1、新药发明简史彭雷 09-07-10大致阶段l三个阶段：l一、偶然性发现阶段（天然药物）l二、现代技术逐渐运用阶段（天然、化学药物）l三、完善的新药发现体系阶段（天然、化学、生物药物）疫苗l近代医学最成功的是疫苗的出现，使人们摆脱了以往无法治疗的传染病。l疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。l疫苗随着微生物学的培养技术发展而发展。天花疫苗种痘l 中国很早就有种痘的记载。一般认为从明朝开始，用棉花醮取痘疮浆液塞入接种儿童鼻孔中，或将痘痂研细，用银管吹入儿鼻内，因为没有科学的操作程序，有些接种病例死亡
2、，所以没有大规模推行。l 英国乡村一些挤奶工的手上常常有牛痘，而有牛痘者全都没有患上天花。世纪的英国乡村医生爱德华琴纳从中受到启发，年，他为一名岁男孩接种了牛痘，后来又为这个男孩接种天花病毒，但这个男孩没有患上天花。l 虽然部分医生和民众接受了这一免疫方法，但社会普遍对此抱反对态度。于是琴纳自费发表了自己的结果。随着时间推移，这种方法逐渐在社会推广。狂犬病疫苗l19世纪后期，疫苗也得到了应用，包括卡介苗疫苗和白喉疫苗。其中著名的是巴思德发明了狂犬病疫苗。l1885年7月，9岁男孩约瑟夫迈安特被疯狗咬伤，由于当时狂犬病死亡率100%，有人就建议去找巴斯德。孩子的家长同意路易巴斯德在孩子身上使用新
3、研制的疫苗。在接下来的10天中，巴斯德为约瑟夫注射了13支疫苗。其中一支疫苗是毒性足以使一只兔子马上毙命，但约瑟夫挺过来了，他成了世界上第一个感染狂犬病毒但存活下来的人，疫苗试验成功了。l一年前，一个狂犬病男孩被送进研究所时，他已经开始间歇性抽搐，并最终在窒息而死。在男孩死后24小时，巴斯德从尸体口中取出唾沫，加水稀释，并分别注射到5只兔子体内。不久，这些兔子都感染狂犬病毒死去，巴斯德又取出死兔的唾沫，加水稀释并注射到其他兔子体内，这些兔子也无一例外地死去。于是巴斯德认为这是一种细菌或病毒引起的疾病。他和助手打开疯兔的脑壳，提取病菌，并进行培养，将培养程度不同的病菌注射到兔子身上，连续注射10
4、0多次。经过反复实验，一只接受了最弱病毒的狗在28天后恢复正常。隔了一段时间后，它又接受了毒性最强的病菌注射，而且成功地存活下来。l巴思德从病死兔身上抽出脊髓、放入完全消毒的瓶中干燥、14天后取出并研碎加水制成的疫苗可以用在人体上。这个时候，约瑟夫的出现，不仅是约瑟夫生的希望的开始，更是巴斯德实验成功的开始。l后来二次世界大战，德国占领了巴黎，约瑟夫就搬到巴思德的墓地旁边看守。近代，化学药物逐渐增多l 19世纪初，化学家已经能够从植物中提取和浓缩有效成分，用于治疗目的。如吗啡和奎宁，20世纪初则可以用类似的方法，从动物体内提取有效成分，如肾上腺素，应该说，这是第一个用于治疗目的的激素。l 在1
5、9世纪末，有的染料工业和化学工业合并成为制药工业，并有科学家开始研究药物的构效理论，新生的制药企业研究方向是鉴别和制备合成药物，研究其在治疗方面的作用。l 制药企业在德国开始和学术界合作，如同现在在欧美一样。当时的研究用染料、免疫抗体、及其他生理活性物质，以了解它们对于致病菌的作用，1906年Paul Ehrlich发现有的合成化合物可以选择性的杀死寄生虫、病菌和其他致病菌，从而导致了大规模的工业研究，延续至今。l 19世纪，人们开始从焦炭中提取染料，并且通过染色，杀死细菌，这已经可以从显微镜的观察得到证实。化学家很快地对于这些染料进行了结构改进，包括其副产物，使新的化合物更有效果。合成化学在
6、这时候得到了快速的发展。很多产品至今仍然得到广泛的应用，如泰诺、百服宁、白加黑等药品中使用的对乙酰氨基酚（扑热息痛），它是N-乙酰苯胺和非那西丁的活性代谢产物。l 随着新技术的应用，制药业进入黄金时代。在这段时间发明了大量的药物，包括合成维生素，磺胺类药物，抗生素，激素（甲状腺素，催产素可的松类药物等），抗精神病药物，抗组胺药物，新的疫苗等。其中，有很多是全新的药物种类。l 构效理论开始研究时就使用了动物和人做疫苗、抗毒素、抗体试验，试验中利用了当时在染料方面的化学知识和分子结构方面的知识。构效理论使Ehrlich合成了梅毒治疗药物Salvarsan（洒尔弗散），它被认为是第一个通过系统方法合
