1、第第 六六 章章 医药及中间体医药及中间体精细化学品化学精细化学品化学6.1 概述概述6.1.1 药物的作用理论药物的作用理论一、一、“受体学说受体学说”受体的定义及特征受体的定义及特征 受体这一名称是受体这一名称是1909年由年由Ehrlich首先提出，他以首先提出，他以“受体受体”这个这个名词来表示名词来表示生物原生质分子上的某些化学基团生物原生质分子上的某些化学基团，并提出药物只有，并提出药物只有与与“受体受体”结合才能发生作用。同时还指出，受体具有识别特异结合才能发生作用。同时还指出，受体具有识别特异性药物（或配体，性药物（或配体，ligand）的能力，药物）的能力，药物-受体复合物可
2、以引起生受体复合物可以引起生物效应等观点。物效应等观点。一般认为一般认为“受体受体”是细胞内具有一定坚固性的三维结构的特殊是细胞内具有一定坚固性的三维结构的特殊分子，在大部分情况下是由蛋白质构成的，如酶、核酸，其主体分子，在大部分情况下是由蛋白质构成的，如酶、核酸，其主体结构与药物结构互补，或称为结构与药物结构互补，或称为“作用点作用点”，它们能选择性识别和，它们能选择性识别和结合特异的化学信息，即和药物中的互补功能性基团结合，从而结合特异的化学信息，即和药物中的互补功能性基团结合，从而引起一系列生化反应。引起一系列生化反应。6.1概述概述二、二、“手性手性”手性是生物系统的基本特征，构成生物
3、系统的基本成分蛋白质、核手性是生物系统的基本特征，构成生物系统的基本成分蛋白质、核酸、酶、多糖等均为手性，许多内源性物质如激素、酶、载体等都酸、酶、多糖等均为手性，许多内源性物质如激素、酶、载体等都具有手性。药物在体内吸收、分布、排泄和代谢等过程涉及与这些具有手性。药物在体内吸收、分布、排泄和代谢等过程涉及与这些生物大分子间的相互作用，必然存在手性识别和匹配问题，导致手生物大分子间的相互作用，必然存在手性识别和匹配问题，导致手性药物药效学和药物动力学的主体选择性差异。如左旋体氯霉素、性药物药效学和药物动力学的主体选择性差异。如左旋体氯霉素、左旋多巴有药理作用左旋多巴有药理作用,而右旋体则无作用
4、。左旋肾上素有药理活性而右旋体则无作用。左旋肾上素有药理活性,而而右旋体的药理活性较低。右旋体的药理活性较低。-受体阻断剂普萘洛尔受体阻断剂普萘洛尔(propranolol)，其，其S-(-)对映体的活性是对映体的活性是R-(+)对映体的对映体的100倍。倍。6.1概述概述6.1.2世界医药工业及原料药的发展现状及趋势世界医药工业及原料药的发展现状及趋势1.全世界制药工业取得了前所未有的发展。全世界制药工业取得了前所未有的发展。2.手性药物研究成为当前新药研究的发展方向和热点手性药物研究成为当前新药研究的发展方向和热点世界原料药的发展趋势：世界原料药的发展趋势：（1）世界原料药交易市场仍将扩大
5、。）世界原料药交易市场仍将扩大。（2）原料药生产向新、特、小发展。）原料药生产向新、特、小发展。（3）合同化生产趋势加强，合同合作方式多样化。）合同化生产趋势加强，合同合作方式多样化。（4）原料药的生产中心将逐步向中国和印度转移。）原料药的生产中心将逐步向中国和印度转移。（5）市场竞争日趋激烈。）市场竞争日趋激烈。10类药物：脑功能改善药、抗风湿性关节炎药、抗艾滋病药、抗肝炎及其类药物：脑功能改善药、抗风湿性关节炎药、抗艾滋病药、抗肝炎及其他病毒性药、降血脂药、抗血栓药、抗肿瘤药、血小板激活因子拮抗剂、他病毒性药、降血脂药、抗血栓药、抗肿瘤药、血小板激活因子拮抗剂、非甙类强心剂、抗抑郁抗精神分
6、裂药等。非甙类强心剂、抗抑郁抗精神分裂药等。6.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体6.2.1-内酰胺类药物及其中间体内酰胺类药物及其中间体-内酰胺类抗生素分两类，即青霉素和头孢类。内酰胺类抗生素分两类，即青霉素和头孢类。6.2.1.1 半合成青霉素半合成青霉素化学名称为：化学名称为：6-氨基氨基-3,3-二甲基二甲基-7-氧氧-4-硫硫-1-氮杂二环氮杂二环3.2.0庚烷庚烷-2-羧羧酸（酸（6-mino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-atabicyclo3.2.0heptanes-2-carboxylic acid），），NSOH2NHHCH3CH3COO
