1、什么是管理？什么是管理？管：负责、执行。管：负责、执行。理：条理，准则或规律。理：条理，准则或规律。管理是在法律授权的范围内，以符合法律或准管理是在法律授权的范围内，以符合法律或准则的决策，协调、控制一定范围内的行为活动，实现则的决策，协调、控制一定范围内的行为活动，实现它所要达到的目标。它所要达到的目标。为保证产品、过程或服务满足质量要求，把企业的组织机构、职责和权限、工作方法和程序、技术力量和业务活动、资金和资源、信息等协调统一起来所形成的一个有机整体，称之为企业的质量管理体系。3第一章总则第一章总则第一条为规范药品生产质量管理，根据第一条为规范药品生产质量管理，根据中华人民中华人民共和国
2、药品管理法共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法实施条例实施条例，制定本规范。，制定本规范。本条明确了指定目的及制定依据，本条明确了指定目的及制定依据，9898版第一条根据版第一条根据中华中华人民共和国药品管理法人民共和国药品管理法制定本规范。制定本规范。第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响应当涵盖影响药品质量药品质量的所有因素，包括的所有因素，包括确保确保药品药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。本条解释了企业应有所为，药品质量管理体系的涵盖范本条解释
3、了企业应有所为，药品质量管理体系的涵盖范围，从研发设计阶段至临床患者使用全过程，与围，从研发设计阶段至临床患者使用全过程，与9898版相版相比涵盖范围明显扩大。明确要求企业建立药品质量管理体比涵盖范围明显扩大。明确要求企业建立药品质量管理体系，强调药品生产企业质量管理体系的建立和完善。系，强调药品生产企业质量管理体系的建立和完善。第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错污染、交叉污染以及混淆、差错
4、等等风险，确保风险，确保持续稳定地持续稳定地生产出符合预定用途和注册要生产出符合预定用途和注册要求的药品。求的药品。本条为新增条款，肯定了新版本条为新增条款，肯定了新版GMPGMP是质量体系的一部分（是质量体系的一部分（从供应商管理到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的从供应商管理到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程），并阐明了其主要目的。全过程），并阐明了其主要目的。各条款讲解第四条企业应当严格执行本规范，第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。禁止任何虚假、欺骗行为。本条为新增条文，其明确了企业执行新版本条为新增条文，其明确了企业执行新
5、版GMPGMP的道德标的道德标准。准。8质量管理体系质量管理体系供应商管理API(原料药)制剂生产非无菌无菌包装QC 检验微生物检验和保证QA放行产品质量回顾，持续稳定性考察偏差管理CAPA(纠正和预防措施)变更控制风险管理风险管理第一节 全面质量管理与GMP第二节 质量保证第三节 质量控制第四节 质量风险管理第五节 GMP和ISO9000标准系列一、质量管理的发展概述一、质量管理的发展概述二、药品生产企业的质量管理体系二、药品生产企业的质量管理体系三、三、TQM简介简介第二章质量管理第二章质量管理第一节原则第一节原则第五条企业应当建立符合药品质量管理要求的第五条企业应当建立符合药品质量管理要
6、求的质质量目标量目标，将药品注册的有关，将药品注册的有关安全、有效和质量可控安全、有效和质量可控的所有要求，系统地的所有要求，系统地贯彻到贯彻到药品生产、控制及产品药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。符合预定用途和注册要求。本条明确了企业应制定质量目标，规定有关药品形成的所有本条明确了企业应制定质量目标，规定有关药品形成的所有活动最终必须符合预定用途和注册要求。活动最终必须符合预定用途和注册要求。各条款讲解第六条企业高层管理人员应当确保实现既定的质第六条企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不
7、同层次的人员以及供应商、经销商应当量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担共同参与并承担各自的责任。各自的责任。本条为新增条文，本条明确了药品质量管理的责任，体本条为新增条文，本条明确了药品质量管理的责任，体现了全员参与质量的理念。现了全员参与质量的理念。各条款讲解第七条企业应当配备足够的、符合要求的人员第七条企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要必要的条件的条件。本条为新增条文，主要明确了达到质量目标的条件，是本条为新增条文，主要明确了达到质量目标的条件，是对硬件和人员（经培训达到要求技能）等条件的
