1、中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则学习体会 许青峰背景关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知2009年01月13日 中药注射剂是我国中医药文化的组成部分，是现代中医药创新取得的成果，已经成为临床疾病治疗的独特手段，正在发挥不可替代的作用。近年来，随着我国药品研制和生产技术水平的提高，已上市中药注射剂存在的一些问题日益受到重视，相应技术要求有了较大提高。为进一步提高中药注射剂安全性和质量可控性，国家局决定在全国范围内开展中药注射剂安全性再评价工作。目前,中药注射剂存在着安全风险，主要体现在基础研究不充分、药用物质基础不明确、生产工艺比较简单、质量标准可控性较差，以及药品说明书对合理用药
2、指导不足、使用环节存在不合理用药等。应结合辖区内中药注射剂药品生产的实际情况，深入具体地对每个品种、每个企业进行风险排查，找出存在的安全隐患；对中药注射剂的生产工艺和处方核查工作中发现的有关处方、生产工艺、药品标准、药品说明书等问题认真研究解决。背景中药注射剂安全性再评价基本技术要求2009年07月16日 为规范已上市中药注射剂再评价工作，指导已上市中药注射剂的深入研究，提高中药注射剂的安全性、有效性和质量可控性，根据中药注射剂安全性再评价工作方案和中药、天然药物注射剂基本技术要求，结合已上市中药注射剂实际情况，制定基本技术要求。基本内容：一、药学研究（一）原料（二）辅料及包装材料 （三）生产
3、工艺（四）质量研究（五）质量标准（六）稳定性研究二、非临床安全性研究三、临床研究（一）以安全性评价为主要目的的临床研究（二）以有效性为主要目的的临床研究（三）临床研究与药品说明书四、企业对药品风险的控制能力五、企业对本品的研究综述 再评价临床研究评价技术原则的基本要求 一、临床有效性和安全性再评价范围应在所批准的功能主治/适应症、用法用量及疾病人群范围内。二、临床研究使用的药品要求所提供临床研究数据的临床研究用药品应为最终所确定的工艺制法下的药品。三、伦理与试验质量管理要求。需符合伦理学的要求，需符合药物临床试验质量管理规范（GCP）的总体要求。四、临床研究单位的资质要求临床研究负责单位应为国
4、家药物临床试验机构且其所对应的专业应获批准。以考察广泛应用的安全性为目的的临床研究，参加单位应为二级甲等以上医院。以考察有效性为目的的临床研究，参加单位应为三级甲等医院。安全性评价技术原则（一）临床安全性数据要求临床安全性数据要求 临床安全性评价数据包括三部分：1上市前、期临床安全性研究数据。2上市后期临床研究安全性研究数据。3针对安全性风险信号所提供的非干预性或干预性的临床安全性研究数据。安全性风险信号包括、期临床安全性研究所发现的、上市后临床使用或监测中所发现的、非临床安全性研究所发现的三个方面的内容。未进行、期临床试验的，应进行上市后临床研究。安全性评价技术原则（二）需对已上市中药注射剂
5、安全性风险信号进行重点评价的需对已上市中药注射剂安全性风险信号进行重点评价的内容内容需依据上市前的临床研究所发现的不良反应及上市后发现的非预期的不良事件等进行重点研究与评价，包括如下内容：1新发现的上市前未出现的不良事件，特别是严重的不良事件。2已发现的不良反应的严重程度明显增加或已发现的严重不良反应发生率明显增加。3上市后发生了罕见的严重不良反应及一般不良反应。4研究药物之间的相互作用、药物与配制溶液以及注射用相关装置之间相互作用等，并将研究结果纳入说明书相关事项中：（1）研究稀释溶液的种类、药物配制后的存放时间、给药浓度、给药速度等，完善说明书用法的内容。（2）提供中药注射剂与临床常用药品