7、H(6-APA)12345676.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体 6-APA的合成是以青霉素钾盐为原料，通过霉分解法制取，将大肠杆的合成是以青霉素钾盐为原料，通过霉分解法制取，将大肠杆菌进行深层通气培养，然后分离含有酰胺酶的菌体。在适当条件下，菌进行深层通气培养，然后分离含有酰胺酶的菌体。在适当条件下，青霉素酰胺酶分解青霉素青霉素酰胺酶分解青霉素G（又称苄基青霉素）为（又称苄基青霉素）为-APA和苯乙酸。和苯乙酸。用明矾和乙酸除去蛋白质，滤液用醋酸丁酯提出苯乙酸后用盐酸调节用明矾和乙酸除去蛋白质，滤液用醋酸丁酯提出苯乙酸后用盐酸调节pH值值3.74.0(6-APA等电点为等电点为
8、4.3)，使，使6-APA结晶析出。结晶析出。用用6-APA为原料制备半合成青霉素的方法实质上就是为原料制备半合成青霉素的方法实质上就是6-APA分子中的氨分子中的氨基酸与各种侧链（酰化剂）的酰化反应，常用的有酰氯法和酸酐法。基酸与各种侧链（酰化剂）的酰化反应，常用的有酰氯法和酸酐法。NSOH2NHHCH3CH3COOH+OClRNSONHHHCH3CH3COOHCOR6.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体酰氯法：将各种侧链变为酰氯与酰氯法：将各种侧链变为酰氯与6-APA缩合，在低温中性或近于中性（缩合，在低温中性或近于中性（pH值值为为6.57.0）的水溶液、半水溶液或有机溶剂中进
9、行，以稀碱为缩合剂。反应）的水溶液、半水溶液或有机溶剂中进行，以稀碱为缩合剂。反应完毕后用有机溶剂提取，后于提取液中加入适当的结晶剂，使成为钾盐、钠完毕后用有机溶剂提取，后于提取液中加入适当的结晶剂，使成为钾盐、钠盐或有机盐析出。如酰氯在水溶液中不稳定，缩合应在无水介质中进行，以盐或有机盐析出。如酰氯在水溶液中不稳定，缩合应在无水介质中进行，以三乙胺为缩合剂。三乙胺为缩合剂。1）替卡西林钠的合成：）替卡西林钠的合成：替卡西林钠的化学名为：替卡西林钠的化学名为：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-2-羧基羧基-2-(2-噻吩基噻吩基)乙酰氨基乙酰氨基-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-
10、氮杂双环氮杂双环3.2.0 庚烷庚烷-2-羧酸二钠盐。结构式为：羧酸二钠盐。结构式为：SHNOHCOONaNSOHHCH3COONaHCH3（1）替卡西林钠的合成：）替卡西林钠的合成：6.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体2-噻吩噻吩-2-苄氧羰基乙酰氯对苄氧羰基乙酰氯对6-APA的苄酯进行酰氨化反应，得到的产物再的苄酯进行酰氨化反应，得到的产物再氢解脱去两个苄基保护基，然后用碳酸氢钠中和即可得到替卡西林钠。氢解脱去两个苄基保护基，然后用碳酸氢钠中和即可得到替卡西林钠。SHCCOOCH2C6H5CONHNOSCH3CH3COOCH2C6H5NOSCH3CH3COOCH2C6H5H2N
11、+SHCCOOCH2C6H5COCl吡啶(1)H2,Pd-C(2)NaHCO3SHCCOONaCONHNOSCH3CH3COONa6.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体（2）羟氨苄青霉素的合成：）羟氨苄青霉素的合成：NSOCH3CH3HHOOCNHOHOHH2NH H由由6-APA与与D-（N-乙酰基）对羟基苯甘氨酸钠盐经缩合而得。乙酰基）对羟基苯甘氨酸钠盐经缩合而得。D-对羟基苯甘氨酸主要以微生物对羟基苯甘氨酸主要以微生物D-乙内酰脲酶催化相应的乙内酰脲酶催化相应的DL-5-（对羟基苯基）乙内酰脲高效制得。其制备方法如图（对羟基苯基）乙内酰脲高效制得。其制备方法如图61所示：所示：
12、COOHCHO+ONH2H2N+OH酰胺烷基化HOHNHNHOOHOHNHNHOO自发消旋化D-乙内酰脲酶HOHNHCOOHNH2O第一代方法：化学去氨甲酰化NaNO2,H+第二代方法：D-氨甲酰化酶HOHNH2COOH6.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体6.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体6.2.1.2 头孢菌素抗生素头孢菌素抗生素7-氨基头孢烷胺酸氨基头孢烷胺酸(7-aminocephalosporanic acid，7-ACA)为头孢菌为头孢菌素抗生素的母核，化学名称为素抗生素的母核，化学名称为7-氨基氨基-3-(乙酰氧乙酰氧)甲基甲基-8-酮酮-5-硫杂硫杂-1