8、原则性对硬件和人员（经培训达到要求技能）等条件的原则性要求。配备所需的资源详见第十条（三）、第十二条（要求。配备所需的资源详见第十条（三）、第十二条（一）。一）。一、质量管理发展概述 “质量，就是一组固有特性满足要求的程度”药品质量的内涵药品应适用于预定的用途，药品应适用于预定的用途，符合药品法定标准的各项要求，符合药品法定标准的各项要求，并不使消费者承担安全、质量和疗效的风险并不使消费者承担安全、质量和疗效的风险。一、质量管理发展概述 发展轨迹：GMPGMP就是药品生产全面质量管理就是药品生产全面质量管理标准化的产物标准化的产物手工者的质量管理阶段（一）质量体系管理体系的建立（二）质量管理体
9、系的基础和依据（三）质量管理体系有效性综合评价二、药品生产企业的质量管理体系质量体系是为保证产品的质量或服务的质量满足规定或潜在的要求和实施质量管理，由组织机构、职责、程序、活动、能力和资源等都成的有机整体。质量目标：特点:“顾客导向”；落实相应的管理职责而实现。必要的资源是药品质量管理的基本要求。配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。实现实现质量质量-成本的最优化成本的最优化，是任，是任何企业设计质量体系的基础何企业设计质量体系的基础（一）质量管理体系的建立（一）质量管理体系的建立高层管理者：建立和实施一个能达到质量目标的有效的质量管理体系并保证其能够持
10、续改进，是企业管理者的根本职责。1、先决条件：企业负责人的决心和决策；确定组织机构，以保证其阶段性的稳定；2、目标：强调顾客导向；3、基本内容：强调软件；4、基本要求：强调满足用户需求和质量可控。质量管理体系的建立质量管理体系的建立 质量体系一般包括质量管理体系与质量保证体系。内部质量管理需要外部条件(如原材料)质量1、质量体系要素：、质量体系要素：总纲性要素：组织机构与职责、质量成本分析与管理、总纲性要素：组织机构与职责、质量成本分析与管理、质量体系文件与记录、质量体系审核与复查；质量体系文件与记录、质量体系审核与复查；基础性要素：文件与记录、人员与奖惩、质量信息工作与改进、基础性要素：文件
11、与记录、人员与奖惩、质量信息工作与改进、群众性质量管理活动、质量管理书面方法推广与应用群众性质量管理活动、质量管理书面方法推广与应用过程性要素：生产前、生产中、生产后过程性要素：生产前、生产中、生产后（二）质量管理体系的基础及依据（二）质量管理体系的基础及依据2、质量管理网络：质量组织与机构人员的分布系统。、质量管理网络：质量组织与机构人员的分布系统。3、质量职能分解：以质量系统为核心展开。、质量职能分解：以质量系统为核心展开。1、质量管理体系的职能：、质量管理体系的职能：组织准备、体系分析、质量职能分配、编制质量体系文件、组织准备、体系分析、质量职能分配、编制质量体系文件、建立质量体系、学习
12、和贯彻建立质量体系、学习和贯彻（二）质量管理体系的基础及依据（二）质量管理体系的基础及依据2、质量管理体系的运行：、质量管理体系的运行：组织协调、质量监督、信息管理、质量体系审核与评审组织协调、质量监督、信息管理、质量体系审核与评审 评价指标可分为：综合性指标（如总销售额等）和过程性指标两类。质量体系有效性，一般可以按要素逐项分类评价(好、较好、一般)或系数评价（各项系数累计平均）。TQMTQM=全面质量管理。全面质量管理。Total quality managementTotal quality management强调生产强调生产全过程全过程管理，只有生产过程控制在管理，只有生产过程控制在
13、稳定状态稳定状态下，才下，才能最大程度保证产品质量。能最大程度保证产品质量。中心思想中心思想：“全面管理，全过程管理，强调用数据说话，强全面管理，全过程管理，强调用数据说话，强调质量过程控制，强调零缺点的质量控制调质量过程控制，强调零缺点的质量控制”。基本观点基本观点（四个（四个“一切一切”）：）：“一切为了顾客一切为了顾客”，“一切以一切以预防为主预防为主”，“一切凭数据说话一切凭数据说话”，“一切按一切按PDCAPDCA办事办事”（P P：计划；：计划；D D：实施；：实施；C C：检查；：检查；A A：处理）：处理）第二节质量保证第二节质量保证第八条质量保证是质量管理体系的一部分。企业必
