1、第十五章第十五章药品质量标准的制订药品质量标准的制订第1页，共103页。第一节第一节 概述概述一、制定药品质量标准的目的与意义一、制定药品质量标准的目的与意义 药品质量标准是国家对药品质量、药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。部门共同遵循的法定依据。第2页，共103页。二、药品质量标准的分类二、药品质量标准的分类（一）国家药品标准（一）国家药品标准1.中华人民共和国药典（中华人民共和国药典（Ch.P）2.局颁标准局颁标准第3页，共103页。（
2、二）临床研究用药质量标准（二）临床研究用药质量标准 新药研制单位制订新药研制单位制订 临时性的质量标准临时性的质量标准 该标准仅在临床试验期间有效，仅该标准仅在临床试验期间有效，仅供研制单位与临床试验单位使用。供研制单位与临床试验单位使用。第4页，共103页。临床研究用药品标准临床研究用药品标准（研究阶段）（研究阶段）1,2,3类类（试生产）（试生产）暂行药品标准暂行药品标准4,5类类试行药品标准试行药品标准两年两年（正式生产）（正式生产）国家药品标准国家药品标准两年两年（三）暂行或试行药品标准（三）暂行或试行药品标准第5页，共103页。（四）企业标准（四）企业标准又称企业内部标准，企业内控标
3、准。又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属或本系统的管理上有约束力，属非法非法定标准。定标准。第6页，共103页。三、药品质量标准的特性三、药品质量标准的特性1.权威性权威性2.科学性科学性3.进展性进展性 第7页，共103页。四、药品质量标准制订的基础四、药品质量标准制订的基础（一）文献资料的查阅和整理（一）文献资料的查阅和整理（二）有关研究资料的了解（二）有关研究资料的了解 化学结构、晶型、异构体、合成工化学结构、晶型、异构体、合成工艺、制剂工艺艺、制剂工艺、辅料等、辅料等第8页，共103页。五、药品质量
4、标准制订与起草说明的原则五、药品质量标准制订与起草说明的原则 必须坚持质量第一，充分体现必须坚持质量第一，充分体现“安全安全有效、技术先进、经济合理、不断完有效、技术先进、经济合理、不断完善善”的原则。的原则。第9页，共103页。1 1 安全有效安全有效 毒副反应小毒副反应小 疗效肯定疗效肯定2 2 先进性先进性 选择选择“准确、灵敏、简便、快速准确、灵敏、简便、快速”的检的检验方法。验方法。（一）（一）药品质量标准制定的原则药品质量标准制定的原则第10页，共103页。4.4.规范性规范性按照国家药监局制定的基本原则、要求按照国家药监局制定的基本原则、要求和格式进行和格式进行3.3.针对性针对
5、性外用药外用药内服药内服药0.999(n=5)灵敏度灵敏度:检测限检测限（3）HPLC精密度：精密度：RSD2（n3-5）准确度：准确度：98-102线性关系线性关系r0.999(n=5)灵敏度：检测限灵敏度：检测限专属性：考察辅料、有关物质、降解产物对主药色谱峰的干扰专属性：考察辅料、有关物质、降解产物对主药色谱峰的干扰第44页，共103页。（四）含量限度的确定（四）含量限度的确定 1.根据不同的剂型根据不同的剂型如：维生素如：维生素B1 原料药原料药 99.0%片片 剂剂 90.0110.0%注射液注射液 93.0107.0%第45页，共103页。2.根据生产的实际水平根据生产的实际水平
6、积雪草中各种苷类成分，提取时不易分离和积雪草中各种苷类成分，提取时不易分离和提纯，故其原料药以积雪草总苷计，含量应不提纯，故其原料药以积雪草总苷计，含量应不少于少于60.0%盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定，故原料含量盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定，故原料含量标准订为不少于标准订为不少于99.0%，片剂微标示量的，片剂微标示量的93.0107.0%，注射液应为标示量的，注射液应为标示量的95.0105.0%。第46页，共103页。3.根据主药含量的多少根据主药含量的多少 主药含量大，分布均匀，要求严。主药含量大，分布均匀，要求严。阿司匹林片（阿司匹林片（0.5g/片片）：）：95.0%105.0