7、成的药物。硝酸甘油l 1847年，意大利化学家苏布雷罗发明硝酸甘油，用于治疗心绞痛。后来发现它容易爆炸。而诺贝尔则用它来发明了炸药。l 1847年发现它的味道或关闭处理硝酸甘油可能导致突发性剧烈头痛，这表明了某种形式的舒张血管作用。医生托马斯顿发现，亚硝酸异戊酯可用于治疗胸痛.l 医生威廉默雷尔尝试使用硝酸甘油，以缓解心绞痛，降低血压，并证明了头痛发生是因为过量所致，于1878年他开始小规模治疗心绞痛，并很快的广泛使用后，他于1879年在柳叶刀杂志发表了他的临床研究结果。阿司匹林l早在公元前5世纪，古希腊医生希波克拉底已记载从柳树皮提取的苦味粉末可用来镇痛、退烧。此后柳树提取物一直被收入西方药
8、典。到了19世纪，随着有机化学的建立，科学家们试图从植物药物中纯化出有效成分。1827年，柳树皮中的活性成分水杨苷被分离、纯化了出来。l1853年夏尔.弗雷德里克.热拉尔（Gerhardt）就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人 们的重视；1898年德国化学家菲.霍夫曼（Felit Hoffmann）又进行了合成，德国拜尔的科学家艾兴格林将几种水杨酸衍生物送到拜尔公司药理组进行初步试验，认为其中乙酰水杨酸的效果最佳。但是药理组负责人海因里希德里瑟认为乙酰水杨酸对心脏有害，拒绝进行临床试验。于是艾兴格林在自己身上进行试验，觉得乙酰水杨酸无害，就偷偷地交给同事召集医生秘密地进行临床试验。试
9、验的结果非常好。但德里瑟仍认为该产品没有价值。l在拜尔公司研究负责人卡尔兑斯伯格的干预下，才开始全面评估乙酰水杨酸。之后，德里瑟改变了看法，在1899年发表一篇介绍这个新药的发现经过的文章，并取名为阿司匹林（Aspirin），文章中既没有提艾兴格林，也没有提霍夫曼。l德里瑟后来成了三人中惟一一个从阿司匹林销售中获利的。艾兴格林、霍夫曼和公司签的协议是他们将从他们发明的专利产品中获得专利费，但是乙酰水杨酸没有专利，因此他们得不到专利费。而德里瑟和公司的协议是任何由他引进的产品他都能从销售中分成。l 1934年，费利克斯霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期，对犹太人
10、的迫害已经愈演愈烈。于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯霍夫曼的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。l 二战结束后，大约在1949年前后，阿图尔艾兴格林又提出这个问题，但不久他就去世了。后来，英国医药史学家瓦尔特斯尼德几经周折获得德国拜尔公司的特许，查阅了拜尔公司实验室的全部档案，终于以确凿的事实恢复了这项发明历史的真面目。l 拜尔公司是建于1863年的一家化工小公司，原来主要是生产染料。在19世纪80年代后期，染料业开始衰落，拜尔公司转而研究化学制药。它将乙酰水杨酸命名为阿司匹林，于1899年上市，一举成名。拜尔公司因此成功转型，演变到现在，竟成了德国第一大、世界第三大制药公司。
11、胰岛素l 1889年，德国医学家胡思梅林和俄国医学家奥斯加明科夫斯基，为了研究人体胰腺的消化功能，将一只狗的胰腺切除掉。其间，实验管理员发现，实验场上一滩狗尿布满了苍蝇，而旁边的一滩狗尿却一只苍蝇也没有。敏锐的科学思维使他们意识到这两滩尿的成分一定不同。经过成分分析，得知是那条被切去胰腺的狗患了糖尿病。这说明糖尿病与胰腺之间有某种关系。l 1901年，有学者得到了胰岛与糖尿病之间的确切关系。但要从胰岛中分离出分泌物并不容易，因为胰腺分泌的胰液中的许多酶会破坏胰岛素。l 1920年10月30日，加拿大一个小镇上的医生班亭，参加完世界大战后，看到梅林和明科夫斯基的论文后，想要把胰岛的分泌物提取出来
