1、GMPGMP法律、法规培训法律、法规培训总总 工工 办办20142014年年3 3月月第1页，共38页。GMPGMP证书延续相关事宜及证书延续相关事宜及GMPGMP部分征求意见稿的培训部分征求意见稿的培训98版GMP时间结点及证书延续的要求关于取样、确认与验证等征求意见稿第2页，共38页。关于实施2010版GMP的相关事宜的公告 关于98版GMP时间结点要求：自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间，均应符合2010版GMP要求。现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到2010版GMP要求。其他类别药品的生产应
2、在2015年12月31日前达到2010版GMP要求。第3页，共38页。关于实施2010版GMP的相关事宜的公告 关于GMP证书效期满尚未达到2010版GMP要求的规定：药品生产企业应建立和完善企业质量管理体系，建立和更新符合本企业实际的各类管理软件并验证和试运行，组织开展企业员工培训。截止到2013年12月31日前应完成。原GMP证书效期满的前六个月，按照98版GMP的要求自查，并将自查结果报送所在地省并将自查结果报送所在地省局局。省。省局局应对应对企业自查情况开企业自查情况开展监督检查展监督检查。第4页，共38页。关于GMP证书延续的有关事宜的通知符合要求可以将符合要求可以将GMPGMP证书
3、延续到证书延续到20102010版版GMPGMP要求的时间结点。要求的时间结点。对于符合原认证范围的，省局将出具书面意见，延续其证对于符合原认证范围的，省局将出具书面意见，延续其证书有效期。证书延续通知将在省局网站上公开，国家局网站书有效期。证书延续通知将在省局网站上公开，国家局网站上发布。上发布。不符合要求的由省局监督整改，整改期间收回GMP证书，停止生产。第5页，共38页。省局关于2010版GMP实施工作的安排 省局负责疫苗、注射剂、无菌原料药等无菌药品的药品GMP证书延期监督检查 其他非无菌制剂和原料药药品GMP证书延期监督检查由企业所在市（州）局负责 药品生产企业将部分车间分立，成立独
4、立药品生产企业的，按照药品生产监督管理办法第六条按新开办药品生产企业办理，不在药品GMP证书申请延期范围之内。第6页，共38页。国家局关于认证检查有关事宜的通知一、合理解决改造过程中新旧车间的生产衔接问题：对药品GMP改造过程中药品品种生产地址即将发生变更，但药品批准文号归属没有改变的新建车间，可受理企业药品GMP认证申请，并进行认证现场检查。符合要求的，待药品品种注册补充申请生产地址变更后发给药品GMP证书。药品生产企业要切实做好新旧车间的生产衔接工作，不得出现新旧车间同时生产或产品无法溯源的情况。第7页，共38页。国家局关于认证检查有关事宜的通知二、做好药品注册生产现场检查与药品GMP认证
5、的衔接工作 在新药及按新药程序申报的药品注册过程中，企业申请注册生产现场检查时，可同时申请药品GMP认证，注册生产现场检查与药品GMP认证现场检查可同时进行。药品GMP认证由总局负责组织实施的，由总局药品认证管理中心合并检查；药品GMP认证由省局负责组织实施的，由总局药品认证管理中心组织省局联合进行合并检查。合并检查须同时满足上述两项检查的要求，符合要求的，在企业取得该品种药品批准文号后，按程序发给药品GMP证书。第8页，共38页。取样征求意见稿 此意见稿总共分为九章三十六条。九章分别是：范围（1条）、原则（2-4条）、取样设施（5-8条）、取样器具（9-11条）、取样人员和防护（12-15条
6、）、文件（16-20条）、取样操作（21-32条）、取样的容器、贮存和留样（33-36条）、术语（3个）。第9页，共38页。取样征求意见稿第一章 范围第一条本附录适用于药品生产所涉及的物料、中间产品和成品的取样操作。第二章 原则第二条 药品生产过程的取样是指为一特定目的，自某一总体（物料、中间产品、成品）中抽取样品的操作。取样操作应与取样的目的、取样控制的类型和待取样的物料相适应。应有书面的取样规程。取样应使用适当的设备与工具按取样规程操作。第三条 应制定有效措施防止污染物料、中间产品、成品和抽取的样品，并防止物料、中间产品、成品和抽取的样品之间发生交叉污染。第四条 取样操作要保证样品的代表性