7、。主药含量居中（主药含量居中（1mg-30mg）：）：93.0-107.0 主药含量少，难以分布均匀，要求宽。主药含量少，难以分布均匀，要求宽。炔雌醇（炔雌醇（5 g/片片）：）：80.0%120.0%。第47页，共103页。六、贮藏六、贮藏 药品的贮藏条件及药品的有效期由稳药品的贮藏条件及药品的有效期由稳定性试验来确定。定性试验来确定。Ch.P（2005）附录）附录C 原料药与药原料药与药物制剂稳定性试验指导原则物制剂稳定性试验指导原则第48页，共103页。稳定性试验的目的是考察原料药或稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变
8、化的规律，为药品的生产、包随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。时通过试验建立药品的有效期。第49页，共103页。稳定性试验包括影响因素试验、加稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药进行。加速试验与长期试一批原料药进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。验要求用三批供试品进行。第50页，共103页。（一）药品稳定性试验的分类及目的 1 影响因素试验 2 加速试验 3 长期试验（二）药品稳定性试验的条件与要求 1 影响因素试验：高温试
9、验 高湿试验 强光照射试验 2 加速试验 402 RH 75%5%3 长期试验 252 RH 60%10%第51页，共103页。（一）新增原料药质量标准的起草说明（一）新增原料药质量标准的起草说明 1.概况概况 临床用途；我国投产历史；工艺改革临床用途；我国投产历史；工艺改革和重大科研成果；国外药典收载情况；目和重大科研成果；国外药典收载情况；目前国内生产情况和质量水平。前国内生产情况和质量水平。第52页，共103页。按质量标准项目逐条说明按质量标准项目逐条说明 （一）概况（一）概况 临床用途临床用途 投产历史投产历史 工艺改革和重大科研成果、工艺改革和重大科研成果、国外情况（药典、产品质量）
10、国外情况（药典、产品质量）一、起草说明的编写细则一、起草说明的编写细则第53页，共103页。（二）生产工艺（二）生产工艺 若有其他不同工艺路线的应列出若有其他不同工艺路线的应列出 并指明厂家并指明厂家（三）质量标准制定的意见或理由（三）质量标准制定的意见或理由 按标准内容依次说明按标准内容依次说明 检验结果与数据检验结果与数据（四）与国外药典标准进行对比（四）与国外药典标准进行对比 对本标准的水平进行评价对本标准的水平进行评价 第54页，共103页。二、与原标准不同的，对修订部分的内二、与原标准不同的，对修订部分的内 容加以说明容加以说明 修订依据、修订前后测定结果比较修订依据、修订前后测定结
11、果比较 对未修订的内容说明不修订的理由对未修订的内容说明不修订的理由三、属于新的检查方法，特别是含量测三、属于新的检查方法，特别是含量测 定方法要有专题研究报告定方法要有专题研究报告第55页，共103页。四、原料药的起草说明需增加四、原料药的起草说明需增加 1、本品的药理作用和临床用途、本品的药理作用和临床用途 2、国内外质量控制的情况、国内外质量控制的情况 3、与各种生产工艺路线的分析对比、与各种生产工艺路线的分析对比五、制剂的起草说明需增加五、制剂的起草说明需增加 1、与各种、与各种处方处方的分析对比的分析对比 2、制备工艺路线制备工艺路线及分析及分析 3、稳定性考察稳定性考察的材料与结论
12、的材料与结论 第56页，共103页。六、阐明曾经作过的试验的数据与结论六、阐明曾经作过的试验的数据与结论 不成熟的、尚待完善的不成熟的、尚待完善的 失败的失败的 暂未收载或不能收载于正文的暂未收载或不能收载于正文的七、起草单位和复核单位意见七、起草单位和复核单位意见八、参考文献八、参考文献第57页，共103页。本品英文名称为本品英文名称为Levofloxacine Hydrochloride（INN）。根据新药命）。根据新药命名原则，采用意译法中文名称确定为：名原则，采用意译法中文名称确定为：盐酸左氧氟沙星盐酸左氧氟沙星(Yansuan Zuoyangfushaxing)。二、西药药品质量标准