13、-氮杂二环氮杂二环4.2.0-2-烯烯-2-羧酸，结构式如下羧酸，结构式如下:NSH2NOCOOHCH2OOCCH3这类抗生素广谱、对酸和青霉素霉较稳定和过敏反应较少等优点。这类抗生素广谱、对酸和青霉素霉较稳定和过敏反应较少等优点。主要用于耐药金葡菌和一些革兰阴性杆菌所引起的各种感染，例如主要用于耐药金葡菌和一些革兰阴性杆菌所引起的各种感染，例如肺部感染、尿路感染、呼吸道感染、软组织感染、败血病、心内膜肺部感染、尿路感染、呼吸道感染、软组织感染、败血病、心内膜炎、脑膜炎以及伤寒和钩端螺旋体病等。炎、脑膜炎以及伤寒和钩端螺旋体病等。头孢拉定（头孢拉定（cefradine），化学名：），化学名：(
14、6R,7R)-7(R)-2氨基氨基-2-(1,4-环己二烯基环己二烯基)乙酰氨基乙酰氨基-3甲基甲基-8-氧代氧代-5-硫杂硫杂-1-氮杂双环（氮杂双环（4.2.0）辛）辛-2-烯烯-甲酸，结构式甲酸，结构式为：为：NSOCOOHCH3HHNONH26.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体头孢拉定的合成方法：头孢拉定的合成方法：7-ADCA(7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸氨基脱乙酰氧基头孢烷酸)与环己烯与环己烯 甘氨酸缩合，也可以用固定化酰化酶催化合成。甘氨酸缩合，也可以用固定化酰化酶催化合成。6.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体6.2.2氯霉素的合成氯霉素的合成氯霉素（氯霉素
15、（chloramphenicolum，CAP）是一类）是一类1-苯基苯基-2氨基氨基-1-丙醇的二氯丙醇的二氯乙酰胺衍生物，只有其乙酰胺衍生物，只有其D-(一一)苏阿糖型具有抗菌活性。苏阿糖型具有抗菌活性。HOHCH2OHHNHCOCHCl2NO2氯霉素6.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体氯霉素的合成过程如下：氯霉素的合成过程如下：O2NCOCH3(1)Br2,C6H5Cl2528 O2NCOCH2Br(2)(CH2)6N4,C6H5Cl3336 O2NCOCH2Br(CH2)6N4(3)C2H5OH,HCl3335 O2NCOCH2NH2HCl(4)(CH3CO)2O,NaOAc
16、1820 O2NCOCH2NHCOCH3(5)HCHOpH 7.27.5,3638 O2NCOCHNHCOCH3(6)CH2OHAlOCH(CH3)23AlCl3,5860 OHHCH2OHHNHCOCH3O2N(7)6.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体HCl,H2OOHHCH2OHHNH2HClO2N(8)15%NaOHOHHCH2OHHNH2O2N(9)拆分OHHCH2OHHNH2O2N(10)D()Cl2CHCOOCH3CH3OH,65 OHHCH2OHHNHCOCHCl2O2N(11)D()在丙醇中用异丙醇铝还原（在丙醇中用异丙醇铝还原（6）中的羰基成仲醇基，有立体选择性，
17、生成消旋苏阿糖型的）中的羰基成仲醇基，有立体选择性，生成消旋苏阿糖型的量占绝对优势。生成的量占绝对优势。生成的()-苏阿糖型苏阿糖型-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-胺基丙二醇（简称胺基丙二醇（简称DL()-氨基物）氨基物）（9）用诱导结晶法进行拆分，得到）用诱导结晶法进行拆分，得到D()-苏阿糖型苏阿糖型-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-胺基丙二醇（胺基丙二醇（10），），最后进行二氯乙酰化即得。此路线已用于生产，各步收率高，但步序较长、原料品种多，最后进行二氯乙酰化即得。此路线已用于生产，各步收率高，但步序较长、原料品种多，副产物需综合利用。副产物需综合利用。6.2 抗生素类药物及中间体抗生素
18、类药物及中间体6.2.3对氨基苯磺酰胺衍生物对氨基苯磺酰胺衍生物对氨基苯磺酰胺（简称氨苯磺胺或磺胺），是磺胺类药物的母体，由它可对氨基苯磺酰胺（简称氨苯磺胺或磺胺），是磺胺类药物的母体，由它可以衍生出多种抗菌优良的磺胺类药物及利尿、降血糖药物。以衍生出多种抗菌优良的磺胺类药物及利尿、降血糖药物。H2NSO2NH2R=NNH2NSO2NH R2-（对氨基苯磺酰氨基）嘧啶（对氨基苯磺酰氨基）嘧啶R=NOCH3H3C5-（对氨基苯磺酰氨基）（对氨基苯磺酰氨基）-3，4-二甲基异噁唑二甲基异噁唑6.2 抗生素类药物及中间体抗生素类药物及中间体NSSO2NHHNCOCOOH2-（N4-酞酰对氨基苯磺酰氨
