1、药剂学青岛市医药行业协会培训部 药剂学的基本概念 药剂学的任务与主要研究内容 药剂学的分支学科 药剂学的剂型与DDS 药用辅料在药物制剂中的应用 药典与药品标准简介 GMP、GLP与GCP 药剂学的沿革和发展药剂学（第7版1-10章）绪 论绪 论药剂学的基本概念 药剂学是将原料药制备成用于治疗、诊断、预防疾病所需药物制剂的一门科学。即以药物制剂为中心研究其基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用的综合性应用技术科学。药剂学概念中含有制剂学和调剂学。药物是指用于诊断、治疗、预防各种疾病的活性物质，但不能直接用于患者，必须制成适宜的剂型之后才能使用。剂型是指根据不同给药方式和不同给药部位等
2、要求将药物制成不同的形态，即药物制剂的总称。药物制剂是指药物具体的品种。（带有药品名称的剂型）剂型是药剂学的核心，任何一个药品从原料到制剂产品，无论是从剂型设计到制备，还是质量标准的制定，都必然涉及很多基础和制剂研究。绪 论药剂学的任务与主要研究内容 药剂学的基本理论 药物制剂的基本剂型 新技术与新剂型 新型药用辅料 中药新剂型 生物技术药物制剂 制剂机械和设备的研究与开发绪 论药剂学的分支学科 物理药剂学 工业药剂学 药用高分子材料学 生物药剂学 药物动力学 临床药剂学 这些分支学科的共同目的是制备安全、有效、稳定、合理应用的各种制剂。绪 论药剂学的剂型与DDS 药物剂型的重要性：必须与给药
3、途径相适应。20多个给药途径。对药效的重要作用。不同的治疗作用；不同的作用速度；不同的毒副作用；有些剂型可产生靶向作用。药物剂型的分类：按给药途径分类（11种）。按分散系统分类（7种）。按形态分类（4种）绪 论药剂学的剂型与DDS 药物的传递系统（DDS）：把药物在必要的时间、以必需的量、输送到必要的部位，以达到最大的疗效和最小的毒副作用。药物的传递系统（DDS）的基本技能：时间的控制，即控制药物释放的速度；量的控制，及改善药物的吸收量；空间的控制，即靶向给药技术。绪 论药用辅料在药物制剂中的应用 药用辅料是指生产药物制剂时使用的赋形剂或附加剂，是除活性成分以外，含在药物制剂中的所有物质。药剂
4、学中使用辅料的目的：使剂型具有形态特征，如溶剂、稀释剂、黏合剂等；使制备过程顺利进行，如加入增溶剂、助溶剂、助悬剂、乳化剂等；提高药物的稳定性，化学稳定剂、物理稳定剂、生物稳定剂（防腐剂）；调节有效成分的作用部位、作用时间或满足生理要求，如速释性、缓释性、肠溶性、靶向性等。绪 论药典与药品标准简介 药典是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编撰、出版、并由政府颁布、执行，具有法律约束力。中华人民共和国药典：第一部中国药典1953年版。1963年版（第二版）药典分为两部（中药，化学药、生物制剂）。2005年版（第八版）药典分为三部（一部中药、二部化学药、三部生物制品。201
5、0年版药典是第九版，自1985年（1985年版，第四版）起每隔5年修订和补充新内容的中国药典出版发行。不定期发行的药典三部1953、1963、1977年版。外国药典：美国药典、英国药典、日本药方局、欧洲药典、国际药典（世界卫生组织主持编订）绪 论药典与药品标准简介 国家药品标准：是指国家食品药品监督管理局（SFDA）颁布的中华人民共和国药典、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。处方药与非处方药：处方是指医疗和生产部门预算与药品调剂的一种重要书面文书。法定处方（国家药品标准收载的处方）、医师处方。处方药必须凭执业医师或执业助理医师的处方才可调配、购买，
6、并在医生指导下使用的药品。非处方药不需凭执业医师或执业助理医师的处方，消费者可自行判断购买和使用的药品 中华人民共和国药典主要包括凡例、品名目次、正文、附录、索引。绪 论GMP、GLP与GCP GMP药品生产质量管理规范是药品生产和管理的基本准则，适用于药品制剂生产全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。GLP药物非临床研究质量管理规范临床前（非人体）研究工作的管理规范。GCP药物临床试验管理规范是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等。绪 论药剂学的沿革和发展绪 论药剂学的沿革和发展药物溶液的形成理论 药物溶剂的种类及性质 药物的溶解度
7、与溶出速度 药物溶液的性质与测定方法药剂学（第7版1-10章）药物溶液的形成理论药物溶剂的种类及性质 药物溶液是药物溶解而成，溶解是药物重要性质之一，也是形成溶液的必要条件。药物溶液的形成需要适宜的溶剂，使药物溶解在其中。药物溶剂的种类：水；非水溶剂：醇与多元醇类（醇、丙二醇、聚乙二醇）、醚类、酰胺类（二甲基亚酰胺）、亚砜类（二甲基亚砜万能溶媒）等7种。药物溶剂的性质：溶剂的性质直接影响药物的溶解度，溶剂的极性大小以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。极性大的容剂介电常数、溶解度参数大，反之数值小。数值越相近的溶剂和溶质，越能互溶。药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度药物溶液的形成理论药物的
8、溶解度与溶出速度药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度4.溶剂化合物：溶剂分子进入药物晶格形成溶剂化物此时的药物溶解速率水合物无水物有机化物5.粒子大小6.温度7.pH与同离子效应8.混合溶剂9.添加物：添加助溶剂、增溶剂等 所以增加药物的溶解度方法有将酸性或碱性药物制成盐、更换或选用混合溶剂 药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度药物溶液的形成理论药物的溶解度与溶出速度（二）影响药物溶出速度
