1、Medical Genetics第一节第一节 医学遗传学的任务和范畴医学遗传学的任务和范畴 1.What is 遗传病（genetic disease）?杜氏肌营养不良(DMD)属于X 连锁隐性遗传病，是男性中常见的遗传性疾病。发病率约为1/3 500 活男婴，女性多为致病基因携带者，发病者罕见，且症状较轻。D M D 发病年龄偏小，起病隐袭，病程长，在男患中症状较重，且病死率高，患者常常以肌肉的进行性萎缩无力并伴有腓肠肌假性肥大为特征，多在3,5岁发病，病程进展快，大多在20岁左右死于心肺衰竭。患儿由卧到站立有特殊的过程（Gower征），走路为鸭型步态。D M D 由抗肌萎缩蛋白（Dys）基
2、因突变所致，属于进 行性肌营养不良症常见类型。已证实人类抗肌萎缩蛋白基因定位于X 染色体短臂上(Xp21.1 3)，基因全长约2 220kb，含79 个外显子，cDNA 长14kb，是目前已知的最大人类基因。1.完全由遗传因素决定发病完全由遗传因素决定发病 如单基因遗传病中的先天性成骨不全症、白化病、血友病如单基因遗传病中的先天性成骨不全症、白化病、血友病A以及一些染色体病。以及一些染色体病。2.基本上由遗传决定，但需要环境中一定诱因的作用基本上由遗传决定，但需要环境中一定诱因的作用单基因遗传病中的苯丙酮尿症苯丙酮尿症，早期人们只知道它与遗传有关，现在知道吃了含苯丙氨酸苯丙氨酸量多的食物才诱发
3、本病；葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶缺乏症缺乏症（俗称蚕豆病）除有遗传基础外，吃了蚕豆或服用氧化性药物蚕豆或服用氧化性药物伯氨喹啉伯氨喹啉等以后而诱发溶血性贫血。3.遗传因素和环境因素对发病都有作用，在不同的疾病中，其遗传度各不相同遗传因素和环境因素对发病都有作用，在不同的疾病中，其遗传度各不相同如在唇裂唇裂、腭裂腭裂、先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄等畸形中，遗传度都在70%以上，说明遗传因素对这些疾病的发生较为重要，但环境因素也是不可缺少的。精神发育障碍精神发育障碍、精神分精神分裂症裂症等疾病也是如此。另一些疾病，例如在先天性心脏病先天性心脏病、十二指肠溃疡十二指肠溃疡、某些糖尿病某些
4、糖尿病等的发生中，环境因素的作用比较重要，而遗传因素的作用较小，遗传度不足40%，但是就其发病来说，也必须有这个遗传基础。还有一些疾病如脊柱裂脊柱裂、无脑儿无脑儿、高血压高血压、冠心病冠心病等的发病，遗传因素和环境因素等相当重要，遗传度约50%60%左右。4.发病完全取决于环境因素，与遗传基本上无关发病完全取决于环境因素，与遗传基本上无关如烧伤、烫伤等外伤的发生与遗传因素无关。Genetic Disorders Genetic Disorders:disorders caused wholly or partly by genetic factors.遗传病遗传病（genetic diseas
5、e）把遗传因素作为惟一或主要病因的疾病。把遗传因素作为惟一或主要病因的疾病。遗传病：其发生需要有一定的遗传基础，通过这种遗传基础、并按遗传病：其发生需要有一定的遗传基础，通过这种遗传基础、并按一定的方式传于后代发育形成的疾病。一定的方式传于后代发育形成的疾病。遗传（遗传（heredity）是生物体的基本生命现象，表现为性状在亲代与子代之性状在亲代与子代之间的相似性和连续性间的相似性和连续性。人类的一切正常或异常的性状综合起来看都是遗传与环境共同作用的结果，但它们在每一具体性状的表现上可能不尽相同。人类遗传学人类遗传学（human genetics）人类遗传学主要从人种和人类发展史的角度来已研究
6、人的遗传人类遗传学主要从人种和人类发展史的角度来已研究人的遗传性状，例如人体形态的测量以及人种的特征，同时广泛地研究性状，例如人体形态的测量以及人种的特征，同时广泛地研究形态结构、生理功能上的变异，例如毛发的颜色、耳的形状等。形态结构、生理功能上的变异，例如毛发的颜色、耳的形状等。医学遗传学医学遗传学（medical genetics）用人类遗传学的理论和方法来研究这些用人类遗传学的理论和方法来研究这些“遗传病遗传病”从亲从亲代传至子代的特点和规律、起源和发生、病理机制、病代传至子代的特点和规律、起源和发生、病理机制、病变过程及其与临床关系（包括诊断、治疗和预防）的一变过程及其与临床关系（包括