19、基）噻唑酞酰对氨基苯磺酰氨基）噻唑OC CH3SO2NHHNCOCOOHN1-乙酰基乙酰基-N4-酞酰氨基苯磺酰胺酞酰氨基苯磺酰胺6.3 解热镇痛药及中间体解热镇痛药及中间体解热镇痛药所用中间体按化学结构类型可分为三大类：第一类是水杨酸衍解热镇痛药所用中间体按化学结构类型可分为三大类：第一类是水杨酸衍生物，用来制备阿司匹林、水杨酸钠等；第二类是苯胺衍生物，用于制备生物，用来制备阿司匹林、水杨酸钠等；第二类是苯胺衍生物，用于制备非那西丁、扑热息痛；第三类是吡唑酮类衍生物，用于制备安替比林、氨非那西丁、扑热息痛；第三类是吡唑酮类衍生物，用于制备安替比林、氨基比林、安乃近及保泰松等。基比林、安乃近及
20、保泰松等。6.3.1 水杨酸衍生物水杨酸衍生物COOHO COCH3乙酰水杨酸（乙酰水杨酸（Acidum acetylsalicylicum）又名阿司匹林（）又名阿司匹林（Aspirin)。本品有较好的解热镇痛作用，其消炎及抗风湿作用也较显著，比本品有较好的解热镇痛作用，其消炎及抗风湿作用也较显著，比水杨酸钠强水杨酸钠强2-3倍，用于头痛、牙痛、肌肉痛及关节痛等各种钝倍，用于头痛、牙痛、肌肉痛及关节痛等各种钝痛，对于发热、风湿热和活动型风湿性关节炎等疗效肯定，临床痛，对于发热、风湿热和活动型风湿性关节炎等疗效肯定，临床应用十分广泛。应用十分广泛。阿司匹林的工业合成路线以苯酚开始，在压力下通入阿
21、司匹林的工业合成路线以苯酚开始，在压力下通入COCO2 2制成水制成水杨酸。再在硫酸催化下用乙酐酰化，即可制成阿司匹林。杨酸。再在硫酸催化下用乙酐酰化，即可制成阿司匹林。6.3 解热镇痛药及中间体解热镇痛药及中间体OHNaOHONa150160 CO2,0.4MPaOHCOONa稀释H2SO4OHCOOH乙酐COOHO COCH36.3.2 苯胺衍生物苯胺衍生物对乙酰胺基苯酚，别名扑热息痛，是苯胺衍生物药物的典型代表。对乙酰胺基苯酚，别名扑热息痛，是苯胺衍生物药物的典型代表。生产方法：对氨基酚乙酰化。生产方法：对氨基酚乙酰化。其他的生产方法还有：（其他的生产方法还有：（1）在冰醋酸中用锌还原对
22、硝基苯酚，同）在冰醋酸中用锌还原对硝基苯酚，同时乙酰化得到对乙酰氨基酚。（时乙酰化得到对乙酰氨基酚。（2）将对羟基苯乙酮生成的腙，置）将对羟基苯乙酮生成的腙，置于硫酸酸性溶液中，加入亚硝酸钠，转位生成对乙酰氨基酚。于硫酸酸性溶液中，加入亚硝酸钠，转位生成对乙酰氨基酚。对氨基酚，合成过程如下：对氨基酚，合成过程如下：NO2H2NOH2NHOHH2SO4NH2OH催化剂6.3 解热镇痛药及中间体解热镇痛药及中间体6.3.3 吡唑酮衍生物吡唑酮衍生物NNH3CH3CORR=HR=NCH3CH3R=NCH3CH2SO3Na安替比林氨基比林安乃近安替比林可用等摩尔的安替比林可用等摩尔的N，N-苯基甲基肼
23、和乙酰乙酸乙酯在苯基甲基肼和乙酰乙酸乙酯在130-160 油油浴上加热回流制得。用沸水从浓稠的油状液体中萃取安替比林，然后蒸发浴上加热回流制得。用沸水从浓稠的油状液体中萃取安替比林，然后蒸发除去水而得到晶体。除去水而得到晶体。6.3 解热镇痛药及中间体解热镇痛药及中间体NNORR=HR=OHR=ORR=C4H9保泰松R=C4H9羟基保泰松HR=SH2COH2C苯磺唑酮吡唑二酮吡唑二酮-3,5类药物类药物6.3 解热镇痛药及中间体解热镇痛药及中间体6.3.4 2-芳基丙酸类非甾体类消炎药芳基丙酸类非甾体类消炎药2-芳基丙酸类非甾体类消炎药布洛芬（芳基丙酸类非甾体类消炎药布洛芬（ibuprofen
24、 1）、酮基布洛芬（）、酮基布洛芬（ketoprofen 2）、非诺洛芬（）、非诺洛芬（fenoprofen 3）、氟比洛芬（）、氟比洛芬（flurbiprofen 4）、萘）、萘普生（普生（naproxen 5）等是常见的止痛和非甾体消炎药）等是常见的止痛和非甾体消炎药ArCOOH*COOHIbuprofen 1COOHKetoprofen 2OCOOHFenoprofen 3OCOOHFlurbiprofen 4FCOOHMeONaproxen 56.3 解热镇痛药及中间体解热镇痛药及中间体合成布洛芬的工业化生产（称作合成布洛芬的工业化生产（称作BHC法）法）HF(CH3CO)2OOH2O
25、HCOPdCl2(PPh3)2COOH萘普生的合成：萘普生的合成：方法方法1以以6-甲氧基甲氧基-2-萘乙烯为原料羰化反应合成：萘乙烯为原料羰化反应合成：H3CO+CO+H2OO2,THF,室温PdCl2,CuCl2,HClH3COCOOH6.3 解热镇痛药及中间体解热镇痛药及中间体方法方法2 1,2-芳基重排反应合成法：芳基重排反应合成法：H3COCl+ClBrOAlCl3CH2Cl2稀HClH3COClOBrTHF,96%H2SO4甲醇甲苯Na2CO3H3COClH3COBrOCH3ZnCl2甲苯，回流120animal charcoal重排反应H3COClCOOCH3H2，Pd/C甲醇溶