13、及起草说明示例二、西药药品质量标准及起草说明示例盐酸左氧氟沙星盐酸左氧氟沙星Yansuan ZuoyangfusaxingLevofloxacine Hydrochloride第58页，共103页。根据原子量表（根据原子量表（12C=12.00）计算，）计算，本品本品C18H20FN3O4HClH2O分子量为：分子量为：415.85。第59页，共103页。依据有机化学命名原则依据有机化学命名原则(1984)，本品化学名称为：本品为本品化学名称为：本品为(S)-(-)-9-氟氟-2,3-二氢二氢-3-甲基甲基-10-(4-甲基甲基-1-哌嗪基哌嗪基)-7-氧代氧代-7H-吡啶并吡啶并1,2,3,
14、-de-1,4苯并恶嗪苯并恶嗪-6-羧羧酸盐酸盐一水合物。酸盐酸盐一水合物。含量限度含量限度 本品为合成法制取，其含量采用具本品为合成法制取，其含量采用具有较高准确度与精密度的非水碱量法测有较高准确度与精密度的非水碱量法测定。含量限度定为：按干燥品计算，含定。含量限度定为：按干燥品计算，含C18H20FN3O4HCl不得少于不得少于98.5%。经对三批样品测定，含量均符合规定。经对三批样品测定，含量均符合规定。第60页，共103页。2.溶解度溶解度 经试验，盐酸左氧氟沙星对照品在水经试验，盐酸左氧氟沙星对照品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷
15、或乙醚中不溶；在冰醋酸中微在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。经对三批样品试验，溶解度均符合规溶。经对三批样品试验，溶解度均符合规定。定。【性状】本品为类白色至淡黄色结晶性粉【性状】本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。末；无臭，味苦。本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。在冰醋酸中微溶。1.聚集状态、颜色、臭、味和稳定性聚集状态、颜色、臭、味和稳定性 本品为类白色结晶性粉末；无臭，本品为类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在空气遇光颜色逐渐变黄。故味苦；在空气遇光颜色逐渐变黄
16、。故规定：本品为类白色至淡黄色结晶性规定：本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。粉末；无臭，味苦。第61页，共103页。比旋度比旋度 取本品，精密称定，加水制取本品，精密称定，加水制成每成每1ml中约含中约含20mg的溶液，照旋光的溶液，照旋光度测定法（中国药典附录度测定法（中国药典附录E）测定，按干燥品计算，比旋度应为测定，按干燥品计算，比旋度应为-5055。3.比旋度比旋度 经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液（液（20mg/ml）的比旋度为）的比旋度为-55，故规，故规定本品的比旋度为定本品的比旋度为-5055（含右旋（含右旋异构体不超过异构体不超过5
17、%）。经对三批样品测定，）。经对三批样品测定，比旋度均符合规定。比旋度均符合规定。第62页，共103页。1.丙二酸丙二酸醋酐反应醋酐反应 本反应为叔胺（哌嗪基）的特有反本反应为叔胺（哌嗪基）的特有反应。叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热，应。叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热，显红棕色。经对三批样品试验，均显正显红棕色。经对三批样品试验，均显正反应。反应。【鉴别】（【鉴别】（1）取本品约）取本品约50mg，置干燥，置干燥试管中，加丙二酸约试管中，加丙二酸约30mg与醋酐与醋酐0.5ml，在在8090水浴中加热水浴中加热25min，显红棕，显红棕色。色。（2）本品显有机氟化物的鉴别反）本品显有机氟化物的鉴别