12、。他想到母校多伦多大学，那里的实验室设备先进、试剂齐全。于是，便先后两次找他的老师麦克里奥德教授，请求使用那里的实验室。l 麦克里奥德教授碍于情面，答应将实验室借他一个暑期。并为他提供了10条狗和两个学生助手，因为班亭只需要一个助手，所以贝斯特通过掷硬币留下来。l 班亭分析了同行失败的原因后，设计了实验方案。为了停止胰腺外分泌部分泌酶类的工作，他把胰腺里的胰管结扎掉，然后再提取胰岛的分泌物。时间一天天过去了，可实验并没有取得进展。班亭重新审查了实验设计方案和操作方法，发现了失败的原因：胰腺里的胰管结扎不紧，造成胰腺外分泌部仍在分泌酶，从而影响了提取工作。l 7月27日，班亭重新又做了一次实验。
13、他们结扎了几支狗的胰管，待七周后，这些狗的胰腺都萎缩了，并且失去了消化器官的功能，然而胰岛在外观上仍是完好的。他们从这些胰腺中分离出一种液体，给因切除胰腺而患糖尿病的狗。此提取物很快制止了糖尿病的症状。l 麦克里奥德教授度假回来后，根本不相信实验成果。他认为世界难题的解开绝不会是那么容易的。当班亭重新为麦克里奥德教授做了一次演示性质的实验后，教授信服了，表示要帮助班亭将实验进一步开展下去，并为这个物质起名insulin（胰岛素）。实验于1922年完成。l 这样，班亭成功地提取胰岛分泌物的实验得到医学界承认。班亭把这种分泌物称为“胰岛素”。l 1923年班廷和麦克劳德获得医学和生理学诺贝尔奖。这
14、是加拿大人首次获得诺贝尔奖。当时，班廷准备放弃诺贝尔奖，因为奖金给了麦克劳德一份，而没给贝斯特，他认为贝斯特应该承受他劳动应得的一份。经过劝说，班廷接受了奖金，当他接受了奖金以后，分给贝斯特一半。磺胺类药物l 由于显微镜技术提高，人们认识到许多细菌。多马克发现一种染料对感染链球菌的小白鼠疗效极佳。接着，多马克又研究了“百浪多息”的毒性，发现小白鼠和兔子的耐受量为500mg/kg体重，更大的剂量也只能引起呕吐，说明其毒性很小。但是这种物质已经有其它公司申请了专利，并且这种物质是有颜色的，所以多巴克并未公布其结果。l 正在这时，多马克唯的女儿因为手指被刺破，感染上了链球菌，生命垂危，无药可救。紧急
15、关头，多马克以自己的小女儿作人体实验对象，给女儿服用了“百浪多息”，挽救了爱女的生命。1935年，多马克发表了有关药物的实验报告之后，立即引起了一系列磺胺类药物的发明。这样，磺胺类药物就成为人类征服链球菌感染的各类疾病的有效药物。l“百浪多息”的发现和临床应用成功，使得现代医学进入化学医疗的新时代。不久，巴斯德研究所的特雷富埃夫妇及其同事揭开了百浪多息在活体中发生作用之谜，即百浪多息在体内能分解出磺胺基因对氨基苯磺酰胺(简称磺胺)。磺胺与细菌生长所需要的对氨基甲酸在化学结构上十分相似，被细菌吸收而又不起养料作用，细菌就不得不死去。并且这种物质是无色的，其药物的机理搞清后，百浪多息逐渐被更廉价的
16、磺胺类药物所取代，并延用至今。青霉素l 弗莱明在培养葡萄球菌的过程中发现被霉菌污染，但霉菌周围的葡萄球菌被杀死，于是他转而培养这些霉菌。随后他发现，不仅这种青霉菌具有强烈的杀菌作用，而且就连黄色的培养汤也有较好的杀菌能力。于是他推论，真正的杀菌物质一定是青霉菌生长过程的代谢物，他称之为青霉素。并且，即使稀释一千倍，也能保持原来的杀菌力。l 1929年 2月13日，弗莱明向伦敦医学院俱乐部提交了一份关于青霉素的论文。在这篇文章中，他阐明了青霉素的强大抑菌作用、安全性和应用前景。在当时的技术条件下，即使对于专门的生化学家来说，提取青霉素也是一个重大的难题。由于当时提取的青霉素杂质较多，性质不稳定，
17、疗效不太显著。l 20世纪30年代，澳大利亚出生的病理学教授霍华德弗洛里、厄思斯特钱恩组织了一大批人专门研究了溶菌酶的效能，再次发现了细菌的抗菌作用，于是决定重点研究抗菌物质，美国洛克菲勒基金会提供了这项资助。1939年钱恩等人在检索文献时，意外地发现了弗莱明10年前发表的关于青霉素的文章。他们当机立断，立刻把全部工作转到对青霉素的专门研究上来。l 到了年底，钱恩终于成功地分离出像玉米淀粉似的黄色青霉素粉末，并把它提纯为药剂。实验结果证明，这些黄色粉剂稀释三千万倍仍然有效。它的抗菌作用比最厉害的磺胺类药物还大 9倍，比弗莱明当初提纯的青霉素粉末的有效率还高一千倍，而且没有明显的毒性。l 194