14、第八条质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系文件体系，以，以保证系统有效运行。保证系统有效运行。本条为新增条文，质量保证地位，建立完整的文件体系是质本条为新增条文，质量保证地位，建立完整的文件体系是质量保证系统有效运行的保证。量保证系统有效运行的保证。各条款讲解第九条质量保证系统应当确保：第九条质量保证系统应当确保：（一）药品的（一）药品的设计与研发设计与研发体现本规范的要求；体现本规范的要求；（二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；（二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；（三）管理（三）管理职责明确职责明
15、确；（四）采购和使用的原辅料和包装材料（四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误正确无误；（五）中间产品得到有效控制；（五）中间产品得到有效控制；（六）确认、验证的实施；（六）确认、验证的实施；（七）严格按照（七）严格按照规程规程进行生产、检查、检验和复核；进行生产、检查、检验和复核；（八）每批产品经（八）每批产品经质量受权人质量受权人批准后方可放行；批准后方可放行；（九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证（九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量药品质量的适当措施；的适当措施；（十）按照自检操作规程，（十）按照自检操作规程，定期检查评估定期检查评估质量保证质量保证系统的有效
16、性和适用性。系统的有效性和适用性。本条明确了质量保证系统涵盖的范围和具体要求。本条明确了质量保证系统涵盖的范围和具体要求。第十条药品生产质量管理的基本要求：第十条药品生产质量管理的基本要求：（一）制定生产工艺，（一）制定生产工艺，系统地回顾并证明系统地回顾并证明其其可持可持续稳定地续稳定地生产出符合要求的产品；生产出符合要求的产品；（二）生产工艺及其重大变更均经过验证；（二）生产工艺及其重大变更均经过验证；（三）配备所需的资源，至少包括：（三）配备所需的资源，至少包括：1.1.具有适当的资质并经培训合格的人员；具有适当的资质并经培训合格的人员；2.2.足够的厂房和空间；足够的厂房和空间；3.3
17、.适用的设备和维修保障；适用的设备和维修保障；4.4.正确的原辅料、包装材料和标签；正确的原辅料、包装材料和标签；5.5.经批准的工艺规程和操作规程；经批准的工艺规程和操作规程；6.6.适当的贮运条件。适当的贮运条件。（四）应当使用（四）应当使用准确、易懂的语言准确、易懂的语言制定操作规程；制定操作规程；（五）操作人员（五）操作人员经过培训经过培训，能够按照操作规程正确操，能够按照操作规程正确操作；作；（六）生产全过程应当（六）生产全过程应当有记录有记录，偏差均经过调查并记，偏差均经过调查并记录；录；（七）批记录和发运记录应当能够追溯批产品的（七）批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历完整
18、历史史，并妥善保存、便于查阅；，并妥善保存、便于查阅；各条款讲解（八）降低药品发运过程中的（八）降低药品发运过程中的质量风险质量风险；（九）建立药品召回系统，确保能够召回（九）建立药品召回系统，确保能够召回任何一批任何一批已发运销售的产品；已发运销售的产品；（十）调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采（十）调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷取措施，防止类似质量缺陷再次发生。再次发生。本条主要明确了药品生产质量管理活动的具体要求。本条主要明确了药品生产质量管理活动的具体要求。第三节质量控制第三节质量控制第十一条质量控制包括第十一条质量控制包括相应的组织机构、文件系统相
19、应的组织机构、文件系统以及取样、检验等以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。要的检验，确认其质量符合要求。明确了质量控制的内容明确了质量控制的内容各条款讲解第十二条质量控制的基本要求：第十二条质量控制的基本要求：（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；本条主要明确了完成所有质量控制的相关活动需配备的资源。本条主要明确了完成所有质量控制的相关活动需配备的资源。（二）应当有（二）应当有