26、液常温常压H3COCOOCH3HCl水解H3COCOOH37%HCl丙酮回流H3COCOOHCl30%NaOH兰尼Ni,7580%水合肼调节pH=16.3 解热镇痛药及中间体解热镇痛药及中间体可用生物催化拆分法制备单一的手性对映体。可用生物催化拆分法制备单一的手性对映体。2-芳基丙酸酯的酶催化水解反应：芳基丙酸酯的酶催化水解反应：ArCOORCH3脂肪酶ArCOOHCH3+ArCOORCH3R=CH3,CH2CH3,CH2CH2ClAr=6-甲氧基-2-萘基，4-异丁基苯基用柱状假丝酵母用柱状假丝酵母(Candida cylindracea)脂肪酶或皱褶假丝酵母脂肪酶或皱褶假丝酵母(Candi
27、da rugosa)脂肪酶等催化水解脂肪酶等催化水解2-芳基丙酸酯，可得（芳基丙酸酯，可得（S）-2-芳基丙酸。用游芳基丙酸。用游离酶或固定化酶，固定化载体可以用树脂（离酶或固定化酶，固定化载体可以用树脂（Amberlite XAD-7、硅藻土、硅藻土、硅胶。反应体系：缓冲溶液（硅胶。反应体系：缓冲溶液（pH7.5），有机相如异辛烷（），有机相如异辛烷（2%水）。水）。体系中加入吐温体系中加入吐温80、壬基酚聚氧乙烯醚等表面活性剂可以提高酶的活、壬基酚聚氧乙烯醚等表面活性剂可以提高酶的活性性13或或15倍。倍。6.3 解热镇痛药及中间体解热镇痛药及中间体2-芳基丙酸的酶催化酯化反应：芳基丙酸的
28、酶催化酯化反应：Ar=6-甲氧基-2-萘基，4-异丁基苯基ArCOOHCH3脂肪酶ArCOORCH3+ArCOOHCH3R=Si(CH3)3,CH2CH2CH3,4-吗啉乙基ROH+酯化反应为水解反应的逆反应。反应体系采用混合有机溶剂：以异辛烷或酯化反应为水解反应的逆反应。反应体系采用混合有机溶剂：以异辛烷或环己烷为主溶剂，甲苯或四氯化碳为辅溶剂。环己烷为主溶剂，甲苯或四氯化碳为辅溶剂。2-芳基丙酸酯的酶催化酯交换反应：芳基丙酸酯的酶催化酯交换反应：6.3 解热镇痛药及中间体解热镇痛药及中间体OOCH2CF3MeO+CH3CH2CH2CH2OHMucor miehei lipase异丙醚OOC
29、H2CF3MeOR-()OOC4H9MeOS-()+CF3CH2OHe.e.99%e.e.65%c=40%t=48h,T室温,+也可以由立体选择性腈水合酶也可以由立体选择性腈水合酶/酰胺酶水解酰胺酶水解2-芳基丙腈制备手性芳基丙腈制备手性2-芳基丙酸芳基丙酸:6.3 解热镇痛药及中间体解热镇痛药及中间体MeOCN立体专一的腈水合酶Rhodococcus sp.C3Rhodococcus erythropolis MP50MeOCONH2(S)-萘普生酰胺(C3)(R)-萘普生酰胺(MP50)(S)-专一的酰胺酶MeOCOOHMeOCONH2+(S)-萘普生 e.e.99%,收率 2749%(R
30、)-萘普生酰胺 e.e.100%6.4 心血管系统心血管系统药及中间体药及中间体6.4.1 强心药强心药地诺帕明地诺帕明(Denopamine)，化学名：，化学名：(R)-2-(3,4-二甲氧基苯基二甲氧基苯基)乙基乙基氨氨基基甲基甲基-4-羟基苯甲醇，结构式为：羟基苯甲醇，结构式为：H3COH3COHNOHOHH3COH3CONOCH2PhCOPhH2COO()NCOONaHBH3(1)(2)H2,10%Pd-C(3)HCl()本品6.4.2抗心律失常药抗心律失常药6.4 心血管系统心血管系统药及中间体药及中间体慢心律慢心律(Mexiletin)，化学名：，化学名：1-(2,6-二甲基苯氧基
31、二甲基苯氧基)-2-氨基丙烷盐酸盐，结构式：氨基丙烷盐酸盐，结构式：CH3CH3OH2CCHNH2CH3HCl用途：抗心律失常药，用途：抗心律失常药，主要用于急慢性室性心律失常，主要用于急慢性室性心律失常，对室性早搏、室性对室性早搏、室性心动过速的效果较好。心动过速的效果较好。6.4 心血管系统心血管系统药及中间体药及中间体制法：制法：2,6-二甲基苯酚与甲基环氧乙烷作用得二甲基苯酚与甲基环氧乙烷作用得1-(2,6-二甲基苯氧基二甲基苯氧基)-2-羟基羟基丙烷，然后氧化为丙烷，然后氧化为1-(2,6-二甲基苯氧基二甲基苯氧基)-丙酮，与羟胺成肟后，氢化，或不经丙酮，与羟胺成肟后，氢化，或不经成