18、0年 8月，钱恩和弗洛里等人把对青霉素的重新研究的全部成果都刊登在柳叶刀杂志上。弗莱明看到了钱恩和弗洛里的报告，立刻动身赶到牛津会见这两个人。并把自己培养了多年的青霉素产生菌送给了弗洛里。但他们的工作在很多国家，得不到帮助所以很难开展，只得到美国寻求研究资助。l 1941年12月美国军方宣布青霉素为优先制造的军需品。随后人们发现了一种来源广泛又非常便宜的营养液。又在皮奥里亚的一家杂货店里腐烂的罗马甜瓜中，找到了一种叫做金菌青霉素青霉菌。利用这个菌种，科学家们又培养出一种产量更高的霉菌突变种。当时还发明了一种有两层楼高的巨大的容罐，里面装上2万5千加仑营养汤，用巨大的搅棒在罐中不停地搅拌，使纯净
19、的空气源源不断地通过容器内的营养汤。这样，霉菌就不仅仅生长在营养汤的表面，而且也可以在全部营养汤内部生长。有了这三个方面的突破，青霉素的产量一下子提高了。l 南京农业大学校长、中国微生物学家和农业教育家樊庆笙教授（19111998）于1940年赴美留学，1944年1月，他他随身带着刚在美国问世不久的三试管盘尼西林菌种，经印度沿驼峰路线飞越喜马拉雅山回到了中国。1944年他在昆明西山极简陋的条件下，与朱既明合作，制造出中国第一批5万单位一瓶的盘尼西林制剂，并由他审定了中国学名青霉素。对乙酰氨基酚l 在古老的中世纪时期，仅有的退热药物是一种存在于柳树树皮中的物质（一类叫作水杨酸的物质，后来导致了阿
20、司匹林的发展）和一种存在于金鸡纳树树皮里的物质。金鸡纳树皮也是用来制造抗疟疾药物奎宁的主要原料，奎宁本身也有退热的功效。l 随着金鸡纳树日益减少，人们开始寻找其替代品。1873年，Harmon Northrop Morse首先通过对-硝基酚和冰醋酸的在锡催化下反应合成了对乙酰氨基酚，但是在二十年之内对乙酰氨基酚并没有用于医学用途。l 1946年美国止痛与镇静剂研究所（the Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs）拨款给纽约市卫生局（New York City Department of Health）研究止痛剂的问题。伯
21、纳德布罗迪（Bernard Brodie）和朱利叶斯阿克塞尔罗德（Julius Axelrod）被分配研究非阿司匹林类退热剂为何产生高铁血红蛋白症（一种非致命的血液疾病）这一副作用。1948年伯纳德和阿克塞尔罗德发现对乙酰氨基酚的解热镇痛作用。1955年，对乙酰氨基酚在美国境内上市销售，商品名Tylenol。新药研发体系发展l 随着科技的发展，药物发明的方法也有很大的改变，如在抗生素开发中，制药厂等筛选了成千上万的土壤样本，寻找抗菌剂。这个时期典型的化合物有：默克制药公司的链霉素，力达制药公司的金霉素，培达公司的氯霉素，亚培制药公司和礼来制药公司的红霉素，辉瑞制药公司的四环素等，从这些药品市场
22、的利润回报，促使制药企业更重视科研工作，并开始建立专门的科研园区。l 新药发现途径也从研究天然物质发现新药，转向天然物质修饰，到合成化学合成全新化合物，从筛选化合物中得到新药。顺应这个历程，分析化学和仪器分析技术也得到了长足的发展，因为要测定化合物、甾体激素、抗生素的化学结构。其中包：X-衍射技术，紫外光谱技术和红外光谱技术，从使用烧瓶、试管的湿法化学时代逐步向使用微量样本和分子模型的干法化学时代发展。这导致了新一代的抗精神病药物、催眠药物、抗抑郁药物和抗组胺药物的产生。新药研发体系发展l 新化合物的发现和早期试验使得一批新产品问世，而且，在科学上已经有可能选择性的阻滞生理过程，治疗疾病。特别
23、在心血管药物方面出现了60年代以普奈洛尔为代表的B受体-阻滞剂，70年代-80年代以卡托普利为代表的ACE抑制剂和以硝苯地平为代表的钙拮抗剂，以及一些降脂药物；不良反应比较少的新安眠药、抗抑郁药物、抗组胺药物；以布洛芬为代表的非甾体解热镇痛药；口服避孕药；抗癌药物；以多巴胺为代表的治疗帕金森氏症药物；治疗哮喘的药物等。l 美国FDA强化了对于临床试验的管理，而相对美国，欧洲政府对于药物临床试验的管理比较松，要求医生监督病人用药后不良反应的情况。所以，欧洲的新药上市速度比美国快，但是，欧洲药物不良反应的情况也比美国严重。如由于美国FDA没有批准反应停，在美国就没有造成严重不良反应。l 这个时期，