7、诊断、治疗和预防）的一门综合性学科。门综合性学科。侧重于遗传病的病因学、病理生理学的研究。侧重于遗传病的病因学、病理生理学的研究。临床遗传学临床遗传学Clinical GeneticsClinical Genetics diagnosistherapy临床遗传学临床遗传学（clinical genetics）或遗传医学或遗传医学（genetic medicine）侧重于遗传病的预防、诊断和治疗等内容。侧重于遗传病的预防、诊断和治疗等内容。prevention DMD 患者约3 0%为自发性突变，其余的为X染色体隐性遗传。在各种类型突变中，单个或多个外显子缺失突变患者占65%70%；无意义或框移
8、造成的点突变占30%，重复占5%15%：故DMD 突变类型主要为缺失，其特点是Xp21 上外显子缺失的不均一性。染色体检查（染色体检查（X,Y）X X染色质检查染色质检查X染色质的检查可刮取口腔粘膜、阴道粘膜脱落上皮细胞，亦可采用绒毛或羊水中胎儿脱落细胞涂片，经硫堇或甲苯胺蓝染色，在光镜下计数X染色质数目。Y Y染色质检查染色质检查Y染色质检查适用于具有一个或一个以上Y染色体的个体或细胞群。可对血清酶和蛋白质进行定性和定量分析。血清肌酸激酶（CK）含量在血清酶学检查中最有价值。基因诊断产前诊断有2个时间窗口:首选1012孕周采集绒毛;次选为1518孕周采集羊水。选择绒毛进行产前诊断的理由有3条
9、:(1)防止母源污染:DMD和SMA以缺失型突变为主,母源污染将导致诊断错误,发生血性羊水时若不经培养则直接导致诊断错误,而绒毛则可通过形态检查准确挑选。(2)早期诊断:如胎儿受累,处理比较方便(夫妇的知情选择),而且万一取材失败或分析中出现问题,还可在稍后时间取羊水;采集羊水在孕中期,万一发生血性污染则需进行羊水培养,回旋余地太小,重新取样时间上比较困难。(3)成功率高:绒毛提取的DNA质好量多,成功率高。确定胎儿性别 如胎儿为男性,则应针对先证者的基因突变或多态性标记进行分析,确定胎儿是否获得突变等位基因;如为女性,则可停止基因诊断,因为女性杂合子通常不患病。多重PCR STR-PCR 探
10、针连接多重扩增(MLPA)变性高效液相色谱(DHPLC)抗肌萎缩蛋白的免疫组化 药物治疗药物治疗：糖皮质激素治疗是目前唯一被循证医学证实有效，可延缓DMD病程的药物。短期口服激素治疗可增强骨骼肌力量和功能，并可能在更长时间内稳定骨骼肌力量和功能。基因治疗基因治疗：利用不直接引起人类疾病，免疫原性较小的腺相关病毒（AAV）为载体，导入人工剪裁的Dys基因。康复治疗、矫形治疗、社会心理治疗等。你的女儿有四分之一的概率为DMD的携带者，这样她与正常男性结婚所生子女当中，儿子有八分之一的发病可能性，而女儿都不会发病，但会有八分之一为携带者的几率。所以我建议你女儿进行产前性别鉴定，选择生育女儿。u最新的
11、最新的世界癌症报告世界癌症报告，20122012年全世界有年全世界有14001400万万新增癌症病例，癌症死亡新增癌症病例，癌症死亡人数人数820820万万。结肠癌多基因多步骤发生过程结肠癌多基因多步骤发生过程医学遗传学往往是从医学角度来研究人类疾医学遗传学往往是从医学角度来研究人类疾病与遗传的关系。因此，医学遗传学也可以病与遗传的关系。因此，医学遗传学也可以说是一门由说是一门由“遗传病遗传病”这一纽带把遗传学和这一纽带把遗传学和医学结合起来的边缘学科。医学结合起来的边缘学科。第二节第二节 医学遗传学发展简史医学遗传学发展简史1865年年Mendel于1865年发表的植物杂交实验一文揭示了生物
12、遗传性状的分离和自由组合规律，这是科学意义上的“遗传学”诞生的标志1900年年Mendel工作的重要价值被发现，随即，该学说被应用于解释一些人类疾病的遗传现象1901年年Garrod描述了4个黑尿症黑尿症家系，首次提出了先天性代谢病的概念，并认为这种疾病的性状属于隐性遗传性状1903年年Farabee指出短指（趾）为显性遗传性状1908年年Hardy和Weinberg研究人群中基因频率的变化，提出遗传平衡定律，奠定了群体遗传学的基础1909年年Nilsson研究数量性状的遗传，用多对基因的加性效应和环境因素的共同作用阐述数量性状的遗传规律这个阶段，遗传学的理论研究得到充分的发展，但是限于当时的
13、技术水平，这些理论的实验验证及遗传物质的微观研究还无法深入开展20世纪世纪20年代年代到到40年年代代Griffith和Avery用肺炎双球菌转化实验证明了DNA是遗传物质1953年年Watson和Crick研究了DNA的分子结构，提出了DNA的双螺旋模型，使人们认识了遗传物质的化学本质1952年年由于低渗制片技术的建立（徐道觉徐道觉等）和使用秋水仙碱获得了更多中期细胞分裂像（蒋有兴蒋有兴等）后，才证实人体细胞染色体数目为46。标志着细胞遗传学的建立细胞遗传学建立后，相继发现Down综合征综合征为21三体三体（Lejeune等）、Klinefelter综合征综合征为47，XXY（Jacob和S