7、。所取样品不得重新放回到原容器中。第10页，共38页。取样征求意见稿第三章 取样设施第五条 取样设施应能：取样区的空气洁净度级别应不低于被取样物料所使用的条件，以预防因敞口而由环境、人员等造成的污染；应能预防因敞口操作与其它物料、产品和环境造成交叉污染；在取样过程中保护取样人员；方便取样操作。第六条 -内酰胺类、性激素类药品、高活性、高毒性、高致敏性药品等特殊性质的药品的取样设施，应符合本规范的生产设施要求。第七条物料取样应尽可能在专用取样间中进行，要求自生产线上取样的除外。取样间使用应有记录，按顺序记录各取样区内所取样的所有物料，记录的内容至少应包括取样日期、品名、批号、取样人。第八条 取样
8、设施的管理应参照本规范生产区域的管理要求，每种物料取样后应对取样操作区进行清洁，并有取样区的清洁记录，以防止污染和交叉污染。第11页，共38页。取样征求意见稿第四章 取样器具第九条 取样辅助工具包括：包装开启工具、除尘设备、重新封口包装的材料。必要时，取样前应清洁待取样的包装。第十条 各种移液管、小杯、烧杯、长勺、漏斗都可用来取低粘度的液体，应避免使用玻璃器皿。高粘度的液体可用适宜的惰性材料制成的取样杆，粉末状与粒状固体可用刮铲、勺子、取样钎取样。只有在绝对必需时才进行无菌药品的取样并且必须在无菌条件下进行以保证药品的无菌状态。第十一条 所有工具和设备应由惰性材料制成且能保持洁净。使用后或使用
9、前，应充分清洗，并用水或适当的溶剂淋洗，干燥，并应储藏在清洁的环境里。取样人员针对每一物料需带相应的清洁设备。所有工具和设备的清洁规程都必须有书面规定，并有记录。应证明取样工具的清洁操作规程是充分有效的。第12页，共38页。取样征求意见稿 第五章 取样人员和防护 第十二条 取样人员应经过充分的取样操作培训，并充分掌握物料的知识，以便能有效、安全地工作。培训应记录在个人的培训档案中。第十三条 对于无菌物料、中间产品、成品的取样人员应进行相应的培训，以预防因取样产生的污染。第十四条 取样时应穿着符合相应防护要求的服装，预防污染物料、中间产品和成品，并预防取样人员因物料、中间产品和成品受到伤害。第十
10、五条 取样人员对有污染、掺假或擅自改变的迹象必须保持警惕。任何可疑迹象均应详细记录在取样记录上。第13页，共38页。取样征求意见稿第六章 文件第十六条 应有取样的书面操作规程。规程至少包含取样方法、所用器具、样品量、分样的方法、存放样品容器的类型和状态、样品容器的标识、取样注意事项（尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项）、贮存条件、取样器具的清洁方法和贮存要求、剩余物料的再包装方式。第十七条 对于物料一般采用简单随机取样原则。对于中间产品和成品除要考虑随机取样原则外，还要关注在生产过程中的偏差和风险，应抽取可能存在缺陷的产品进行检验。第十八条 应填写取样记录，记
11、录中至少应包括品名、批号、规格、总件数、取样件数、取样编号、取样量、分样量、取样地点、取样人、取样日期等内容。第十九条 取样后应在取样的容器外包装上贴上取样标识，表明对该件容器进行了取样操作。第二十条 盛装样品的容器应贴有唯一性的标签标明内容物，至少应注明样品名称、批号、被取样包装容器编号、取样日期、取样人等内容。第14页，共38页。取样征求意见稿 第七章 取样操作 第二十一条 一般原辅料的取样 若一次接收的同一批号物料是均匀的，则可从此批物料的任一部分进行取样。若物料不具有物理均匀性，则需要使用特殊的取样工具取出有代表性的样品。可根据物料的处置过程和生产步骤等信息，采用经过验证的程序，在取样
12、前，恢复物料的均匀性。取样件数可按照YY/T0188.1-1995药品检验操作规程 第1部分 药品检验操作通则4.1.2.1的要求进行计算取样。第15页，共38页。取样征求意见稿 第二十二条 无菌物料的取样 无菌物料的取样应充分考虑取样对于物料的影响，取样过程应严格遵循无菌操作的要求进行，取样人员应进行严格的培训，取样件数可按照中国药典附录中的无菌检查法中批出厂产品最少检验数量的要求进行计算取样。在对供应商充分审计的基础上，可要求供应商在分装时每件留取适当数量的样品置于无菌的与物料包装相同材质的小容器中，标识清楚，并置于同一外包装中，方便物料接受方进行取样检验，以减少取样对物料污染的风险。第1