32、肟直接与氨一起氢化得成肟直接与氨一起氢化得1-(2,6-二甲基苯氧基二甲基苯氧基)-2-氨基丙烷，与盐酸成盐得本氨基丙烷，与盐酸成盐得本品。品。CH3CH3OH+OH3CNaOHCH3CH3OH2CCHOHCH3Na2Cr2O7H2SO4CH3CH3OH2CCCH3ONH2OH HClC2H5OHCH3CH3OH2CCCH3NOHH2/NiNH3,H2/NiC2H5OHCH3CH3OH2CCHNH2CH3HClC2H5OH本品6.4 心血管系统心血管系统药及中间体药及中间体索他洛尔索他洛尔(Sotalol)，别名心得怡，化学名：，别名心得怡，化学名：N-4-(1-羟基羟基-2-异丙氨基异丙氨基
33、)乙基乙基甲磺酰苯胺盐酸盐，结构式为：甲磺酰苯胺盐酸盐，结构式为：HNCH3OHCH3NHSH3COO用途：用途：-受体阻滞剂。用于阵发性室上性心动过速和心房纤颤、心房扑动受体阻滞剂。用于阵发性室上性心动过速和心房纤颤、心房扑动等心律失常，以及心绞痛和高血压等。等心律失常，以及心绞痛和高血压等。NH2CH3SO2ClEt3N,EtOHHNSCH3OOAlCl3,CS2BrCH2COBrBrONHSH3COO(1)(CH3)2CHNH2,CH3OH(2)HCl,CH3COCH3HNCH3OCH3NHSH3COOH2,10%Pd-CCH3OH本品()()制法制法ClOHasenula polymo
34、rphaNHSOOOHSNH(R)-sotalol(CH3)2CHNH2ClH3COOH3COHSNHHNOOH3C不对称还原6.4.3抗心绞痛药抗心绞痛药尼莫地平尼莫地平(Nimodipine)，化学名：，化学名：2,6-二甲基二甲基-4-(3-硝基苯基硝基苯基)-1,4-二氢二氢-3,5-吡啶二羧酸吡啶二羧酸-2-甲氧基乙酯甲氧基乙酯-1-甲基乙酯，结构式为：甲基乙酯，结构式为：NHNO2CH3H3CCOOCH2CH2OCH3(H3C)2HCOOC用途：钙通道拮抗剂，具有抗缺血和抗血管收缩的作用。为脑血管扩张和用途：钙通道拮抗剂，具有抗缺血和抗血管收缩的作用。为脑血管扩张和脑功能改善药。用
35、于缺血性脑血管病、轻度高血压、偏头痛、脑血管痉挛脑功能改善药。用于缺血性脑血管病、轻度高血压、偏头痛、脑血管痉挛、突发性耳聋等。、突发性耳聋等。制法：间硝基苯甲醛先和乙酰乙酸甲氧基乙酯在盐酸或浓硫酸催化下缩合制法：间硝基苯甲醛先和乙酰乙酸甲氧基乙酯在盐酸或浓硫酸催化下缩合，得到的产物再和，得到的产物再和3-3-氨基丁烯酸异丙酯在无水乙醇中加热环合，即可得尼莫氨基丁烯酸异丙酯在无水乙醇中加热环合，即可得尼莫地平。地平。O2NCHO+OOOOHClCHCOOCH(CH3)2H3CH2NC2H5OH本品COOOOCHO2NCH36.4.4抗高血压药抗高血压药卡托普利卡托普利(Captopril)，化
36、学名：，化学名：1-（2S）-2-甲基甲基-3-巯基巯基-1-氧化丙基氧化丙基-L-脯脯氨酸，结构式为：氨酸，结构式为：NCOOHCOHSCH3H用途：血管紧张素转化酶抑制剂，有明显降压和减低心脏负荷等作用。用途：血管紧张素转化酶抑制剂，有明显降压和减低心脏负荷等作用。用于不同类型的高血压，对心力衰竭也有效。用于不同类型的高血压，对心力衰竭也有效。H2CCCH3COOHOSHH3C+OSH3CH2CCHCOOHCH3SOCl2OSH3CH2CCHCOClCH3NaOHHNCOOHHOSH3CH2CCHCH3NOHOOC(2)KHSO4(1)NHOSH3CH2CCHCH3NOHOOCCH3OH,
37、NH3NCOOHCOHSCH3H6.4.5 降血脂药降血脂药氟伐他汀钠氟伐他汀钠(Fluvastatin Sodium)，化学名，化学名：R*，S*-(E)()-7-3-(4-氟苯基氟苯基)-1-(1-甲基乙基甲基乙基)-1H-吲哚吲哚-2-基基-3,5-二羟基二羟基-6-庚烯酸钠。结构式为：庚烯酸钠。结构式为：NFCOONaOH OHFC OCH2Cl+NHNF()CHCHOHCNPOCl3,CH3CNNFCHO()(1)CH3COCH2COOCH3NaH,LiBu,THF,N2(2)拆分NFCOOCH3OHO氟伐他汀钠(1)NaBH4,MeOBEt2 THF,CH3OH(2)H2O2,Et
38、OAc(3)NaOH,THF()6.4.6 周围血管扩张药周围血管扩张药特布他林特布他林(Terbutalin)，化学名：，化学名：1-(3,5-二羟基苯基二羟基苯基)-2-叔丁氨基乙醇，结构式叔丁氨基乙醇，结构式HOHOHCOHH2CHNCCH3CH3CH3用途：用途：2-受体兴奋剂，有支气管扩张作用。对支气管平滑肌有高度的选受体兴奋剂，有支气管扩张作用。对支气管平滑肌有高度的选择性，对心脏的兴奋作用很小，无中枢性作用。用于因支气管哮喘、支气择性，对心脏的兴奋作用很小，无中枢性作用。用于因支气管哮喘、支气管扩张、喘息性支气管炎、急慢性支气管炎、肺气肿等疾病引起的呼吸困管扩张、喘息性支气管炎、