14、trong）等在染色体显带技术出现后，更多的染色体畸变引起的疾病不断被发现和报道20世纪世纪70年代年代限制性内切酶的使用使研究者首次能够对DNA进行可控的操作1978年年Y W Kan（简悦威简悦威）运用低渗制片技术和限制性内切酶切技术实现了对镰状细胞贫血镰状细胞贫血的产前基因诊断80年代年代聚合酶链反应（PCR）技术出现，实现体外DNA分子快速扩增，从而使某些疾病的DNA检测成为临床的常规工作。90年代年代开始开始人类基因组计划医学遗传学已成为医学遗传学已成为21世纪分子医学（世纪分子医学（molecular medicine）的主体）的主体1939年，生物学家年，生物学家 Wadding
15、ton CH 首先在首先在现代遗传学现代遗传学导论导论中提出了中提出了epigenetics这一术语，并于这一术语，并于1942年定义表年定义表观遗传学为观遗传学为“生物学的分支，研究基因与决定表型的基因生物学的分支，研究基因与决定表型的基因产物之间的因果关系产物之间的因果关系”。1975年，年，Holliday R 对表观遗传学进行了较为准确的描述，对表观遗传学进行了较为准确的描述，定义为定义为“研究复杂生物发育时基因活性的研究复杂生物发育时基因活性的时空调控时空调控”。他。他认为表观遗传学不仅在发育过程，而且应在成体阶段研究认为表观遗传学不仅在发育过程，而且应在成体阶段研究可遗传的基因表达
16、改变，这些信息能经过有丝分裂和减数可遗传的基因表达改变，这些信息能经过有丝分裂和减数分裂在细胞和个体世代间传递，而不借助于分裂在细胞和个体世代间传递，而不借助于DNA序列的改序列的改变，也就是说变，也就是说表观遗传是非表观遗传是非DNA序列差异的核遗传序列差异的核遗传。1996年年James G Herman 和和Stephen B Baylin 发现肿瘤细发现肿瘤细胞中抑癌基因启动子区胞中抑癌基因启动子区CpG呈高甲基化状态。呈高甲基化状态。l非编码非编码，即不依赖于核或者细胞器的，即不依赖于核或者细胞器的DNA信息；信息；l可遗传的可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，即这类改变通过
17、有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传；能在细胞或个体世代间遗传；l可逆性可逆性的基因表达调节，如的基因表达调节，如DNA甲基化和组蛋白乙甲基化和组蛋白乙酰化都是可逆的；酰化都是可逆的；l多层次、多途径多层次、多途径，可以发生在，可以发生在DNA和染色质水平，和染色质水平，也可以发生在复制、转录、转录后和翻译后。也可以发生在复制、转录、转录后和翻译后。表观遗传学的特点表观遗传学的特点遗传与表观遗传遗传与表观遗传 表观遗传学的研究内容：l 基因转录后的调控基因转录后的调控u基因组中非编码RNAu微小RNA（miRNA）u反义RNAu内含子、核糖开关等l 基因选择性转录表达基因选择性转录表达
18、的调控的调控uDNA甲基化u组蛋白共价修饰u染色质重塑u基因印记uX染色体失活以基因型为以基因型为a/aa/a的母的母鼠及其孕育的基因型为鼠及其孕育的基因型为AVY/aAVY/a的仔鼠作实验对象。的仔鼠作实验对象。孕鼠分为两组，试验组孕孕鼠分为两组，试验组孕鼠除喂以标准饲料外，从鼠除喂以标准饲料外，从受孕前两周起还增加受孕前两周起还增加富含富含甲基的叶酸、乙酰胆碱甲基的叶酸、乙酰胆碱等等补充饲料，而对照组孕鼠补充饲料，而对照组孕鼠只喂饲标准饲料。只喂饲标准饲料。试验组试验组 DNADNA甲基化甲基化组蛋白修饰染色质重塑 染色质重塑（chromatin remodeling）是一个重要的表观遗传
19、学机制。染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上核小体变化为基本特征的生物学过程。组蛋白尾巴的化学修饰（乙酰化、甲基化及磷酸化等）可以改变染色质结构，从而影响邻近基因的活性。其他表观遗传机制 除DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、和RNA调控以外，还有遗传印迹、X染色体失活、等。遗传印迹、X染色体失活的本质仍为DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑。第三节第三节 遗传病特点遗传病特点一、遗传病的特点一、遗传病的特点遗传病遗传病（genetic disease）把遗传因素作为惟一或主要病因的疾病。把遗传因素作为惟一或主要病因的疾病。（一）遗传病的传播方式（一）遗传病的传播方式一般以一