13、6页，共38页。取样征求意见稿 第二十三条 血浆的取样操作应按照中国药典三部“血液制品原料血浆管理规程”的要求对每袋血浆进行取样检验。第二十四条 中药材、中药饮片的取样人员应进行药材鉴定培训，以便在取样时能发现可能存在的质量问题，药材的取样操作应按照中国药典一部附录“中药材取样法”的要求进行，在取样时应充分考虑中药材的不均一性。第二十五条 取样后应分别进行外观检查，必要时进行鉴别检查。若每个样品的结果一致，则可将其合并为一份样品，并分装为检验样品、留样样品，检验样品作为实验室全检样品。第17页，共38页。取样征求意见稿第二十六条 为避免印刷包装材料取样时存在混淆的风险，每次只能对一种印刷包装材
14、料取样，所取印刷包装材料的样品不能再放回原包装中。样品必须有足够的保护措施和标识，以防混淆或破损。第二十七条 应考虑到一次接收的一批包装材料的不均匀性，因此，至少要采用随机取样方法，以发现可能存在的缺陷。取样件数可参考GB/T 2828.1-2003计数抽样检验程序 第1部分：按接收质量限(AQL)检索的逐批检验抽样计划的要求计算取样。第二十八条 中间产品的取样应能够及时准确反应生产情况，在线取样时应充分考虑工艺和设备对样品的影响，选择相应的生产时段和取样位置进行取样操作；非在线取样，取样件数可按照YY/T0188.1-1995药品检验操作规程 第1部分 药品检验操作通则4.1.2.2的要求进
15、行计算取样。第18页，共38页。取样征求意见稿第二十九条 成品的取样应考虑生产过程中的偏差和风险。对于无菌药品的无菌检查样品的取样，应按照本规范无菌药品附录第八十条的规定，结合中国药典二部附录无菌检查法批出厂产品最少检验数量的要求进行取样。第三十条 放射性药品的取样操作可根据生产产品的实际情况进行，并采取相应的防护措施。第三十一条物料、中间产品、成品标准中有特定取样要求的，应按标准要求执行。第三十二条 取样数量应能够满足本规范中检验、复试及留样的要求第19页，共38页。取样征求意见稿 第八章 样品的容器、贮存和留样 第三十三条 样品的容器应能够预防环境污染、微生物污染、热原等污染，样品容器不得
16、与样品发生反应或引起污染，并根据样品的贮存要求，能避光、隔绝空气与湿气，以防止样品出现较原包装更易降解、潮解、吸湿、挥发等变化情况。样品容器一般应密封，最好有防止随意开启的装置。第三十四条 样品的贮存条件应与相应的物料、中间产品、成品的贮存条件一致，实验室应有样品贮存的区域和相应的设备。第三十五条 工艺用水取样操作应与正常生产操作一致，取样后应及时进行检验，以防止质量发生变化。第三十六条 取样后样品的留样应按照本规范的有关要求进行。第20页，共38页。取样征求意见稿第九章 术语1、样品取自一个批并且提供有关该批的信息的一个或一组产品。2、简单随机取样从包含N个抽样单元的总体中按不放回抽样抽取n
17、个单元，若任何n个单元被抽出的概率都相等，也即等于1/（Nn），则称这种取样方法为简单随机取样。注：简单随机抽样可以用以下的逐个抽取单元的方法进行；第一个样本单元从总体中所有N个抽样单元中随机抽取，第二个样本单元从剩下的N-1个抽样单元中随机抽取，一次类推。3、具有代表性的样品根据一个抽样方案，该方案可以确保抽取的样品按比例地代表同一批次总体的不同部分或一个非均匀样品总体的不同属性，这样的样品就是具有代表性的样品。第21页，共38页。确认与验证征求意见稿 总共七章三十九条第一章第一章 范围范围1 1、本附录适用于药品生产质量管理规范中涉及的所有确认本附录适用于药品生产质量管理规范中涉及的所有确
18、认与验证活动。与验证活动。第二章第二章 原则原则2 2、为证明对具体操作关键方面的有效控制，应该进行相应的为证明对具体操作关键方面的有效控制，应该进行相应的确认或验证工作。确认或验证的范围和程度应当进行风险评估来确认或验证工作。确认或验证的范围和程度应当进行风险评估来确定。应持续评估确认和验证的状态。确定。应持续评估确认和验证的状态。第22页，共38页。确认与验证征求意见稿第三章 验证计划3、所有的确认与验证活动都应事先计划。确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。4、验证总计划应包含以下信息：确认与验证的管理要求；确认与验证活动的组织机构；待确认或验证项目的概述；文件格式，