6、的配伍禁忌，纳入说明书注意事项或相互作用项中。5发现以前未认识到的危险人群（如:有特定种族或遗传倾向或合并症的人群等）。6进行特殊人群的研究。针对过敏人群进行过敏产生原因的分析研究，鼓励进行过敏试验方法的探索性研究。在所批准的功能主治/适应症、用法用量及疾病人群范围内，根据临床适应症的特点及不良反应发生情况，必要时对有脏器损害人群、老年人群等进行临床安全性研究。7药品监管部门发现的其他需要关注的问题。安全性评价技术原则（三）安全性评价设计方法（三）安全性评价设计方法 需根据中药注射剂临床应用提示的安全性风险信号，根据安全性研究目的设计相应的临床研究方案，病例数需符合统计学要求。可采用横断面研究
7、、病例对照研究和队列研究等流行病学设计方法，并考虑到可操作性，保证临床安全性评价的质量。安全性评价技术原则（四）根据临床安全性有效性数据需完成的其他工作。（四）根据临床安全性有效性数据需完成的其他工作。进行受益/风险的评估 完善说明书相关内容 提供风险控制计划有效性评价技术原则有效性评价技术原则（一）临床有效性数据要求（一）临床有效性数据要求已上市中药注射剂说明书中的功能主治的每个适应症、给药途径和用法用量等都应有充分的临床研究数据支持。需提供上市前的、期临床有效性研究数据。如不能提供，需根据说明书中的功能主治/适应症、根据有效性研究目的补充进行相应的临床有效性研究。有效性评价技术原则有效性评
8、价技术原则（二）临床有效性研究的内容（二）临床有效性研究的内容有效性研究应根据临床研究目的进行，具体如下：1单纯证明已上市中药注射剂的有效性目的的临床研究 临床研究目的：证明有效性对照：安慰剂 临床研究结果：需优于安慰剂且具有临床价值。2对已上市同类注射剂进行比较的临床研究 临床研究目的：证明该注射剂与已上市阳性药相比具有临床优势或特色对照：阳性药 研究结果：主要疗效指标或安全性指标需优于阳性药。有效性评价技术原则有效性评价技术原则（三）有效性指标的选择（三）有效性指标的选择 依据：功能主治/适应症的定位 现代医学研究进展 选择：公认的有效性指标 相应的疗效评价标准 突出中医特色的指标有效性评
9、价技术原则有效性评价技术原则（四）对照药选择的原则（四）对照药选择的原则依据：临床有效性研究目的确定。选择：阳性药或安慰剂。阳性药的选择应有充分的临床证据。安慰剂需要符合伦理原则有效性评价技术原则有效性评价技术原则（五）用法用量及疗程的确定（五）用法用量及疗程的确定原则：1、应根据功能主治/适应症的特点及临床实际应用情况进行相关研究 2、用法用量及疗程的研究应在批准的范围内进行要求：1用法：需明确：稀释溶液的种类、配置过程、溶液用量等内容。2用量研究：可在原批准范围进行与疾病特定情况相关性的临床研究。涉及到负荷量及维持量等内容也应进行相关临床研究。如用药剂量和/或用药次数是一个范围，需通过临床
10、研究说明剂量大小和次数多少的依据。3过敏方面的研究：根据临床使用过敏发生情况，进行产生过敏原因的分析研究及过敏试验方法的探索性研究，以规避和降低临床使用的风险。4疗程研究。多个适应症的，可根据临床适应症的特点和临床治疗需要确定不同的疗程。在确定疗程时需注意：非临床安全性研究数据支持；进行相应的临床研究。药品说明书药品说明书 药品说明书的内容应符合药品说明书的内容应符合药品说明书和标签管理规定药品说明书和标签管理规定（局令第（局令第24号）的要求号）的要求（一）功能主治（一）功能主治/适应症适应症 原则：1、充分的临床研究数据支持。2、以不改变原批准的功能主治/适应症基本内容为基础。规范表述:注