20、般以“垂直方式垂直方式”出现，不延伸至无亲缘关系出现，不延伸至无亲缘关系的个体，这在显性遗传方式的病例中特别突出。的个体，这在显性遗传方式的病例中特别突出。（二）遗传病的数量分布（二）遗传病的数量分布患者在亲祖代和子孙中是以一定数量比例出现的，患者在亲祖代和子孙中是以一定数量比例出现的，即患者与正常成员间有一定的数量关系。即患者与正常成员间有一定的数量关系。（三）遗传病的先天性（三）遗传病的先天性 遗传病往往有先天性特点。所谓先天性是生来就有的特性，如遗传病往往有先天性特点。所谓先天性是生来就有的特性，如白化病白化病是一种是一种常染色体隐性遗传病，婴儿刚出生时就表现有常染色体隐性遗传病，婴儿刚
21、出生时就表现有“白化白化”症状症状 。但不是所有的遗传病都是先天的，如但不是所有的遗传病都是先天的，如Huntington舞蹈病舞蹈病是一种典型的常染是一种典型的常染色体显性遗传病，但它往往在色体显性遗传病，但它往往在35岁以后才岁以后才发病发病 。反过来，先天性疾病也有两种可能性，即有些先天性疾病是遗传性的，如反过来，先天性疾病也有两种可能性，即有些先天性疾病是遗传性的，如白白化病化病 ；有些则是获得性的，如妇女妊娠时因风疹病毒感染，致胎儿患有有些则是获得性的，如妇女妊娠时因风疹病毒感染，致胎儿患有先天性心脏先天性心脏病病，出生时虽然具有心脏病，但按传统概念来说它是不遗传的。，出生时虽然具有
22、心脏病，但按传统概念来说它是不遗传的。（四）遗传病的家族性（四）遗传病的家族性遗传病往往有家族性等特点。所谓家族性是疾病的发生所具有的家族聚集性。遗传遗传病往往有家族性等特点。所谓家族性是疾病的发生所具有的家族聚集性。遗传病常常表现为家族性，如病常常表现为家族性，如Huntington舞蹈病舞蹈病常表现为亲代与子代间代代常表现为亲代与子代间代代相传相传 ；但不是所有的遗传病都表现为家族性，如但不是所有的遗传病都表现为家族性，如白化病白化病在家系中很可能仅仅是偶发的，在家系中很可能仅仅是偶发的，患儿父母亲均为患儿父母亲均为正常正常 。反过来，家族性疾病可能是遗传的，如反过来，家族性疾病可能是遗传
23、的，如Huntington舞舞蹈病蹈病 ；但不是所有的家族性疾病都是遗传的。例如有一种但不是所有的家族性疾病都是遗传的。例如有一种夜盲症夜盲症（即当光线比较弱时，（即当光线比较弱时，视力极度低下的一种疾病）是由于饮食中长期缺乏维生素视力极度低下的一种疾病）是由于饮食中长期缺乏维生素A引起的。引起的。（五）遗传病的传染性（五）遗传病的传染性人类朊蛋白病（人类朊蛋白病（human prion diseases）是一种既遗传又）是一种既遗传又具传染性的疾病。朊蛋白（具传染性的疾病。朊蛋白（prion protein，PrP）是一种功）是一种功能尚不完全明确的蛋白质。能尚不完全明确的蛋白质。二、人类遗
24、传病的分类二、人类遗传病的分类 1.single-gene disorders 2.chromosome disorders 3.multifactorial disorders 4.somatic cell genetic disorders 5.mitochondrial disorders1.single-gene disorders 单基因病由单基因突变所致。单基因病由单基因突变所致。2.multifactorial disorders 多基因病是有一定家族史、但没有单基因性状遗传中所多基因病是有一定家族史、但没有单基因性状遗传中所见到的系谱特征的一类疾病。见到的系谱特征的一类疾病。如
25、先天性畸形及若干人类常见病（高血压、动脉粥样硬如先天性畸形及若干人类常见病（高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年痴呆、癫痫、化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年痴呆、癫痫、精神分裂症、类风湿关节炎、智能发育障碍等）。精神分裂症、类风湿关节炎、智能发育障碍等）。环境因环境因素在这类疾病的发生中起不同程度的作用。素在这类疾病的发生中起不同程度的作用。唇裂（唇裂（119530）1/2501/600先天性心脏病先天性心脏病 1/1251/250神经管缺陷（神经管缺陷（601634）1/1001/500糖尿病（糖尿病（222100；125853）成人：成人：1/101/20冠状动脉
