1、 肾小管肾小管 管间、血管、肾小球间的对话管间、血管、肾小球间的对话主要内容主要内容1.肾脏损伤的机制2.肾脏中血管与肾小管的关系3.肾小管-肾间质的对话与AKI到CKD的进展4.肾小管-肾小球的对话5.肾小管-肾小管的对话6.交感神经-肾小管的对话微血管肾小管细胞骨架破坏极性丢失凋亡和坏死活细胞和坏死细胞的脱落肾小管阻塞回漏肾小球肾髓质 O2炎性血管活性物质 血管收缩肾神经,腺苷血管紧张素,血栓素A2内皮素,白三烯 血管扩张乙酰胆碱,缓激肽一氧化氮,PGE2 内皮和血管平滑肌细胞损伤白细胞-内皮细胞粘附血管阻塞,白细胞激活和炎症Bonventre and Yang J.Clin.Invest
2、.121:4210-4221,2011上皮细胞和内皮细胞损伤与上皮细胞和内皮细胞损伤与AKIAKI正常AKI后肾脏中血管与肾小管的关系肾脏中血管与肾小管的关系近曲肾小管近曲肾小管Beeuwkes and Bonventre,Am.J.Physiol.,1975肾皮质中血管和肾小管的关系肾皮质中血管和肾小管的关系Beeuwkes and Bonventre,Am.J.Physiol.,1975Bonventre and Yang J.Clin.Invest.121:4210-4221,2011肾单位、皮髓交界氧浓度梯度和微血管解剖肾单位、皮髓交界氧浓度梯度和微血管解剖嘌呤的释放与其对嘌呤受体的作
3、用嘌呤的释放与其对嘌呤受体的作用Arulkumaran et al Front.Physiol.July 29;4:194,2013 FischerBonventre.Kidney International,2016 小鼠肾脏对比剂超声灌注图小鼠肾脏对比剂超声灌注图肾小管肾小管-肾间质的对话肾间质的对话Takasu.Hotchkiss Am J Resp Crit Care Med.187:509-517,2013脓毒症死亡患者的肾脏病理脓毒症死亡患者的肾脏病理“肾小管损伤在脓毒症中很常见，但表现为局灶性：大多数肾小管细胞形态正常。细胞损伤程度和死亡，与脓毒症导致的器官衰竭严重程度无关。”B
4、eeuwkes and Bonventre,Am.J.Physiol.,1975低估脓毒症导致AKI中肾小管损伤重要性的文献中的陈述近端小管的复杂性-近端肾小管空泡状改变：77%的败血症患者-KIM-1 表达：32.3%皮髓交界 19.6%皮质迷路小管TissuesectionAKIAKI不完全修复导致不完全修复导致CKDCKDFerenbach&Bonventre,Nat.Rev.Nephrol.(2015)NormalModerate IRI day 42AAN day 42Severe IRI day 42UIRI day 42UUO day 14不同类型缺血及毒性损伤的小鼠肾脏中不同类
5、型缺血及毒性损伤的小鼠肾脏中IVIV型胶原型胶原染色染色 Yang et al.Nature Medicine 2010 Yang et al.Nature Medicine 2010Ki67 磷酸化组蛋白磷酸化组蛋白BrdU 摄取摄取100%SG1体内细胞周期分析体内细胞周期分析准备有丝分裂19%G2/M有丝分裂3%G2MG1Go静止期(可变)SDNA 合成39%合成DNA合成所需物质40%0%20%40%60%80%100%0.51 3 5 7 9 111421283542细胞周期不同阶段细胞比例细胞周期不同阶段细胞比例损伤后天数损伤后天数马兜铃酸肾病马兜铃酸肾病 AKI体内细胞周期分析体
6、内细胞周期分析0%20%40%60%80%100%0.51 3 5 7 9 111421283542细胞周期不同阶段细胞比例细胞周期不同阶段细胞比例损伤后天数损伤后天数单侧单侧 IRI0%20%40%60%80%100%0.51 3 5 7 9 111421283542细胞周期不同阶段细胞比例细胞周期不同阶段细胞比例损伤后天数损伤后天数中等程度中等程度 IRI G2/M S G1 Yang et al.Nature Medicine 2010010203040sham37142142mRNA levels (fold to sham)/control中等程度中等程度 IRITGF-b1CTGF