18、反应中国药典（附录应中国药典（附录）。）。2.有机氟化物的鉴别有机氟化物的鉴别 本品为含氟有机化合物，应显有机氟化本品为含氟有机化合物，应显有机氟化物的特征反应。经对三批样品试验，均显物的特征反应。经对三批样品试验，均显正反应。正反应。第63页，共103页。（3）取本品，加盐酸溶液（）取本品，加盐酸溶液（91000）制成每制成每1ml中约含中约含5 g的溶液，照分光光的溶液，照分光光度法（中国药典度法（中国药典1995年版二部附录年版二部附录A）测定，在测定，在293nm的波长处有最大吸收。的波长处有最大吸收。3.紫外一可见分光光度法鉴别紫外一可见分光光度法鉴别 本品结构中含并合芳环，具有特征
19、吸本品结构中含并合芳环，具有特征吸收。在盐酸溶液（收。在盐酸溶液（91000）中，在）中，在293nm波长处有最大吸收。经对三批样品波长处有最大吸收。经对三批样品检测，最大吸收波长均在检测，最大吸收波长均在2931nm处。处。第64页，共103页。（4）本品的红外光吸收图谱应与对）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。照品的图谱一致。（5）本品的水溶液应显氯化物的鉴）本品的水溶液应显氯化物的鉴别反应中国药典别反应中国药典(附录附录)4.红外分光光度法鉴别红外分光光度法鉴别 本品（溴化钾片）红外光吸收光谱本品（溴化钾片）红外光吸收光谱应与对照品的一致。经三批样品检测，应与对照品的一致。经三批
20、样品检测，红外光吸收光谱均与对照品的一致。红外光吸收光谱均与对照品的一致。5.氯化物反应氯化物反应 本品为盐酸盐，水溶液应显氯化本品为盐酸盐，水溶液应显氯化物的鉴别反应。经对三批样品试验，物的鉴别反应。经对三批样品试验，均显氯化物的鉴别反应。均显氯化物的鉴别反应。第65页，共103页。【检查】【检查】溶液的颜色溶液的颜色 取本品取本品0.10g，加，加水水10ml溶解后，照分光光度法（中国溶解后，照分光光度法（中国药典附录药典附录A），于），于450nm波长处测定，波长处测定，吸光度不得过吸光度不得过0.25。1.溶液的颜色溶液的颜色 本品在空气中遇光颜色逐渐变黄，本品在空气中遇光颜色逐渐变黄
21、，故检查溶液的颜色。采用分光光度法检故检查溶液的颜色。采用分光光度法检查，于查，于450nm波长处测定，吸光度不得波长处测定，吸光度不得过过0.25，经对三批样品试验，均符合规定。，经对三批样品试验，均符合规定。第66页，共103页。溶液的澄清度溶液的澄清度 取本品取本品0.10g，加水，加水10ml溶解后，照澄清度检查法（中国药典溶解后，照澄清度检查法（中国药典附录附录B）测定，溶液应澄清。）测定，溶液应澄清。2.溶液的澄清度溶液的澄清度 本品为左氧氟沙星的盐酸盐，易溶本品为左氧氟沙星的盐酸盐，易溶于水。左氧氟沙星游离体及其相关物质于水。左氧氟沙星游离体及其相关物质难溶于水，故检查溶液的澄清
22、度。经对难溶于水，故检查溶液的澄清度。经对三批样品试验，均符合规定。三批样品试验，均符合规定。第67页，共103页。酸度酸度 取本品取本品0.10g，加水，加水10ml溶解溶解后，照后，照pH测定法（中国药典附测定法（中国药典附录录H）测定，）测定，pH应为应为3.55.0。3.酸度酸度 本品为左氧氟沙星的盐酸盐，测本品为左氧氟沙星的盐酸盐，测定溶液酸度以控制过量的酸碱。经测定溶液酸度以控制过量的酸碱。经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液pH为为4.5，故规定溶液，故规定溶液pH应为应为3.55.0。经对三批样品测定，均符合规定。经对三批样品测定，均符合规定。第68
23、页，共103页。氟氟 取本品约取本品约45mg，精密称定，照氟检，精密称定，照氟检查法（中国药典附录查法（中国药典附录E）测定，）测定，按干燥品计算，含氟量应为按干燥品计算，含氟量应为4.34.8%。4.氟氟 本品为有机氟化物，理论含氟量本品为有机氟化物，理论含氟量为为4.57。检查含氟量以控制氟代的。检查含氟量以控制氟代的完全性，规定含氟量为完全性，规定含氟量为4.3%4.8%。经对三批样品测定，均符合规定。经对三批样品测定，均符合规定。第69页，共103页。有关物质有关物质 取本品，加甲醇制成每取本品，加甲醇制成每1ml中含中含5.0mg的溶的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加甲醇稀释