26、粥样硬化病冠状动脉粥样硬化病（209010）特定人群：特定人群：1/153.chromosome disorders 染色体病是染色体病是染色体结构或数目异常染色体结构或数目异常引起的一类疾病。引起的一类疾病。最常见的染色体病为最常见的染色体病为Down综合征综合征。4.somatic cell genetic disorders 体细胞遗传病（体细胞遗传病（somatic cell genetic disorder）只在特异的体细胞中发生，体细胞基因突变是此类疾病只在特异的体细胞中发生，体细胞基因突变是此类疾病发生的基础。这类疾病包括恶性肿瘤、白血病、自身免发生的基础。这类疾病包括恶性肿瘤、
27、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。疫缺陷病以及衰老等。肿瘤肿瘤 总：总：1/35.mitochondrial disorders线粒体遗传病就是由线粒体遗传病就是由线粒体线粒体DNA缺陷缺陷引起的疾病。引起的疾病。包括包括Leber遗传性视神经病等。遗传性视神经病等。表表1-1列举了一些遗传病及其遗传方式和发生率。列举了一些遗传病及其遗传方式和发生率。一些一些mtDNA突变相关的疾病突变相关的疾病突变相关基因表型nt-3243tRNALeu(UUR)MELAS、PEO、NIDDM/耳聋nt-3256tRNALeu(UUR)PEOnt-3271tRNALeu(UUR)MELASnt-3303tR
28、NALeu(UUR)心肌病nt-3260tRNALeu(UUR)心肌病/肌病nt-4269tRNAIle心肌病nt-5730tRNAAsn肌病(PEO)nt-8344tRNALysMERRFnt-8356tRNALysMERRF/MELASnt-15990tRNAPro肌病nt-8993A6NARP/LEIGHnt-11778ND4LHONnt-4160ND1LHONnt-3460ND1LHONnt-7444COX1LHONnt-14484ND6LHONnt-15257Cyt6LHON三、在线三、在线人类孟德尔遗传人类孟德尔遗传四、遗传病在医学实践中的一些问题四、遗传病在医学实践中的一些问题（
29、一）医生如何确定患者所患疾病是否有遗传性（一）医生如何确定患者所患疾病是否有遗传性 遗传病患者（与非遗传病患者一样）在向医师主诉自己的病症时，只遗传病患者（与非遗传病患者一样）在向医师主诉自己的病症时，只能说明其某些感觉上异常，而不能告诉医生自己什么基因有什么异常。因能说明其某些感觉上异常，而不能告诉医生自己什么基因有什么异常。因此，此，需要医师正确地区分患者所患疾病是不是一种遗传病需要医师正确地区分患者所患疾病是不是一种遗传病。但这并不是一。但这并不是一件轻而易举的事情，它不仅需要医师具有丰富的临床经验、全面的遗传学件轻而易举的事情，它不仅需要医师具有丰富的临床经验、全面的遗传学知识，还需要
30、足够的实验室技术（包括分子诊断）来辅助诊断。近年来，知识，还需要足够的实验室技术（包括分子诊断）来辅助诊断。近年来，计算机软件被开发用于遗传病的诊断，为医师确定患者所患疾病是否具有计算机软件被开发用于遗传病的诊断，为医师确定患者所患疾病是否具有遗传性提供了有力的手段，从而使遗传病患者及亲属能得到有效的医学处遗传性提供了有力的手段，从而使遗传病患者及亲属能得到有效的医学处理。理。（二）再发风险率（二）再发风险率再发风险率（再发风险率（recurrence risk）是遗传病在临床医学中常遇到的问题之一。所谓再发风险率，是病人所患的遗传性疾病在家系亲属中再发生的风险率例如，一方面，Huntingt
31、on舞蹈病舞蹈病是一种常染色体显性遗传病，按理论推测，患者子女的再发风险率为50%。但本病的发病年龄多在35岁以后，随着子女年龄的增长，再发风险率也逐渐下降，通过建立年龄与再发风险率的发病曲线，可以得到不同年龄个体的再发风险率。另一方面，任何一种遗传病都有一个群体风险率的基线基线（baseline），即任何一次妊娠所生子女其群体风险率有些是根据疾病的遗传方式决定的，有些是基于经验概率得到的（表表1-2）。疾疾 病病风风 险险 率率出生时即表现出先天性异常1：30严重的身体或智能残疾1：50自发流产1：8死胎1：125围生期死亡1：150出生后一周到周岁以内死亡1：200夫妇不育1：610（三）