7、collagen IV*#0102030405060sham37142142严重严重IRI*#*#*01020304050sham37142142days after injury单侧单侧IRI*#*p0.001 vs sham*p0.01 vs sham#p0.05 vs sham010203040control37142142马兜铃酸肾病马兜铃酸肾病*#010203040sham135714单侧输尿管梗阻单侧输尿管梗阻*#020406080100120140160con37142142I型胶原型胶原moderate IRIsevere IRIunilateral IRIAANUUO2001
8、80*#*#*Yang et al.Nature Medicine 2010完全修复不完全修复（纤维化）Xiao et al JASN 27:1727-40,2016持续持续WntWnt/-连环蛋白连环蛋白B B信号通路激活促进信号通路激活促进AKIAKI向向CKDCKD进展进展完全修复不完全修复（纤维化）肾小管肾小管-肾小球的对话肾小球的对话球旁器球旁器Ferenbach and Bonventre Curr.Opin.Nephrol.Hyper.25:194-201,2016ThickTubulo-glomerularfeedbackFigure 4NaCl/Flow rateThick
9、AscendingLimbEfferentArterioleAfferentArterioleV asodilatorV asoconstrictorKininsAdenosineN itric OxideThromboxaneCarbonmonoxideAngiotensinIISuperoxide肾小球毛细血管系膜细胞入球小动脉球外系膜细胞出球小动脉髓袢升支粗段 管-球反馈致密斑Na-K-2Cl共转运体 NaCl/流速血管舒张剂激肽类一氧化氮一氧化碳血管收缩剂腺苷血栓素血管紧张素II过氧化物Solini et al JASN 26:1007-16,2015髓袢升支髓袢升支集合管集合管肾小球
10、肾小球包曼氏囊包曼氏囊髓质髓质皮质皮质肾动脉肾动脉肾静脉肾静脉输尿管输尿管Solini et al JASN 26:1007-16,2015系膜细胞增生肾小球松弛系膜细胞凋亡 肾小球收缩Gilbert RE,Kidney Int 86:693-700,2014有无有无SGLT2SGLT2抑制的单个肾单位抑制的单个肾单位GFRGFR与与Na+/a+/葡萄糖转运的关系葡萄糖转运的关系Wanner C et al.N Engl J Med 2016.DOI:10.1056/NEJMoa1515920恩格列净对糖尿病患者肾脏转归的影响恩格列净对糖尿病患者肾脏转归的影响Ferenbach and Bon
11、ventre Curr.Opin.Nephrol.Hyper.25:194-201,2016Distal ConvolutedTubule(DCT)Proximal ConvolutedTubule(PCT)ThinLoopofH enleThickAscendingLoopofH enlePars RectaCollectingDuctMaculaDensaNatriuresisDiuresis BPRenal perfusionTubular cells Vascular cellsTubuloglomerularfeedbackAutocrineeffects Paracrine eff
12、ectsNitric OxideNOS2NOS3NOS1NOS2NOS3NOS2NOS1NOS2NOS3Figure 1管管-球反馈球反馈远曲小管远曲小管（DCT)DCT)集合管集合管髓袢升支髓袢升支粗段粗段致密致密斑斑肾小管一氧化氮产生部位与其自分泌及旁分泌作用肾小管一氧化氮产生部位与其自分泌及旁分泌作用远曲小管远曲小管远曲小远曲小管管髓袢细段髓袢细段近曲小管近曲小管 （PCT)PCT)近端小管直部近端小管直部自分泌自分泌旁分泌旁分泌血管细胞血管细胞小管细胞小管细胞肾灌流肾灌流BPBP尿钠排泄尿钠排泄多尿多尿Ferenbach and Bonventre Curr.Opin.Nephrol.