39、急慢性支气管炎、肺气肿等疾病引起的呼吸困难等症。难等症。HOHOCOOHH2SO4C2H5OHHOHOCOOC2H5K2CO3C6H5CH2ClOOCOOC2H5C6H5H2CC6H5H2CHOHOHCOHH2CHNCCH3CH3CH35 mol/L HClOOCOOHC6H5H2CC6H5H2CSOCl2OOCOClC6H5H2CC6H5H2CCH2N2OOCOCH2N2C6H5H2CC6H5H2CHBrOOCOCH2BrC6H5H2CC6H5H2C(CH3)3CNH2OOCOH2CC6H5H2CC6H5H2CNH CCH3CH3CH3H2,Pd-CCH3COOH6.5.1消化性溃疡治疗药消
40、化性溃疡治疗药奥美拉唑奥美拉唑(Omeprazole)，化学名：，化学名：5-甲氧基甲氧基-2(4-甲氧基甲氧基-3,5二甲基二甲基-2-吡啶吡啶基基)甲基甲基亚磺酰亚磺酰-1H-苯并咪唑，苯并咪唑，结构式为：结构式为：NHNH3COSOH2CNH3COCH3CH3用途：质子泵抑制剂，即壁细胞内用途：质子泵抑制剂，即壁细胞内H+-K+-ATP酶抑制剂。有强而持酶抑制剂。有强而持久的抑制基础胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。显久的抑制基础胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。显效快，可逆，且无效快，可逆，且无H2受体拮抗剂诱发精神方面的副作用。用于胃及十受体拮抗剂诱发精神方面
41、的副作用。用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合症等，对用埃二氏综合症等，对用H2受受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。NHOH2CH3COCH3CH3NClH2CH3COCH3CH3氯化CuCl2,HClNClH2CH3COCH3CH3H3CONH2NH2SC2H5OSKNHNH3COSHNHNH3COSH2CNH3COCH3CH3CHCl3,5COOOHClNHNH3COSOH2CNH3COCH3CH36.5.1消化性溃疡治疗药消化性溃疡治疗药雷尼替丁雷尼替丁(Ranitidine)，化学名：
42、，化学名：N-甲基甲基-N-2-5-(二甲氨基二甲氨基)甲基甲基-2-呋喃基呋喃基-甲基甲基硫代乙基硫代乙基-2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺，乙烯二胺，结构式为：结构式为：ONH3CCH3SNHHNNO2CH3用途：强效、长效组胺用途：强效、长效组胺H2受体拮抗剂。能有效的抑制基础胃酸及受体拮抗剂。能有效的抑制基础胃酸及胃泌素刺激引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性。对中枢神经胃泌素刺激引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性。对中枢神经系统、性腺等无不良反应。用于胃及十二指肠溃疡及胃酸高分泌疾系统、性腺等无不良反应。用于胃及十二指肠溃疡及胃酸高分泌疾病、反流性食道炎。病、反流性食道炎。ONH3C
43、CH3SNHHNNO2CH3ONH3CCH3OH（I）HSCH2CH2NH2ONH3CCH3SNH2（II）NO2H3CSH3CHN+（II）H2O制法：制法：5-（二甲氨基）甲基（二甲氨基）甲基-2-呋喃甲醇（呋喃甲醇（I）和半胱氨酸反应，生成）和半胱氨酸反应，生成2-5-（二甲氨基）甲基（二甲氨基）甲基-2-呋喃基呋喃基甲基甲基硫代硫代乙胺（乙胺（II）。）。230 g N-甲甲基基-1-甲硫基甲硫基-2-硝基乙烯甲胺溶于硝基乙烯甲胺溶于400 mL水，水，4550 加热搅拌，在加热搅拌，在4 h内滴加内滴加321 g化合物（化合物（II），加完后继续搅拌），加完后继续搅拌3.5 h，然后
44、再回流，然后再回流0.5 h。冷却到。冷却到70，加入，加入2 L 4-甲基甲基-2-戊酮，在减压（戊酮，在减压（34.7 kPa）下共沸）下共沸蒸出水，然后在蒸出水，然后在50 下和下和10 g活性炭作用。过滤除去活性炭后，冷至活性炭作用。过滤除去活性炭后，冷至10，过滤析出的雷尼替丁，干燥，约得，过滤析出的雷尼替丁，干燥，约得380 g，熔点，熔点6970。6.5.2止泻药止泻药利达脒利达脒(Lidamidine)，化学名：，化学名：N-(2,6-二甲苯基二甲苯基)-N-亚胺亚胺(甲氨基甲氨基)甲基甲基脲脲，结构式为：，结构式为：NHCH3CH3CONH CNHNHCH3用途：高效止泻药，