19、包括确认或验证方案和报告的格式；计划和日程安排；变更控制；所引用的文件、文献。5、对于较大项目，可单独制订验证计划。第23页，共38页。确认与验证征求意见稿 第四章 文件 6、确认与验证方案应当经过审核和批准。确认与验证方案应详述关键步骤和可接受标准。7、确认与验证活动结束后，应及时撰写验证报告，汇总获得的数据和结果，对观察到的偏差进行评估，得出必要的结论，提出必要的纠正和预防措施。确认与验证方案中的变更，应有相应记录并有适当的解释，验证报告应通过书面批准。8、当验证和确认分阶段进行时，只有当上一阶段的验证与确认活动符合预定目标且经书面批准后，方可进入下一阶段确认和验证活动。第24页，共38页
20、。确认与验证征求意见稿第五章 确认第一节 设计确认9、新设施、系统或设备验证的第一个步骤为设计确认。10、企业应按照预定用途和本规范要求制定用户需求。设计确认应证明设计符合用户需求，并有相应记录。第二节 安装确认11、新的设施或改建的设施、系统或设备需安装确认。12、安装确认应包括但不限于以下方面：企业应根据设计确认中提出的技术要求对设施、系统或设备进行验收并记录；根据最新的工程图纸和技术规格/标准说明书，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合要求；收集及整理（归档）由供应商提供的操作指南、维护保养手册；相应的仪器仪表应进行必要的校准。第25页，共38页。确认与验证征求意见稿 第三节 运
21、行确认13、安装确认完成并符合要求后，应进行运行确认。14、运行确认应包括但不限于以下方面：根据生产工艺、系统和设备的预定用途制定运行测试项目。试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时采用“最差条件”进行确认。必要的校准、操作、清洁和预防性维护保养程序的建立、对操作人员培训等内容。第26页，共38页。确认与验证征求意见稿 第四节 性能确认15、性能确认应包括但不限于以下方面：根据对生产工艺、系统和设备的相关知识制定性能确认方案，使用正常生产的物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试；应在一种或几种条件之下进行试验/测试，试验/测试的操作条件可包括设定的运行参
22、数的上下限。16、有些情况下，可将性能确认与运行确认结合进行。第27页，共38页。确认与验证征求意见稿 第五章 工艺验证 第一节 通则17、工艺验证包括新工艺的首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证和再验证。18、工艺验证的方法一般应采用前验证。在极个别情况下，如无法进行前验证时，才可采用同步验证。19、已运行了一段时间的工艺应进行评估，必要时需进行再验证。20、拟使用的设施、系统和设备应经过确认并符合要求后方可投入使用，分析方法也应经过验证。参与确认或验证的人员应经过适当的培训。第28页，共38页。确认与验证征求意见稿21、前验证应包括但不限于以下方面：工艺的简短描述；应验证的关键工艺步骤
23、的概述；所要使用的设备、设施清单（包括称量、监控和记录设备）以及它们的校准状态；成品放行的质量标准；相应的检验方法清单；中间控制参数及可接受标准；拟进行的额外试验和可接受标准，以及分析方法验证；取样方法及计划；记录和评估结果的方法（包括偏差处理）；职能部门和职责；建议的时间进度表。22、工艺验证的批次数应足够多并进行多方面考察，并有足够的数据进行评估。通常连续三批运行均在预定的参数范围内，可认为符合要求。23、工艺验证的批量应与常规生产的批量相同。第29页，共38页。确认与验证征求意见稿 第三节 同步验证24、在极个别情况下，允许在验证未完成前开始常规生产。25、对进行同步验证的决定必须证明其