13、Hyper.25:194-201,2016一氧化氮一氧化氮Grgic,Cambanholle.Humphreys,Bonventre.Kidney Int.82:172-82,2012建立了一种主要在肾小管表达白喉毒素受体的小鼠模型建立了一种主要在肾小管表达白喉毒素受体的小鼠模型C10050(4)3.0 0.25 g/kg 0 15/k/dL)*DXGFP-Cre(Six2-GC)STOPDTRloxPloxP(iDTR)Six2 promoterR26 promoter0510150200250ctrlDTRrec*relative DTR expressionAB0123456780204
14、06080350.15(n=5)0.25(n=8)0.5(n=3)5.0(n=5)50(n=4)time(days after injection)survival(%)01234700.51.01.52.02.5ctrl 0.15 g/kgserum creatinine(mg/*time(days after injection)P=0.001*E#Gabriela CampanholleIvica GrgicBen Humphreys01234InjuryscoreDTRrec3xDT1xDTctrl*注射注射5 5周后，组织学损伤周后，组织学损伤1 1DTDT最轻，最轻，3 3DTDT
15、较重较重ctrl DTRrec DT Treatment x 33 3DTDT处理后的处理后的DTRDTRrecrec 小鼠，间质小鼠，间质SMASMA+和和 FSP-1FSP-1+细胞比例增加细胞比例增加SMADAPI/ctrlDTRrec0204060*SMA+fluor.area(normalized to ctrl)FSP-1 DAPI/ctrlDTRrec020406080*FSP-1+cells/HPFctrl DTRrec Ki67 DAPI/010203040*Ki67+cells/HPFctrlDTRrecTECInterst.定位在近端肾小管的损伤导致肾小球硬化和蛋白尿定位
16、在近端肾小管的损伤导致肾小球硬化和蛋白尿Grgic et al.Kidney Int.82:172-82,2012B01234scoreDTRrec3xDT1xDTctrl*Cctrl DTRrecAD020 40 60 80 1000510152025globalsegmentalIFTA(%)sclerosed glomeruli(%)r=0.99r=0.99020 40 60 80 100012345IFTA(%)u-albumin by strip6*area)ctrlDTRrecE05103040*relative expressioncol11TGFfibronectinctrlD
17、TRrecr=0.970246*M asson s trichrome(%aDTRrec3xDT1xDTctrlctrl DTREMasson s trichrome邻近肾小管严重受损时，肾小球不发生损伤邻近肾小管严重受损时，肾小球不发生损伤肾小管肾小管-肾小管的对话肾小管的对话Figure 2肾小管多巴胺生成细胞与多巴胺受体的分布肾小管多巴胺生成细胞与多巴胺受体的分布Ferenbach and Bonventre Curr.Opin.Nephrol.Hyper.25:194-201,2016近曲小管近曲小管 （PCT)PCT)Distal ConvolutedTubule(DCT)Glome
18、rulusBowmans CapsuleThinLoop of HenleThick Ascending Loop of HenlePars RectaCollectingDuct多巴胺多巴胺D1D1D1D1D1D3D3D4D1D4MaculaDensaD5D5D5D5D4集合管集合管远曲小远曲小管管髓袢细段髓袢细段 髓袢升髓袢升支粗段支粗段远曲远曲小管小管远曲小管远曲小管（DCT)DCT)肾小球肾小球致密斑致密斑近端小管直部近端小管直部包曼氏囊包曼氏囊交感神经交感神经-肾小管的对话肾小管的对话Pontes et al.Experimental Physiology 100:502-506,2015总结总结1.1.肾脏是一个复杂器官，其内部各个结构肾脏是一个复杂器官，其内部各个结构通过复杂的方式相互交流。通过复杂的方式相互交流。2.2.正确地评价肾脏的复杂性以及增强或干正确地评价肾脏的复杂性以及增强或干扰各种结构间的对话，有助于我们加深扰各种结构间的对话，有助于我们加深对肾脏的生理和病理生理功能的理解。对肾脏的生理和病理生理功能的理解。