24、在科学上理论设计（rational design）比较有所发展，因为和一些疾病相关的酶、激素、神经传递物质的受体和底物的知识已经成为研究人体生物化学过程和生理过程的基础知识；同时期的科学发现还涉及阻滞目标分子的功能。天然资源的研究方面包括微生物产生的具有生物化学作用的物质。分子结构改变，即所谓me-too化合物的合成成为这个时期的特点。分子结构修饰的典型是卡托普利，代谢产物的典型是抗组胺药特非那定。ACE酶抑制剂l 1956年，Leonard T.Skeggs 和他的同事在血浆中发现了ACE酶，转换无效血管紧张素I的有力血管紧张素II被认为是在血浆。然而，在1967年，Kevin K.F.Ng
25、 and John R.Vane发现，血浆（ACE）把血管紧张素I转换为血管紧张素II的速度太慢，随后进行的调查表明，快速的转换发生在其通过的肺循环，因为它转换为血管紧张素。同样，缓激肽也完全通过一个肺循环迅速灭活和消失。l 随后研究人员发现，一种来自蛇毒缓激肽增效因子，其增效作用与抑制缓激肽的血管紧张素转换酶有关。血管紧张素转化酶抑制剂能减少血管紧张素II的生成，并增加缓激肽的活性。缓激肽增效剂 Teprotide有降低血压的作用，但限制了临床应用价值，因为它的多肽的性质和无法口服。1970年代初，在抑制ACE的增长的需要刺激构效关系的研究。David Cushman,Miguel Onde
26、tti和他的同事利用肽类似物研究血管紧张素转换酶的结构，用羧肽酶作为一个模型。他们的发现导致了发展的卡托普利，第一次口服活性的ACE抑制剂于1975年的发现。l 卡托普利批准了美国食品和药物管理局于1981年。第一个不包含巯基的ACE 抑制剂依那普利于两年后上市。自那时起，至少12其他ACE抑制剂已被销售。双胍类药物l 山羊巴戟被用来治疗糖尿病已经有好几个世纪的历史了。在1920年代，胍类化合物在其提取物中发现。l 动物试验显示这些化合物对降低血糖有效，但随着胰岛素发现而被遗忘。双胍类药物在1950年代被重新引入治疗2型糖尿病。l 首先是苯乙双胍被广泛应用，但由于其副作用大而在1977年退出了
27、市场。但二甲双胍则安全性较高，直到现在仍在广泛使用。洛伐他汀l 1950年代，生化学家Jesse Huff 和同事在默克公司研究胆固醇的生物合成，在1956年，甲羟戊酸被默克的Karl Folkers,Carl Hoffman等人提取，Jesse Huff 的研究显示，甲羟戊酸是合成胆固醇的中间介质。1959年，HMG-CoA 还原酶在MAX Planck研究中心发现。1976年，Akira Endo在日本的三贡公司从真菌中分离了第一个抑制剂，康帕丁。In 1979,Hoffman 和同事分离了洛伐他汀。而默克则发现了霉菌中分离了辛伐他汀。l 洛伐他汀从一种土曲霉中提取，有很强的 HMG-Co
28、A 还原酶抑制作用，于1970年代被发现。但由于它的结构与康帕丁相似，鉴于后者的毒性，对它的临床实验也在1980年被中止，并被要求增加动物毒性数据。l 1982年，一些小规模的临床试验发现了其非常好的降低LDL胆固醇的作用，并且副作用非常小。大规模的临床试验证实了一这结果。l 它成为第一种被美国FDA批准的他汀类药物（1987）。全反式维甲酸+砷治疗白血病l 维甲酸是维生素A的一种衍生物，国外的报道表明这种药物对急性早幼粒白血病细胞有一定作用，维甲酸有数种同分异构体，包括13顺式与全反式，当时国际上用的是13顺式维甲酸。王振义等希望上海的药厂能生产13顺式维甲酸，但上海的药厂只能合成出全反式维
29、甲酸。王振义决定将错就错，就用全反式维甲酸做试验。在体外试验成功的基础上，1985年他的研究小组首次将这种药物用于急性早幼粒细胞白血病的治疗，结果令人满意，部分患者的生命得以挽救。这是世界上第一个证明白血病细胞可被“改造”成接近“正常”细胞的临床试验。l 王振义的学生陈竺和陈赛娟致力于维甲酸分化治疗白血病机制的探索。1990年，他们的研究小组和国际上的几个实验室同时发现，位于15号染色体上的早幼粒白血病基因与17号染色体上的维甲酸受体基因易位，形成特定的融合基因，导致急性早幼粒细胞白血病。这是一个重要的发现，阐明了该疾病的发病原理和运用全反式维甲酸治疗的分子机理。l 1994年，在一次国内学术