24、成液，作为供试品溶液；精密量取适量，加甲醇稀释成每每lml中含中含50 g的溶液作为对照溶液。照薄层色谱法的溶液作为对照溶液。照薄层色谱法（中国药典（中国药典1995年版二部附录年版二部附录V B）试验，吸取上述）试验，吸取上述两种溶液各两种溶液各10 l，分别点于同一硅胶，分别点于同一硅胶G薄层板上，薄层板上，以三氯甲烷一甲醇一浓氨溶液以三氯甲烷一甲醇一浓氨溶液(7.5 4 1.5)为展开为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯（剂，展开后，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视，）下检视，供试品溶液如显杂质斑点，不得多于供试品溶液如显杂质斑点，不得多于2个，与对照个，与对照溶液的主斑点比较，不得更
25、深。溶液的主斑点比较，不得更深。5.有关物质有关物质 采用具有良好分离和检出能力的采用具有良好分离和检出能力的TLC法检查法检查有关物质。经试验，在该色谱条件下盐酸左氧氟有关物质。经试验，在该色谱条件下盐酸左氧氟沙星沙星Rf值约为值约为0.4，与有关物质及分解产物均可获得，与有关物质及分解产物均可获得良好分离，最低检出量为主成分的良好分离，最低检出量为主成分的0.2%。参考合成工。参考合成工艺，规定有关物质限量为：含量超过的杂质不得多于艺，规定有关物质限量为：含量超过的杂质不得多于2个，且每个不得过主成分的个，且每个不得过主成分的1.0%。经对三批样品检。经对三批样品检测，均符合规定。测，均符
26、合规定。第70页，共103页。干燥失重干燥失重 取本品，在取本品，在105干燥至恒干燥至恒重，减失重量不得过重，减失重量不得过5.0%（中国药典（中国药典附录附录L）。）。6.干燥失重干燥失重 本品分子结构中含本品分子结构中含1个结晶水，理个结晶水，理论含水量论含水量4.33%。经试验，在。经试验，在105干干燥即可除去所有结晶水。为控制游离燥即可除去所有结晶水。为控制游离水量，规定在水量，规定在105干燥，减失重量不干燥，减失重量不得过得过5.0%。经对三批样品检测，均符。经对三批样品检测，均符合规定。合规定。炽灼残渣炽灼残渣 取本品取本品1.0g，依法检查，依法检查（中国药典附录（中国药典
27、附录N），遗留残渣），遗留残渣不得过不得过0.2%。7.炽灼残渣炽灼残渣 依照常规检查，在依照常规检查，在500600炽灼炽灼至恒重，三批样品的遗留残渣均未过至恒重，三批样品的遗留残渣均未过0.2%。故规定炽灼残渣不得过。故规定炽灼残渣不得过0.2%。第71页，共103页。重金属重金属 取炽灼残渣项下遗留的残取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典附录渣，依法检查（中国药典附录H第二法），含重金属不得过百万第二法），含重金属不得过百万分之二十。分之二十。8.重金属重金属 取炽灼残渣项下遗留残渣，依法取炽灼残渣项下遗留残渣，依法检查。三批样品含重金属均未过检查。三批样品含重金属均未过2010
28、-6。故规定含重金属不得过。故规定含重金属不得过2010-6。第72页，共103页。2.介质及指示剂的选择介质及指示剂的选择 （1）介质的选择）介质的选择 本品在冰醋酸中微溶。本品在冰醋酸中微溶。经试验，本品经试验，本品0.3g可溶于可溶于50ml温热的冰醋酸温热的冰醋酸中；因本品为盐酸盐，故加入醋酸汞试液。中；因本品为盐酸盐，故加入醋酸汞试液。（2）指示剂的选择）指示剂的选择 经由电位法试验，经由电位法试验，以结晶紫为指示剂时，有时终点颜色不易以结晶紫为指示剂时，有时终点颜色不易准确判断，故采用电位法指示终点。准确判断，故采用电位法指示终点。3.方法验证方法验证 经试验，本法的效能指标如下：
29、经试验，本法的效能指标如下：（1）方法准确度与精密度方法准确度与精密度 方法回收方法回收率为率为99.9，RSD为为0.17(n=6)。（2）方法专属性与适用性方法专属性与适用性 有关物质对有关物质对测定有干扰，可通过有关物质检查控制。测定有干扰，可通过有关物质检查控制。【含量测定】【含量测定】取本品约取本品约0.3g，精密称定，加冰醋，精密称定，加冰醋酸酸50ml，温热使溶解，放冷，加醋酐，温热使溶解，放冷，加醋酐5ml与醋酸与醋酸汞试液汞试液5ml，照电位滴定法（中国药典附录，照电位滴定法（中国药典附录A），用高氯酸滴定液（），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并）滴定，并将滴定的结