24、合理性、并记录且经过质量管理负责人员的批准。26、同步验证的文件要求与前验证文件相同。第30页，共38页。确认与验证征求意见稿第四节 回顾性验证 27、回顾性验证属于再验证的一种方式，仅适用于良好确立的稳定工艺，当近期内产品的成分、操作规程或设备已有变更时，则不得采用回顾性前验证的方式。28、此类的工艺验证应基于历史数据。验证的步骤包括：制定具体的验证方案、对数据资料回顾审核并出具报告，得出结论并提出建议。29、回顾性前验证的原始数据可包括批生产记录、批包装记录、工艺控制图、维修日志、人员变更记录、工艺能力分析，成品数据（包括趋势图和稳定性测试结果）等。30、所选择进行回顾性验证批次，应能代表
25、回顾阶段中生产的所有批次，包括没有达到规定质量标准的批次。此外，应有足够数量的批次，以证明所采用工艺的一致性。必要时，可对留样进行额外的检验，以获得一定数量或类型的数据，用于工艺的回顾性验证。31、回顾性验证通常需1030个连续批次，以评估所采用工艺的一致性，但如有适当理由，回顾的批次数可减少。回顾性验证方案中应对理由予以书面说明。第31页，共38页。确认与验证征求意见稿第六章 清洁验证32、为确认清洁操作规程的有效性，应进行清洁验证。应根据所涉及的物料，合理地确定产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。33、应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵
26、敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。34、通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。应验证并确定设备使用后至清洁前的间隔时间，以及设备清洁后的保存时限。35、对于相似的产品和相似工艺采用同一清洁操作规程的，可选择具有代表性的产品和工艺进行清洁验证。可采用“最差条件”的方法进行单独的验证试验，在验证中应考虑关键因素。36、清洁验证通常应进行至少连续3批试验，并符合可接受标准。37、如果实际产品是有毒物质或有害物质，在清洁验证中，可以例外地采用物化特性相似的无毒无害物质来模拟。第32页，共38页。确认与验证征求意见稿 第七章 再验证38、对设
27、施、系统、设备和工艺，包括清洁应进行定期评估，以确认它们处在经验证的受控状态。39、当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、系统、设备和工艺等的回顾审核，来满足再验证的要求。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。第33页，共38页。确认与验证征求意见稿第九章 术语设计确认：为确认设施、系统和设备的设计方案符合期望目标所作的各种查证及文件记录。安装确认：为确认安装或改造后的设施、系统和设备符合已批准的设计及制造商建议所作的各种查证及文件记录。运行确认:为确认已安装或改造后的设施、系统和设备能在预期的范围内正常运行而作的试车、查证及文件记录。性能确认：为确认已安装连接
28、的设施、系统和设备能够根据批准的生产方法和产品的技术要求有效稳定（重现性好）运行所作的试车、查证及文件记录。工艺验证：为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。前验证：在供市场销售用药品常规生产前所进行的验证。同步验证：与正常生产同步进行且所得产品意在投放市场的验证活动。第34页，共38页。确认与验证征求意见稿回顾性验证：根据产品批的生产、检验和控制的积累数据资料，对一个已投放市场的产品工艺所作的验证。清洁验证：有文件和记录证明所批准的清洁规程肯定能使设备符合药品生产要求的试验及相关活动。再验证：为确保按变更控制规程所作的工艺/设备的变更，对工艺特性和产品质量无不良影响而进行的重复性验证。模拟产品：与被验证产品物理性质和化学性质十分相似的产品。在很多情况下，安慰剂产品的批可满足理化特征的要求。最差条件：在SOP范围内，由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败第35页，共38页。计算机化系统征求意见稿 总共5章22条 计算机化系统征求意见稿第36页，共38页。谢谢 谢谢第37页，共38页。演讲完毕，谢谢观看！第38页，共38页。