30、会议上，陈赛娟偶然遇见了来自哈尔滨医科大学的同行，得知他们用砒霜（三氧化二砷）治疗肿瘤和白血病有一定疗效。在2000多年前的中医典籍和古希腊的医学记载中都提出砒霜是一种药，19世纪西医曾使用砒霜治白血病，中药也有“以毒攻毒”的观点。l 于是，他们决定试一试，很快与哈尔滨的同行建立了合作关系。分子和细胞水平的研究显示砒霜能选择性诱导早幼粒细胞白血病的致病蛋白质发生降解。用砒霜治疗复发性早幼粒白血病取得了成功。l 他们经过多次的试验，发现维甲酸和砷剂实际上是通过不同的途径，靶向作用于该型白血病的同一关键致病基因编码的蛋白质。因此提出两药共用的协同靶向治疗设想，并取得了成功。西地那非l 1986年，
31、辉瑞在英国三明治(Sandwich,England)的分公司意在发现一个治疗高血压(hypertension)的小分子化学药物。当时研究心房钠尿肽(Atrial Natriuretic Peptide，ANP)的功能正热。科学家西蒙克朋贝尔(Simon Campbell)和戴夫罗伯特(Dave Robert)提议可以用一个小分子药物来调控ANP与它的受体结合产生的二级信号来增加ANP的活性。l 这一任务交给了化学家尼克特莱特(Nick Terrett)。他们希望找到找到一个磷酸二酯酶（PDE）的抑制剂，以PDE来影响ANP。刚开始这个小组缺乏一个好的生物分析方法。一年后，生物学家弗兰克贝斯莱姆
32、(Frank Burslem)从老鼠肾脏和兔子血小板中分离出了PDEs，并建立了一个可靠的酶抑制的分析方法。各种生物证据也支持将研究重心转向心绞痛，他们不再认为一个PDE5的抑制剂是提高ANP活性的抗高血压剂。l 1989年他们得到了一个代号为UK-92,480的小分子化合物。在他们所合成的化合物中这个分子的选择性不是最好的，但它各方面的综合性质最好。l 于是研究进到临床实验阶段。第一期临床实验，在健康的志愿者上测试这个化合物是否安全，它的表现很好；但是药物动力学方面的测试，关于血压，心率，前臂血流量，静脉应变性和心输出量变化的数据很让人沮丧。幸运的是，负责临床研究的科学家麦克阿伦(Micha
33、el Allen)仔细敏锐的观察：该药有治疗阳萎作用。l 当时，NO(nitric oxide)作为信号分子的角色引起人们很多的研究兴趣。并且有人发表研究文章称NO可能是治疗阳萎的一种可能途径。辉瑞通过研究发现UK-92,480 对NO有刺激作用。于是辉瑞不再继续开发心绞痛药物的努力，而把它作为一种治疗阳萎药物来开发，并将其命名为伟哥，在上市后的第一年的销售突破了10亿美元。洛沙坦l 1898年，生理学家Tigerstedt 和 Bergmann对兔子注射了肾脏提取物，发现其中有一种物质肾素导致了血压的升高。1930年代，Goldblatt实施了针对狗肾血流的实验，发现缺血的肾脏分泌一种缩血管
34、素。在1939年发现肾素本身并不导致血压升高，只是两种血管紧张素在这个过程中直到了作用。l 1970年代，科学工作者发现血管紧张素II对心脏和肾脏有损害作用，并且血浆肾素浓度升高会导致心梗的危险增加。而血管紧张素转换酶抑制剂的发现更确信了血管紧张素II在调节血压过程中起到重要的作用。l 在尝试对血管紧张素II受体拮抗剂做深入研究前，研究者的主要注意力放在血管紧张素多肽类似物上，但问题是这些类似物缺乏口服生物活性。l 1980年代早期发现，一系列醋酸咪唑衍生物在大鼠体内具有通过血管紧张素II降低血压的作用。其中两个化合物作为前导化合物被标记出来，经过结构修饰以后，洛沙坦作为一种口服活性并且副作用