30、果用空白试验校正，每将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的高氯酸的高氯酸滴定液（滴定液（0.1mol/L）相当于）相当于39.78mg的的C18H20FN3O4HCl。（八）含量测定（八）含量测定1.方法依据方法依据 依据新药审批办法要求，原料药含量依据新药审批办法要求，原料药含量测定首选容量法。因本品结构中含有哌嗪测定首选容量法。因本品结构中含有哌嗪基，在冰醋酸中显示较强的碱性，可与高基，在冰醋酸中显示较强的碱性，可与高氯酸定量反应。故采用具有高准确度与精氯酸定量反应。故采用具有高准确度与精密度的非水溶液滴定法测定。密度的非水溶液滴定法测定。4.样品测定样品测定 经对三批样品测定，本品按干燥
31、经对三批样品测定，本品按干燥品计算，含盐酸左氧氟沙星品计算，含盐酸左氧氟沙星（C18H20FN3O4HCl）均不低于）均不低于98.5%。（3）滴定度根据分子量计算，滴定度）滴定度根据分子量计算，滴定度为每为每1ml的高氯酸滴定液（的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于相当于39.78mg的盐酸左氧氟沙星无水的盐酸左氧氟沙星无水物（物（C18H20FN3O4HCl）第73页，共103页。【类别】抗菌药【类别】抗菌药 【剂量】口服一次【剂量】口服一次112224mg一日一日2次或遵医嘱。次或遵医嘱。【注意】对喹诺酮类药物有过敏史禁【注意】对喹诺酮类药物有过敏史禁用，孕妇，哺乳者妇女及儿童不宜用
32、，用，孕妇，哺乳者妇女及儿童不宜用，肾功能损害慎用。肾功能损害慎用。第74页，共103页。【贮藏】遮光，密闭保存。【贮藏】遮光，密闭保存。【制剂】盐酸左氧氟沙星片。【制剂】盐酸左氧氟沙星片。【使用期限】暂定二年。【使用期限】暂定二年。第75页，共103页。（一）名称（一）名称 本品英文名称为本品英文名称为Levofloxacine Hydrochloride（INN）。根据新药命名）。根据新药命名原则，采用意译法中文名称确定为：盐原则，采用意译法中文名称确定为：盐酸左氧氟沙星酸左氧氟沙星(Yansuan Zuoyangfushaxing)。起草说明起草说明第76页，共103页。（二）化学名称（
33、二）化学名称 依据有机化学命名原则依据有机化学命名原则（1984），本品化学名称为：本品为），本品化学名称为：本品为（S）-（-）-9-氟氟-2，3-二氢二氢-3-甲基甲基-10-(4-甲基甲基-1-哌嗪基哌嗪基)-7-氧代氧代-7H-吡啶并吡啶并1，2，3，-de-1，4苯并恶嗪苯并恶嗪-6-羧酸盐酸盐一水羧酸盐酸盐一水合物。合物。第77页，共103页。（三）分子量（三）分子量 根据原子量表（根据原子量表（12C=12.00）计算，）计算，本品本品C18H20FN3O4HClH2O分子量为：分子量为：415.85。第78页，共103页。（四）含量限度（四）含量限度 本品为合成法制取，其含量采
34、用具有较本品为合成法制取，其含量采用具有较高准确度与精密度的非水碱量法测定。含高准确度与精密度的非水碱量法测定。含量限度定为：按干燥品计算，含量限度定为：按干燥品计算，含C18H20FN3O4HCl不得少于不得少于98.5%。经对三批样品测定，含量均符合规定。经对三批样品测定，含量均符合规定。第79页，共103页。（五）性状（五）性状1.聚集状态、颜色、臭、味和稳定性聚集状态、颜色、臭、味和稳定性 本品为类白色结晶性粉末；无臭，本品为类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在空气遇光颜色逐渐变黄。味苦；在空气遇光颜色逐渐变黄。故故规定：规定：本品为类白色至淡黄色结晶性本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭
35、，味苦。粉末；无臭，味苦。第80页，共103页。2.溶解度溶解度 经试验，盐酸左氧氟沙星对照品在经试验，盐酸左氧氟沙星对照品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。酸中微溶。经对三批样品试验，溶解度经对三批样品试验，溶解度均符合规定。均符合规定。第81页，共103页。3.比旋度比旋度 经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液（溶液（20mg/ml）的比旋度为）的比旋度为-55，故规定本品的比旋度为故规定本品的比旋度为-5055（含右旋异构体不超过（含右旋异构体不超
36、过5%）。经对三）。经对三批样品测定，比旋度均符合规定。批样品测定，比旋度均符合规定。第82页，共103页。（六）鉴别（六）鉴别 1.丙二酸丙二酸醋酐反应醋酐反应 本反应为叔胺（哌嗪基）的特有反应。本反应为叔胺（哌嗪基）的特有反应。叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热，显红棕叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热，显红棕色。经对三批样品试验，均显正反应。色。经对三批样品试验，均显正反应。第83页，共103页。2.有机氟化物的鉴别有机氟化物的鉴别 本品为含氟有机化合物，应显有机本品为含氟有机化合物，应显有机氟化物的特征反应。经对三批样品试氟化物的特征反应。经对三批样品试验，均显正反应。验，均显正反应。第84页，共
37、103页。3.紫外一可见分光光度法鉴别紫外一可见分光光度法鉴别 本品结构中含并合芳环，具有特本品结构中含并合芳环，具有特征吸收。在盐酸溶液（征吸收。在盐酸溶液（91000）中，）中，在在293nm波长处有最大吸收。经对三波长处有最大吸收。经对三批样品检测，最大吸收波长均在批样品检测，最大吸收波长均在2931nm处。处。第85页，共103页。4.红外分光光度法鉴别红外分光光度法鉴别 本品（溴化钾片）红外光吸收光谱应本品（溴化钾片）红外光吸收光谱应与对照品的一致。经三批样品检测，红外与对照品的一致。经三批样品检测，红外光吸收光谱均与对照品的一致。光吸收光谱均与对照品的一致。第86页，共103页。5
38、.氯化物反应氯化物反应 本品为盐酸盐，水溶液应显氯化本品为盐酸盐，水溶液应显氯化物的鉴别反应。经对三批样品试验，物的鉴别反应。经对三批样品试验，均显氯化物的鉴别反应。均显氯化物的鉴别反应。第87页，共103页。（七）检查（七）检查 1.溶液的颜色溶液的颜色 本品在空气中遇光颜色逐渐变黄，本品在空气中遇光颜色逐渐变黄，故检查溶液的颜色。采用分光光度法检故检查溶液的颜色。采用分光光度法检查，于查，于450nm波长处测定，吸光度不得波长处测定，吸光度不得过过0.25，经对三批样品试验，均符合规定。，经对三批样品试验，均符合规定。第88页，共103页。2.溶液的澄清度溶液的澄清度 本品为左氧氟沙星的盐
39、酸盐，易溶于本品为左氧氟沙星的盐酸盐，易溶于水。左氧氟沙星游离体及其相关物质难溶水。左氧氟沙星游离体及其相关物质难溶于水，故检查溶液的澄清度。经对三批样于水，故检查溶液的澄清度。经对三批样品试验，均符合规定。品试验，均符合规定。第89页，共103页。3.酸度酸度 本品为左氧氟沙星的盐酸盐，测本品为左氧氟沙星的盐酸盐，测定溶液酸度以控制过量的酸碱。经测定溶液酸度以控制过量的酸碱。经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液pH为为4.5，故规定溶液，故规定溶液pH应为应为3.55.0。经对三批样品测定，均符合规定。经对三批样品测定，均符合规定。第90页，共103页。4.氟氟
40、本品为有机氟化物，理论含氟量为本品为有机氟化物，理论含氟量为4.57。检查含氟量以控制氟代的完全。检查含氟量以控制氟代的完全性，规定含氟量为性，规定含氟量为4.3%4.8%。经对三。经对三批样品测定，均符合规定。批样品测定，均符合规定。第91页，共103页。5.有关物质有关物质 采用具有良好分离和检出能力的采用具有良好分离和检出能力的TLC法检查法检查有关物质。经试验，在该色谱条件下盐酸左氧氟有关物质。经试验，在该色谱条件下盐酸左氧氟沙星沙星Rf值约为值约为0.4，与有关物质及分解产物均可获得，与有关物质及分解产物均可获得良好分离，最低检出量为主成分的良好分离，最低检出量为主成分的0.2%。参