20、批准的批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；本规范的要求；本条主要明确了质量控制应有文件系统之一的操作规程。本条主要明确了质量控制应有文件系统之一的操作规程。（三）由（三）由经授权的人员经授权的人员按照按照规定的方法规定的方法对原辅料、对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；本条主要明确了取样的基本要求。本
21、条主要明确了取样的基本要求。（四）检验方法应当经过验证或确认；（四）检验方法应当经过验证或确认；（五）取样、检查、检验应当有（五）取样、检查、检验应当有记录记录，偏差应当经，偏差应当经过调查并记录；过调查并记录；各条款讲解（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照按照质量标准质量标准进行检查和检验，并有记录；进行检查和检验，并有记录；（七）物料和最终包装的成品应当有（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同的成品外
22、，成品的留样包装应当与最终包装相同检测：按照规定程序来确定给定产品的一种或多种特检测：按照规定程序来确定给定产品的一种或多种特性、进行处理或提供服务所组成的技术操作。性、进行处理或提供服务所组成的技术操作。检验：按照规定程序，对产品的一种或多种特性、进检验：按照规定程序，对产品的一种或多种特性、进行处理（测量、检查、试验、计量），并将这些特性行处理（测量、检查、试验、计量），并将这些特性与规定的要求进行比较以确定其符合性的活动。与规定的要求进行比较以确定其符合性的活动。样品检验：是样品质量检验的简称。是在检测产品的样品检验：是样品质量检验的简称。是在检测产品的一个或多个质量特性的基础上，确定每
23、项质量特性合一个或多个质量特性的基础上，确定每项质量特性合格情况的技术活动。格情况的技术活动。抽样检验：按照规定的抽样方案，随机地从一批或一个过程抽样检验：按照规定的抽样方案，随机地从一批或一个过程中抽取少量个体（作为样本）进行的检验。中抽取少量个体（作为样本）进行的检验。检验批：是提交进行检验的一批产品，也是作为检验对象而检验批：是提交进行检验的一批产品，也是作为检验对象而汇集起来的一批产品。通常检验批应由同型号、同等级合同汇集起来的一批产品。通常检验批应由同型号、同等级合同种类（尺寸、特性、成分等）且生产条件和生产时间基本相种类（尺寸、特性、成分等）且生产条件和生产时间基本相同的单位产品组
24、成。同的单位产品组成。业务,变化,人生风险无处不在 帮助进行战略决策 决策的正确性 方法的正确性帮助计划性 在充分认识风险的基础上进行有效的计划 实现合理的资源分配保证实施第四节质量风险管理第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用采用前瞻或回顾前瞻或回顾的方式，对质量风险进行的方式，对质量风险进行评估、控评估、控制、沟通、审核制、沟通、审核的系统过程。的系统过程。本条明确了质量风险管理的概念本条明确了质量风险管理的概念各条款讲解第十四条应当根据科学知识及第十四条应当根据科学知识及经验经验对质量风险对质量风险进行评估，以保证产品质
25、量。进行评估，以保证产品质量。本条明确了质量风险评估的原则性要求。新版本条明确了质量风险评估的原则性要求。新版GMPGMP中引中引入风险管理的理念，并相应增加了一系列新制度，对各入风险管理的理念，并相应增加了一系列新制度，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立全链条的、相应的额制度，及时发现影响药品质量建立全链条的、相应的额制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生，一最大限度的不安全因素，主动防范质量事故的发生，一最大限度保证成品和上市药品的质量。保证成品和上市药品的质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方
26、法、措施、第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应相适应。本条规定了质量风险管理采取的措施等应和风险级别匹本条规定了质量风险管理采取的措施等应和风险级别匹配配 各条款讲解风险评估风险评估：风险识别、风险分析、风险评价风险控制风险控制：将风险降低到一个可接受的水平。包括风险降低、风险接受。风险审核风险沟通风险回顾风险回顾 风险评估风险评估风险评价风险评价 不接受不接受风险控制风险控制风险分析风险分析风险消减风险消减风险确认风险确认事件的回顾事件的回顾风险的接受风险的接受开始风险管理程序开始风险管理程序 风险管理的结