32、遗传性疾病的群体负荷（三）遗传性疾病的群体负荷这里所说的负荷负荷是指遗传病在群体中的严重程度，通常用发生率来表示。发生率越高，群体中的遗传有害性越高，人类需要的对应措施越多，也可以说是负荷也越大。表表1-3所列是几类遗传病的群体发生率。遗传性疾病的群体发生率遗传性疾病的群体发生率疾疾 病病发生率（发生率（%）疾疾 病病发发 生生 率（率（%）单基因缺陷多基因遗传病常染色体显性遗传病0.14先天性疾病2.3常染色体隐性遗传病0.17其他疾病2.4X连锁遗传病0.05小计4.7小计0.36尚未归类的遗传病0.12染色体缺陷0.19总计5.37（四）遗传病与医学伦理（四）遗传病与医学伦理医学伦理学的
33、基本原理同样适用于医学遗传学中。但遗传病有其自身的特征，即遗传性，因此，对一些问题需要特别注意。遗传性疾病的产前诊断问题遗传性疾病的产前诊断问题产前诊断技术上的安全性；产前诊断实施后对患病胎儿的医学措施的“合法性”、“合理性”、“可靠性”、“安全性”等等。遗传病的症状前诊断问题遗传病的症状前诊断问题是否有有效的医学措施使症状前患者免受“未来”疾病的困扰；个人隐私问题。基因诊断和基因治疗问题。基因诊断和基因治疗问题。基因诊断、基因治疗在技术上的安全性问题；诊断及治疗措施的“合法性”、“合理性”等问题；基因治疗措施对人类基因组的安全控制问题等等。宗教、伦理、道德、法律也都是遗传病临床实践中需要重视
34、的问题。遗传病患者的基因组应属个人隐私，其中含有什么致病基因或易感基因，若用现代方法查出后结果被泄露出去，如果没有相应的法律加以保护，被检对象就可能在就业、恋爱、婚姻、保险等方面受到歧视。医学遗传学是近年来发展很快的一门学科，随着人类基因组图谱绘制医学遗传学是近年来发展很快的一门学科，随着人类基因组图谱绘制的完成以及功能基因组计划的全面展开，所有基因都将被准确定位，基因的完成以及功能基因组计划的全面展开，所有基因都将被准确定位，基因在细胞水平的功能和整体水平的效应也可望逐步得到阐明，这就使得在细胞水平的功能和整体水平的效应也可望逐步得到阐明，这就使得遗传遗传病的病理机制研究病的病理机制研究更加
35、方便快捷。不过遗传病研究的目的是要降低人群中更加方便快捷。不过遗传病研究的目的是要降低人群中的发病率，因此最重要的一点就是要做好预防工作，的发病率，因此最重要的一点就是要做好预防工作，以防为主以防为主。遗传病的预防分三个阶段：遗传病的预防分三个阶段：一级预防是孕前预防一级预防是孕前预防 二级预防是产前预防二级预防是产前预防 三级预防是新生儿筛查三级预防是新生儿筛查 目前世界各国大多建立了区域性的遗传医学中心或医学中心从事这方目前世界各国大多建立了区域性的遗传医学中心或医学中心从事这方面的工作，以减少遗传病患儿的出生给家庭、社会造成的巨大负荷，并从面的工作，以减少遗传病患儿的出生给家庭、社会造成
36、的巨大负荷，并从总体上提高整个国家的人口素质。总体上提高整个国家的人口素质。人类基因与突变效应人类基因与突变效应1.医学遗传学研究什么研究什么？1.医学遗传学研究什么研究什么？遗传病可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么研究什么？遗传病可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么研究什么？遗传物质改变可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么研究什么？诱因遗传物质改变可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么研究什么？诱因遗传物质改变可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么研究什么？诱因遗传物质改变可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么研究什么？诱因遗传物质改变可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么研究什么？
37、（遗传规律）诱因遗传物质改变可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么研究什么？（遗传规律）（中心）2.遗传物质2.遗传物质（1）研究历史1）孟德尔豌豆杂交实验1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）