11、意根据临床试验结果明确疾病的分类、分型、分期、病情以及药物实际作用的临床定位等。使用的现代医学疾病的概念应该基本符合新的疾病分类的要求。如原有适应症所涵盖的疾病随着现代医学的进展而发生表述的改变，应进行规范表述但不应改变所批准适应症的范围和疾病人群等内涵。药品说明书药品说明书（二）用法用量（二）用法用量原则：以不改变原批准的用法用量基本内容为基础。要求：1用法项的内容：给药途径，详述配置过程（需要配置的），包含稀释溶液的种类、配制方法、配制浓度、溶液用量等。需进行过敏试验的，应特别注明。2用量项的内容：用量应考虑多方面的因素进行相应的研究，需考虑的问题如下：（1）静脉给药，用量项应该包括：静推
12、的速度、静脉滴注的浓度、一次用药剂量、一日的用药次数等。如需要明确一天内或几天内连续用药的，应说明每次用药需要间隔的时间。（2）在用量表述中，应准确地列出给药的剂量、计量方法，并应特别注意用药剂量与制剂规格的关系。用量单位须用重量或容量等国际计量单位。药物剂量表示如下：一次（或者）（重量或容量单位，如g、mg、ml）。为了便于理解和掌握，必要时可在其重量或容量单位之后的括号中加入规格的计数，如支、瓶等。如果在临床研究结果支持下，有些药品的剂量分为负荷量及维持量；或者用药时从小剂量开始逐渐增量，以便得到适合于患者的剂量；或者需要按一定的时间间隔用药者等，应详细说明。（3）有脏器损害等特殊用药人群
13、的，需根据临床研究的结果明确在特殊人群中用药所需的剂量调整。（4）用药剂量和/或用药次数是一个范围的，需要根据临床研究结果明确剂量大小和次数多少。3疗程的内容：需根据适应症和临床研究结果明确疗程。药品说明书药品说明书（三）不良反应（三）不良反应根据药物上市前和上市后的安全性研究信息完善说明书不良反应的内容，包括：不良反应发生的时机、条件 具体表现：临床症状；实验室检测。包括严重程度、反应类型、转归等。发生率、发生频率的程度描述（十分常见、常见、偶见、罕见）与药物的关系的强度（肯定、很可能、可能等）。应特别注重对过敏反应以及脏器损害情况的说明。药品说明书药品说明书（四）禁忌（四）禁忌说明由于安全
14、性原因不能使用的人群，配伍禁忌，包括：特别需要说明有过敏史以及过敏体质等方面的使用禁忌；与临床常用的合并药物的配伍禁忌；根据药物的处方包括辅料组成，需要禁用的人群；其他因素需要禁用的人群。药品说明书药品说明书（五）注意事项（五）注意事项应该特别关注以下问题的说明：1临床用药前需进行过敏试验的，应说明过敏试验的方法、过敏试验用制剂的配制方法、使用方法及过敏试验结果的判定方法等。2临床用药需进行药品配制的，应说明药品配制后溶液的存放时间、条件等。3使用注射剂需要遵循的基本原则，如使用前需对药品性状的观察、用药过程中的观察、以及发现异常立即停药等。4与药物组方特点相关的特殊不良反应的救治措施、方法等
15、。5根据药物的处方包括辅料组成等因素，确定的需要慎用的人群。6临床研究中已经发现的不良事件，但无法确定是否与药物有关的情况。7根据风险控制计划，需要在注意事项中特殊说明的内容。药品说明书药品说明书（六）药物相互作用（六）药物相互作用应根据上市前和上市后临床研究结果，说明可影响中药注射剂安全性和有效性的药物相互作用的信息。药品说明书药品说明书（七）特殊人群用药（七）特殊人群用药说明特殊人群用药的安全性信息及注意事项，并提供相应的研究资料或文献资料。如果不能提供此方面的资料，说明书中该项内容应表述为：儿童：尚未有儿童使用本品的临床研究资料。现有的临床试验资料尚无法说明本品对儿童人群的有效性和安全性，也无儿童用药的安全有效的用法和使用剂量。孕妇及哺乳期妇女用药：尚未有孕妇及哺乳期妇女使用本品的临床研究资料。现有的临床试验资料尚无法说明本品对孕妇及哺乳期妇女用药的有效性和安全性，也无该人群用药的安全有效的用法和使用剂量。老年患者用药：尚未有老年患者使用的临床研究资料。现有的临床试验资料尚无法说明本品对老年患者用药的有效性和安全性，也无该人群用药的安全有效的用法和使用剂量。谢谢