35、较低的可能药物被发展出来。并于1995年批准临床。头孢菌素l 头孢菌素化合物最初是于1948年，由意大利科学家Giuseppe Brotzu从萨丁岛排水沟中的顶头孢提炼出来。他发现这些顶头孢分泌出一些物质，可以有效抵抗引致伤寒的伤寒杆菌。牛津大学成功提炼出对内醘胺酶稳定的头孢菌素C，但却未有足够的效力作临床使用。l 1959年6-氨基青霉烷酸(6APA)的分离成功，为一系列半合成青霉素的开发创造了有利条件。头孢菌素 C的发现(1961)推动了头孢菌素类药物的开发。头孢菌素的核心是7-氨基头孢烯酸（简称7-ACA）是从头孢菌素C中衍生出来，并已证实与青霉素的核心（即6-氨基青霉烷酸，6-APA）
36、相似。对7-ACA的旁链作出修改，得出一些非常有用的抗生素，而第一种的头孢噻吩便是由礼来公司于1964年发行。青蒿素l 1967年5月23日，由于越战中疟疾肆虐，且氯喹等药物有耐药性，导致中国和越南军队减员严重，毛泽东下令在全国范围内开展研究工作，在周恩来直接参与下，国务院专门成立“5.23”办公室。数十家国家级和省市级的研究机构在各大军区所属的“5.23”办公室领导下，承担了这项当时较为秘密和重大的科研工作。1967年5月至1972年底的五年中，各地承担5.23项目的科研人员把中医药老祖宗几千年留下来的瓶瓶罐罐翻了个底朝天，检验了无数的中草药治疗疟疾的成方、单方、验方、秘方。花掉了以亿元计算
37、的人民币，大量的人力物力，结果是一无所作获。l 1972年底，云南“5.23”领导小组从北京参加完全国“5.23”会议回来，向科研人员传达时提到，北京中医药研究院中药研究所发现青蒿的粗提取物有边缘抗疟作用，但前景不看好，已停止了对此研究，建议他们筛选一下本地的蒿属植物进行研究。l 1973年新年，罗泽渊到家住云南大学的朋友家玩，在云大校园里意外地发现了许多苦蒿。“抱着试一试的想法，采了一大把抱回药物研究所。之后，她制备了苦蒿不同溶剂的提取物，顺利地分得了数种结晶成份。当从事多年抗疟药药效学筛选工作的黄衡看到编号为结晶体三的化合物过筛结果时，惊讶地发现，原本被感染得呈“满天星”状的小鼠血片中，疟
38、原虫竟全部消失了。于是沿着这一方向发现了青蒿素。齐多夫定l 发现艾滋病的病因之后不久，1983年，美国国家癌症研究所的主任塞缪尔布鲁德（Samuel Broder）就组建了一个小组，专门对世界范围内的各种抗病毒成分进行筛查，以找到治疗艾滋病的可行方法。l 他测试的众多成分中的一种就是Burroughs Wellcome公司的AZT。1985年，他的小组与杜克大学（Duke University）的研究人员一起发现，AZT在试管测试和早期临床实验中对艾滋病毒有效。Burroughs Wellcome公司立即注册了这种药物，并且进行了后续的实验，最终在1987年通过了FDA的批准，它花费的研究时间
39、仅仅是几个月。紫杉醇l 历史上最畅销的抗癌药物紫杉醇（Taxol）是20世纪60年代开始从太平洋紫杉树的树皮中提取出来的，现在被广泛地用于治疗子宫癌、乳腺癌和肺癌。该药所有的研究是在国家癌症研究所的资助下进行的，在将近30年的时间里共花费了1亿8千3百万美元的财政资金。1991年，百时美施贵宝公司与国家癌症研究所签订了一项合作研究和开发协议。该公司在这项交易中的角色就是要向国家癌症研究所供应17千克高纯度紫杉醇晶体（paclitaxel）（这些晶体还是从别的化学公司购买的）。1992年，当紫杉醇（Taxol）得到FDA的批准作为治疗子宫癌的药物之后，百时美施贵宝公司获得了5年的市场垄断权。l
40、百时美施贵宝公司面临的唯一问题就是太平洋紫杉树太少了。这个问题在1994年被佛罗里达州立大学的科学家解决了，在国家卫生研究所的资助之下，他们设计了一种方法来合成紫杉醇（Taxol）。为了赚取专利权使用费，他们很快就将这项技术授权给了百时美施贵宝公司。甲磺酸伊马替尼l 1960年，当时在显微镜下发现慢性骨髓性白血病患者有一种特殊的染色体。宾夕法尼亚大学首次发现了这个染色体，因此新染色体被称之为“宾夕法尼亚染色体”。稍后许多实验室的研究发现宾夕法尼亚染色体携带一种基因，直接产生一种异常的酶。这种酶导致白细胞带有癌细胞的特性。相似的酶也出现在其他一些癌症中。根据这些研究，以色列和诺华公司的化学家准备