27、果风险管理的结果 风险评估的工具风险评估的工具 风险信息的交流风险信息的交流产品质量类：审计缺陷类：客户满意度类：其次对发生的可能性进行评估，例如：可以将发生的概率分成五个级别，对应1-5分，分数越高说明发生的可能性越大。可以参考的打分标准为：再次对发生的可识别/预测性进行评估，例如：可以将发生的可识别/预测性分成五个级别，对应1-5分，分数越高说明越难识别。可以参考的打分标准为：找到最薄弱的环节，并解决，使之不再是问题。研究研究临床前临床前 临床临床 上市上市质量质量ICH Q9安全安全有效有效 生产和销售生产和销售GLPGCPGMPGDP生命周期中止生命周期中止流程流程材料材料设计设计生产
28、生产销售销售病人病人设施设施在各个环节都能应用风险管理的模式系统风险（设施与人）例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素体系风险（组织）质量体系、控制、测量、法规符合性过程风险 工艺操作与质量参数产品风险（安全性与有效性）例如：质量属性验证 使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）确定后续工作程度（如取样、监控和再验证）对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分生产过程中取样和检验 评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少测试）结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（PAT）的使用提供依据。稳定性研究 结合ICH其他指导原则来确
29、定由贮藏或运输条件的差异带来的对产品质量的影响。超标结果 在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施再试验期/失效期 对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。片重不稳片重不稳人人机机物物法法环环模具模具压力压力颗粒不均匀颗粒不均匀颗粒流动性不好颗粒流动性不好粘冲粘冲操作不熟操作不熟方法未经验证方法未经验证温湿度超限温湿度超限未按未按sop操作操作69基本的风险管理的简明方法基本的风险管理的简明方法 流程图流程图 检查表检查表 过程图过程图 因果分析图因果分析图非正式的风险管理方法非正式的风险管理方法危害分析和关键控制点（危害分析和关键控制点（HACCPHACCP）危害和可
30、操作性分析（危害和可操作性分析（HAZOPHAZOP）失效模式与影响分析（失效模式与影响分析（FMEAFMEA）失败模式，影响和关键点分析（失败模式，影响和关键点分析（FMECAFMECA）故障树（故障树（FTAFTA）预先危害分析（预先危害分析（PHAPHA）风险排序和过滤风险排序和过滤支持性统计学分析工具支持性统计学分析工具70用图表现一个过程在选择步骤断开流程图流程图活动活动开始开始 判断判断结果结果活动活动活动活动NoYes71呈现有效信息、清晰的格式可能完成一个简单的列表检查表检查表 失控工艺调查 常见问题是 否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法？是 否 是否不同的方法由不同人使用
31、？是 否 是否环境影响了工艺？例如温度、湿度是 否 是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损是 否 是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？是 否 工艺输入是否有变更？是 否 是否人员疲劳影响工艺？72RNP:风险优先数风险优先数工工艺艺步步骤骤潜潜在在失失效效模模式式潜潜在在失失效效影影响响严严重重性性潜潜在在原原因因发发生生概概率率现现有有控控制制可可控控制制性性优优先先数数职职责责与与目目标标日日期期采采取取措措施施后后严严重重性性发发生生概概率率可可检检测测性性风风险险优优先先性性73风险因素发生几率严重程度可预知性各种原辅料微生物状况3513X5X115中等风险中间产品存放时间1511X5X15低风险低风险：(18),中等风险(836)，高风险(36125).案例背景：生产过程中设备清洁环节规定清晰程序如下，首先使用清洁剂清洁，再用纯化水进行最终清洗，清洁剂的选择标准依据说明书中表明的适用范围，清洁具体操作依靠操作人员经验。风险识别：前种产品的活性成分残留超标；清洁剂残留超标。八项质量管理原则八项质量管理原则1.1.以顾客为中心以顾客为中心2.2.领导作用领导作用3.3.全员参与全员参与4.4.过程方式过程方式5.5.管理的系统方法管理的系统方法6.6.持续改进持续改进7.7.基于事实的决策方法基于事实的决策方法8.8.互利的供方关系互利的供方关系 谢 谢