45、以抑制肠道分泌为主，并兼有抑制肠道运动作用。用于用途：高效止泻药，以抑制肠道分泌为主，并兼有抑制肠道运动作用。用于大肠炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎与溃疡性直肠炎引起的慢性腹泻或暴发大肠炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎与溃疡性直肠炎引起的慢性腹泻或暴发性腹泻，胃肠道运动障碍或癌症所致腹泻及糖尿病腹泻等。性腹泻，胃肠道运动障碍或癌症所致腹泻及糖尿病腹泻等。NHCH3CH3CONH CNHNHCH3NHCH3CH3COORNH2CNHNHCH3+NaOHNHCH3CH3CONH CNHNHCH3NCH3CH3CONH2CNHNHCH3+NaOHTHF制法：制法：2,6-二甲基二甲基-N-烷氧羰基苯胺
46、和游离甲基胍（经硫酸甲基胍而来）在烷氧羰基苯胺和游离甲基胍（经硫酸甲基胍而来）在氢氧化钠作用下反应即得利达脒。氢氧化钠作用下反应即得利达脒。或异氰酸或异氰酸(2,6-二甲基苯酯二甲基苯酯)与硫酸甲基胍在氢氧化钠存在下反应制得。与硫酸甲基胍在氢氧化钠存在下反应制得。6.6.1 抗病毒药物抗病毒药物盐酸金刚乙烷盐酸金刚乙烷(Rimantadine Hydrochloride)，化学名：，化学名：-甲基甲基-1-金刚烷金刚烷甲基胺盐酸盐，甲基胺盐酸盐，结构式为：结构式为：H3CNH2HCl用途：抗病毒药。通过抑制病毒颗粒在宿主细胞内脱壳而在病毒复制周用途：抗病毒药。通过抑制病毒颗粒在宿主细胞内脱壳而
47、在病毒复制周期的早期起作用。用于预防期的早期起作用。用于预防A型流感病毒株引起的感染。型流感病毒株引起的感染。6.6.1 抗病毒药物抗病毒药物H3CNH2BrH2C CHBrAlBr3CH2CHBrBrKOHH2SO4HgOCH3ONH2OHCH3N OHLiAlH4制法：溴化金刚烷在三溴化铝催化下，和溴乙烯加成。生成物和氢氧化钾制法：溴化金刚烷在三溴化铝催化下，和溴乙烯加成。生成物和氢氧化钾加热消除二分子的溴化氢，得到乙炔化物。再在氧化汞催化下，和硫酸水合加热消除二分子的溴化氢，得到乙炔化物。再在氧化汞催化下，和硫酸水合得到酮，接着和羟胺成肟，最后用氢化铝锂还原（或在得到酮，接着和羟胺成肟，
48、最后用氢化铝锂还原（或在Pd/C下催化加氢），下催化加氢），得到金刚乙胺。得到金刚乙胺。6.6.1 抗病毒药物抗病毒药物阿昔洛韦阿昔洛韦(Aciclovir)，化学名：，化学名：9-(2-羟乙氧基甲基羟乙氧基甲基)鸟嘌呤鸟嘌呤,结构式：结构式：用途：广谱抗病毒药，含嘌呤母核化合物，在体内转化为三磷酸化合物用途：广谱抗病毒药，含嘌呤母核化合物，在体内转化为三磷酸化合物，干扰病毒，干扰病毒DNA聚合酶，抑制病毒聚合酶，抑制病毒DNA的复制而发挥抗病毒的作用。对的复制而发挥抗病毒的作用。对病毒有较强的作用。用于病毒性皮肤或粘膜感染的预防和治疗，也用于乙病毒有较强的作用。用于病毒性皮肤或粘膜感染的预防
49、和治疗，也用于乙型肝炎、单纯疱疹性角膜炎、带状水痘病毒感染等。型肝炎、单纯疱疹性角膜炎、带状水痘病毒感染等。HNNNNOH2NCH2OCH2CH2OH6.6.1 抗病毒药物抗病毒药物制法：首先鸟嘌呤进行三甲基硅烷化，再和制法：首先鸟嘌呤进行三甲基硅烷化，再和2-苄氧基乙氧基甲基氯反应，苄氧基乙氧基甲基氯反应，最后氢化去掉苄基得阿昔洛韦，收率最后氢化去掉苄基得阿昔洛韦，收率24%。HNNNHNOH2N(CH3)3SiClNNNNONHSi(CH3)3Si(CH3)3(H3C)3SiClCH2OCH2CH2OBzHNNNNOH2NCH2OCH2CH2OHNNNNOHH2NCH2OCH2CH2OBz
50、H26.6.2 抗真菌药物抗真菌药物咪康唑咪康唑(miconazol)，化学名：，化学名：1-2-(2,4-二氯苯基二氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基二氯苯基)甲氧基甲氧基乙基乙基-1H-咪唑，结构式为：咪唑，结构式为：ClClOClClNN用途：咪康唑是高效、安全、广谱抗真菌药，对致病性真菌几乎都有作用。用途：咪康唑是高效、安全、广谱抗真菌药，对致病性真菌几乎都有作用。其机理是抑制真菌细胞膜的固醇合成，影响细胞膜通透性，抑制真菌生长，导其机理是抑制真菌细胞膜的固醇合成，影响细胞膜通透性，抑制真菌生长，导致死亡。新型隐球菌、念珠菌和粗孢子菌对本品均敏感。皮炎芽生菌和组织胞致死亡。新型隐球菌、念
