗标准治疗标准治疗标准治疗+氯吡格雷氯吡格雷20%*p=0.031. Sabatine MS et al. New Engl J Med 2005; 352 (available at
26、 www.nejm.org)Sabatine et al. N Engl J Med 2005;352:1179-1189 Braunwald E. ACC/AHA Guidleine update for the management of patients with unstable angina and Non-ST-segment elevation myocardial infarction. Circulation, 2002;106:1893Smith SC. AHA/ACC Guildeline for secondary prevention for patients wit
27、h coronary and other atherosclerotic vascular diasease:2006 Update. JACC 2006;47:2130-9A AA AB BA AA AACS患者急性期药物使用情况在最初的24小时内，无禁忌症的患者中的比例 CRUSADE DATA: January 1, 2005 December 31, 2005 (n=34,408)CRUSADE DATA: Quarter 4, 2004-Quarter 3, 2005 (n=35,897)Arch Intern Med 2006;166:806-811心脑血管患者院外治疗的差距心脑血
28、管患者院外治疗的差距NCEP=National Cholesterol Education Program.Pearson TA et al. Arch Intern Med. 2000;160:459-467.18Provider awareness does not equal successful implementation95医生对指南医生对指南(NCEP)的了解率的了解率病人治疗的达标率病人治疗的达标率百分比百分比(%)020406080100入院时或住院期间入院时或住院期间 出院时出院时出院后出院后6 6个月随访时个月随访时3级医院级医院 2级医院级医院 我国我国ACS患者抗血小
29、板和调脂药治疗情况患者抗血小板和调脂药治疗情况患者出院后治疗率下降患者出院后治疗率下降, 二级医院治疗率较三级医院低二级医院治疗率较三级医院低高润霖等高润霖等. 中国中国ACS登记研究登记研究CPACS98%96%ASA氯吡格雷氯吡格雷他汀类他汀类93%88%94%89%63%54%43%37%31%21%89%71%84%79%57%78%治疗指南的遵循的程度与临床结果直接相关Peterson et al, JAMA 2006;295:1912-1920CRUSADE研究结果研究结果 院内死亡率院内死亡率(%)(%)Every 10% in guidelines adherence 11% in mortalityl实际的危险度比临床试验中观察到的更高实际的危险度比临床试验中观察到的更高l是否知晓是否知晓 是否遵循是否遵循l是否使用是否使用 正确使用正确使用l患者对医嘱的遵循患者对医嘱的遵循