41、合成一种能够抑制这种酶的活动的分子。诺华公司1994年将一些抑制剂申请了专利，并将它们加入到未来可能有用的备选药物中去。l 后来，波特兰的俄勒冈州健康与科学大学的一位研究人员布赖恩德鲁克（Brian J.Druker）对这一问题开始感兴趣。通过诺华公司的一位科学家尼古拉斯里顿（Nicholas Lydon），他获得了该公司最有效的一些抑制剂。他发现甲磺酸伊马替尼在抑制癌症细胞上效果最好，并且它对正常的血细胞没有影响。这种针对性的作用在癌症治疗中简直闻所未闻，德鲁克于是催促诺华公司赶紧开发这种药物。l 但是，该药在狗的身上大剂量使用时出现了中毒症状。而德鲁克坚持己见，最终诺华公司同意在他的诊所和
42、另外两个地方进行谨慎的、小规模的临床实验。到1999年，德鲁克在美国血液学家的一次全国会议上报告了他在这方面的研究结果，结果是成功有效的。消息迅速传开，诺华公司于是决定扩大临床实验的规模。两年之内，实验就完成了，FDA批准了该药物，商品名格列卫。新药研发进展l 过去20年，制药工业又有一系列新产品带给市场，包括中枢神经系统药物，抗病毒和逆转录病毒感染的药物（特别是治疗HIV和艾滋病的药物），治疗癌症的药物等，在这个时期，生物技术得到了很大的发展，如干扰素、白间素、促红细胞生长素、单克隆抗体药物等，可以模拟或支持人体免疫系统，过去从动物身体提取的胰岛素已经可以用基因修饰的微生物中获得高纯度产品。
43、l 在科研方面有很多新方法产生，如计算机化学，组合化学，用生物技术高速化合物筛选方法等，已经改变了传统的药物研究，很多制药企业都有自己的化合物数据库。由于新药物预测很困难，政府也通过法规控制进入制药行业，所以新的制药企业很少，而生物技术，作为一种新的技术，已经成为制药行业不可或缺的一个重要组成部分。它们致力于结合生物学、遗传学、基因组等新技术，根据最近的统计资料，近年上市的新药中超过30%是生物技术产品，在开发中的新药项目有50%是生物技术产品，而且，经过1999-2002年的新经济浪潮低谷后，生物技术企业已经进行了重新洗牌，有的生物技术企业已经成为新的巨人，如安进公司，Genentech公司
44、等。促红细胞生长素l 1906年，巴黎的一个药学教授Paul Carnot，通过给兔子放血，发现红细胞比例增多，认为这是一种叫红细胞促进素的因子在起作用。通过后来的努力，科学工作者分离并提纯了这种物质。l 血液学家John Adamson 和肾病专家Joseph W.Eschbach通过研究认为促红细胞生成素可以刺激骨髓生血，治疗贫血。70年代，哥伦比亚大学的一倍学者合成了这一物质。1980年代，开始小规模临床实验。l 1985年，Lin等人从噬菌体基因库中分离了这个基因，科学家应用基因重组技术，在实验室获得重组人EPO（rhEPO），1989年安进（Amgen）公司的第一个基因重组药物Epo
45、gen获得FDA的批准，适应症为慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤或化疗导致的贫血、失血后贫血等，其市场表现不俗，1999年销售值达到17.6亿美元，2000年19.6亿美元，2002年22.6亿美元，2003年24.4亿美元，成为名副其实的“重磅炸弹”基因药物。l 2001年，EPO（包括Arnesp）的全球销售额达21.1亿美元，2002年达26.8亿美元，2003年全世界EPO的年销售额超过50亿美元。创下生物工程药品单个品种之最，是当今最成功的基因工程药物。l 强生（Johnson&Johnson）公司的促红细胞生成素Procrit/Eprex更是表现不俗，2001年销售额34.42亿美元，2002年销售额42.69亿美元，2003年销售收入达到39.84亿美元。干细胞技术对制药业的冲击l 由于默克公司花费十年研制HIV疫苗的失败，使得制药业又对传统化学药物产生了信心。但2007年，国际上癌症疫苗销售已经达到4.8亿美元。我国自主研制首支艾滋病疫苗期临床研究已于2009年3月21日在南宁启动。l 另外，随着干细胞的发展，传统制药业面临着生物技术的巨大冲击。l 目前制药巨头纷纷进军生物制药业，这对于传统制药业来说是一个必须认真对待的现象。