38、摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上3）近现代（沃森、克里克）1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上3）近现代（沃森、克里克）遗传物质的化学本质：DNA1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上3）近现代（沃森、克里克）遗传物质的化学本质：DNA遗传物质单元：基因1）孟德尔豌豆杂
39、交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上3）近现代（沃森、克里克）遗传物质的化学本质：DNA遗传物质单元：基因1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上3）近现代（沃森、克里克）遗传物质的化学本质：DNA遗传物质单元：基因i)物理单元：连续DNA片段1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上3）近现代（沃森、克里克）遗传物质的化学本质：DNA遗传物质单元：基因
40、i)物理单元：连续DNA片段ii)功能单元：编码一个独立的功能分子2.遗传物质（1）研究历史（2）基因的定义2.遗传物质（1）研究历史（2）基因的定义1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2.遗传物质（1）研究历史（2）基因的定义1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；2.遗传物质（1）研究历史（2）基因的定义1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。问题1:一个已知基因的promoter区域可不可以认为是一个独立的基因？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可
41、遗传性。53Promoter已知基因问题1:一个已知基因的promoter区域可不可以认为是一个独立的基因？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。53Promoter已知基因基因单元问题2:蛋白本身可以称为基因吗？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。问题2:蛋白本身可以称为基因吗？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。蛋白：（1）表型的直接编码者；（2）基因的终产物之一。问题3:不同的基因剪切体可以认为 是不同的基因吗？1）编
42、码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。53Promoter基因单元5353Splice 1Splice 2Exon1Exon2Intron问题3:不同的基因剪切体可以认为 是不同的基因吗？53Promoter基因单元5353Splice 1Splice 2Exon1Exon2Intron一个基因可以编码多个不同产物；功能可以分化。问题4:编码rRNA、tRNA、miRNA、其它 non-coding RNA的DNA片段是基因吗？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。问题5:在细菌中，一个操
43、纵子是指连续排列在一起的多个基因，它们共同转录成一个长的mRNA；这些基因共用转录调控区域。这样一个操纵子可否本身认为是一个基因？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。问题5:在细菌中，一个操纵子是指连续排列在一起的多个基因，它们共同转录成一个长的mRNA；这些基因共用转录调控区域。这样一个操纵子可否本身认为是一个基因？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。根据终产物区分。问题6:功能未知的DNA片段实体，根据各种信 息分析推断其编码某种未知功能的分子，其在染色体上对应的区段被注释为
44、一个 基因。合理吗？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。问题6:功能未知的DNA片段实体，根据各种信 息分析推断其编码某种未知功能的分子，其在染色体上对应的区段被注释为一个 基因。合理吗？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。真假。问题7:在一些病毒中，我们发现其遗传物质不 是DNA，而是RNA；还有诸如阮病毒等，蛋白是遗传物质，既违背了分子生物学 的中心法则。对于这些例子中，我们的 基因定义并不适用。1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体