41、考合成。参考合成工艺，规定有关物质限量为：含量超过的杂质不得工艺，规定有关物质限量为：含量超过的杂质不得多于多于2个，且每个不得过主成分的个，且每个不得过主成分的1.0%。经对三批。经对三批样品检测，均符合规定。样品检测，均符合规定。第92页，共103页。6.干燥失重干燥失重 本品分子结构中含本品分子结构中含1个结晶水，理个结晶水，理论含水量论含水量4.33%。经试验，在。经试验，在105干干燥即可除去所有结晶水。为控制游离燥即可除去所有结晶水。为控制游离水量，规定在水量，规定在105干燥，减失重量不干燥，减失重量不得过得过5.0%。经对三批样品检测，均。经对三批样品检测，均符合规定。符合规定
42、。第93页，共103页。7.炽灼残渣炽灼残渣 依照常规检查，在依照常规检查，在500600炽炽灼至恒重，三批样品的遗留残渣均未灼至恒重，三批样品的遗留残渣均未过过0.2%。故规定炽灼残渣不得过。故规定炽灼残渣不得过0.2%。第94页，共103页。8.重金属重金属 取炽灼残渣项下遗留残渣，依法检取炽灼残渣项下遗留残渣，依法检查。三批样品含重金属均未过查。三批样品含重金属均未过2010-6。故规定含重金属不得过故规定含重金属不得过2010-6。第95页，共103页。（八）含量测定（八）含量测定1.方法依据方法依据 依据新药审批办法要求，原料药含依据新药审批办法要求，原料药含量测定首选容量法。因本品
43、结构中含有量测定首选容量法。因本品结构中含有哌嗪基，在冰醋酸中显示较强的碱性，哌嗪基，在冰醋酸中显示较强的碱性，可与高氯酸定量反应。故采用具有高准可与高氯酸定量反应。故采用具有高准确度与精密度的非水溶液滴定法测定。确度与精密度的非水溶液滴定法测定。第96页，共103页。2.介质及指示剂的选择介质及指示剂的选择 （1）介质的选择）介质的选择 本品在冰醋酸中微溶。本品在冰醋酸中微溶。经试验，本品经试验，本品0.3g可溶于可溶于50ml温热的冰醋酸温热的冰醋酸中；因本品为盐酸盐，故加入醋酸汞试液。中；因本品为盐酸盐，故加入醋酸汞试液。（2）指示剂的选择）指示剂的选择 经由电位法试验，经由电位法试验，
44、以结晶紫为指示剂时，有时终点颜色不易以结晶紫为指示剂时，有时终点颜色不易准确判断，故采用电位法指示终点。准确判断，故采用电位法指示终点。第97页，共103页。（3）滴定度根据分子量计算，滴定度为）滴定度根据分子量计算，滴定度为每每1ml的高氯酸滴定液（的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当）相当于于39.78mg的盐酸左氧氟沙星无水物的盐酸左氧氟沙星无水物（C18H20FN3O4HCl）第98页，共103页。3.方法验证方法验证 经试验，本法的效能指标如下：经试验，本法的效能指标如下：（1）方法准确度与精密度方法准确度与精密度 方法回收方法回收率为率为99.9，RSD为为0.17(n=6)。（
45、2）方法专属性与适用性方法专属性与适用性 有关物质对有关物质对测定有干扰，可通过有关物质检查控测定有干扰，可通过有关物质检查控制。制。第99页，共103页。4.样品测定样品测定 经对三批样品测定，本品按干燥经对三批样品测定，本品按干燥品计算，含盐酸左氧氟沙星品计算，含盐酸左氧氟沙星（C18H20FN3O4HCl）均不低于）均不低于98.5%。第100页，共103页。第四节第四节 中药药品质量标准起草说明中药药品质量标准起草说明一、中药制剂质量标准制订的前提一、中药制剂质量标准制订的前提 1.处方组成固定处方组成固定 2.原料稳定原料稳定 3.工艺稳定工艺稳定 第101页，共103页。二、中药制剂质量标准的主要内容二、中药制剂质量标准的主要内容(一一)名称名称(二二)处方处方(三三)制法制法 (四四)性状性状 (五五)鉴别鉴别 (六六)检查检查 (七七)浸出物浸出物 (八八)含量测定含量测定 (九九)功能与主治功能与主治 (十十)用法与用量用法与用量 (十一十一)规格规格(十二十二)贮藏贮藏第102页，共103页。三、中药制剂质量标准起草说明三、中药制剂质量标准起草说明 四、中药药品质量标准及其起草说四、中药药品质量标准及其起草说 明示例明示例 第103页，共103页。