45、性和可遗传性。问题7:在一些病毒中，我们发现其遗传物质不 是DNA，而是RNA；还有诸如阮病毒等，蛋白是遗传物质，既违背了分子生物学 的中心法则。对于这些例子中，我们的 基因定义并不适用。1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。这些不在本课程中讲解，课程中只介绍更普遍的情况问题8:染色体结构、DNA修饰等同样能产生 表型、可以遗传，但并非由某一DNA 实体编码。1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。问题8:染色体结构、DNA修饰等同样能产生 表型、可以遗传，但并非由某一DNA 实体编码
46、。1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。表观遗传学；不讨论3.人类基因、基因组3.人类基因、基因组（1）基因组的概念：3.人类基因、基因组（1）基因组的概念：遗传物质总和3.人类基因、基因组（1）基因组的概念：遗传物质总和细菌：染色体 质粒人真核：核染色体 线粒体基因组3.人类基因、基因组（2）人类（核）基因组基本特点：1）人有_对常染色体和_条性染色体。2）人核基因组大小最接近_。(a)3Gb(b)300Mb(c)30Gb2）人核基因组大小最接近_。(a)3Gb(b)300Mb(c)30Gb(a)3k(b)30k(c)300k (d)3
47、m3）人已知的蛋白编码基因数目接近_。3）人已知的蛋白编码基因数目接近_。(a)3k(b)30k(c)300k (d)3m4）人类基因组中，已知基因或基因相关序列的 长度：非基因序列或未知基因序列长度比值 接近_。(a)20%：80%(b)80%：20%(c)50%：50%4）人类基因组中，已知基因或基因相关序列的 长度：非基因序列或未知基因序列长度比值 接近_。(a)20%：80%(b)80%：20%(c)50%：50%5）人类基因组的基因或基因相关序列中，编 码蛋白的序列长度总和：非蛋白编码序列 长度比值接近_。(a)90%：10%(b)50%：50%(c)10%：90%5）人类基因组的基
48、因或基因相关序列中，编 码蛋白的序列长度总和：非蛋白编码序列 长度比值接近_。(a)90%：10%(b)50%：50%(c)10%：90%6）人类基因组的基因或基因相关序列中，非编码的DNA序列主要包括：假基因、内含子、非翻译序列。假基因：一种畸变基因，即核苷酸序列与有功能的正常基因有很大同源性，但由于突变、缺失或者插入以致不能表达因而没有功能。7）人类基因组中，约80%的基因外区域，这部分序列是垃圾区吗？3.人类基因、基因组（3）人类基因组计划（3）人类基因组计划1）美国发起、国际合作、美英法德日中科学家共同参与；（3）人类基因组计划1）美国发起、国际合作、美英法德日中科学家共同参与；2）1
49、985年提出，1990年启动；（3）人类基因组计划1）美国发起、国际合作、美英法德日中科学家共同参与；2）1985年提出，1990年启动；3）目的：解开人体基因密码、绘制基因图谱；（3）人类基因组计划1）美国发起、国际合作、美英法德日中科学家共同参与；2）1985年提出，1990年启动；3）目的：解开人体基因密码、绘制基因图谱；4）意义：疾病的基因定位（3）人类基因组计划1）美国发起、国际合作、美英法德日中科学家共同参与2）1985年提出，1990年启动（2001年完成草图，提前5年）3）目的：解开人体基因密码、绘制基因图谱4）意义：疾病的基因定位（3）人类基因组计划人类基因组计划完成的四个图
50、谱：人类基因组计划完成的四个图谱：1）遗传图谱2）物理图谱3）转录图谱4）序列图谱遗传图（遗传图（genetic mapgenetic map）又称连锁图（）又称连锁图（linkage linkage mapmap）：）：以具有遗传多态性的遗传标记为位标，以具有遗传多态性的遗传标记为位标，以遗传学距离为图距的基因组图以遗传学距离为图距的基因组图。遗传学距离以遗传学距离以厘摩厘摩（centi-Morgan,cMcenti-Morgan,cM）表示。）表示。连锁的遗传标志之间的重组频率为连锁的遗传标志之间的重组频率为1%1%时，它们时，它们的相对距离为的相对距离为1cM1cM，相当于相当于1010