9、的因素和增加溶出速度的方法1.固体粒径和表面极：粒径越小表面积越大2.温度3.溶出介质的性质4.溶出介质的体积5.扩散系数6.扩散层的厚度 药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法药物溶液的形成理论药物溶液的性质与测定方法表面活性剂 概述 表面活性剂的分类 表面活性剂的基本性质 表面活性剂的应用药剂学（第7版1-10章）表面活性剂表面活性剂表面
10、活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂3.非离子表面活性剂（1）脂肪酸甘油：脂肪酸单甘油酯（2）多元醇性：蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯（亲水性大大增加，为水溶性表面活性剂，用作增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂）（3）聚氧乙烯：卖泽、苄泽（4）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物：泊洛沙姆表面活性剂第三节表面活性剂的基本性质一、物理化学性质1.表面活性：与浓度、分子结构、碳链的长短、不饱和程度等有关。2.表面活性剂胶束：是表面活性剂的重要性质之一，时产生增溶、乳化、去污、分散、和絮凝作用的根本原因。（临界胶束浓度CMC）3.亲水亲油平
11、衡值HLB:3-6可做W/O型乳化剂，8-18可做O/W型乳化剂。石蜡HLB值为0，HLB值越大亲水性越强。4.表面活性剂的增溶：胶束的形成、温度对增溶的影响（Krafft点）、昙点（聚氧乙烯型非离子表面活性剂）表面活性剂二、表面活性剂的生物学性质1.对药物吸收的影响：药物在胶束中的性质及胶束与胃肠粘膜融合的难易有关2.表面活性剂的毒性：毒性，阳离子表面活性剂阴离子表面活性剂非离子表面活性剂3.表面活性剂的刺激性4.表面活性剂的生物降解表面活性剂第四节表面活性剂的应用1.增溶剂2.乳化剂3.润湿剂：HLB值7-94.起泡剂和消泡剂：起泡剂较强的亲水性和高HLB值，消泡剂HLB值1-3亲油性较强
12、的表面活性剂，可将泡沫破坏，起到消泡作用。5.6.微粒分散体系 微粒分散体系的基本概念及基本特性 微粒分散体系的物理化学性质 微粒分散体系物理稳定性相关理论药剂学（第7版1-10章）微粒分散体系微粒分散体系的基本概念及基本特性微粒分散体系微粒分散体系的基本概念及基本特性微粒分散体系微粒分散体系的物理化学性质(11-4)（二）（二）Stokes定律定律9)(2212grVr r愈大，微粒和分散介质的密度差愈大，分散介质愈大，微粒和分散介质的密度差愈大，分散介质的粘度愈小，粒子的沉降速度愈大。的粘度愈小，粒子的沉降速度愈大。微粒分散体系微粒分散体系的物理化学性质 微粒分散系的微粒分散系的光学光学性
13、质性质 当一束光照射到微粒分散系时，可以出现光的吸收、当一束光照射到微粒分散系时，可以出现光的吸收、反射和散射等。反射和散射等。光的吸收光的吸收主要由微粒的化学组成与主要由微粒的化学组成与结构所决定；而光的结构所决定；而光的反射与散射反射与散射主要取决于微粒的主要取决于微粒的大小。大小。当一束光线在暗室通过胶粒分散系，在其侧面可看当一束光线在暗室通过胶粒分散系，在其侧面可看到明显的乳光，即到明显的乳光，即Tyndall现象。现象。丁铎尔现象丁铎尔现象是微粒是微粒散射光散射光的宏观表现。的宏观表现。低分子溶液低分子溶液透射光；粗分散体系透射光；粗分散体系反射光；胶体反射光；胶体分散系分散系散射光
14、散射光。微粒分散体系微粒分散体系的物理化学性质微粒分散系的微粒分散系的电学电学性质性质微粒分散体系微粒分散体系物理稳定性相关理论微粒分散体系微粒分散体系物理稳定性相关理论药物制剂的稳定性 概述 药物稳定性的化学动力学基础 制剂中药物的化学稳定性 药物及制剂的物理稳定性 药物与药物制剂稳定性的试验方法 固体药物制剂的稳定性药剂学（第7版1-10章）药物制剂的稳定性概 述药物制剂的稳定性概 述药物制剂的稳定性概 述药物制剂的稳定性药物稳定性的化学动力学基础药物制剂的稳定性药物稳定性的化学动力学基础药物制剂的稳定性药物稳定性的化学动力学基础药物制剂的稳定性制剂中药物的化学降解途径 水解 氧化 光降解
15、：是指药物受光线（辐射）作用使分子活化而产生分解的反应 其他反应：异构化、聚合、脱羧等。药物制剂的稳定性影响药物制剂降解的因素及增加稳定性方法影响药物制剂降解的因素及增加稳定性方法 处方因素：制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。pH的、广义酸碱催化、溶剂，离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。防止药物水解的方法：调节溶液pH值、改变溶剂、制成难溶性盐或酯药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性药物的物理稳定性 药物的无定形：药物的无定形交结晶型有更高的溶解度，许多难容药物在处方设计时制备成无定形。晶型转变：是指药
16、物具有两种或两种以上的晶形结构，许多药物具有多晶型，通过改变结晶溶剂或实验条件获得。蒸发：某些药物和辅料在室温下具有较高的蒸汽压，容易导致药物蒸发损失。药物制剂的稳定性药物制剂的物理稳定性 溶液剂和糖浆剂 混悬剂 乳剂 片剂 栓剂 其他机型药物制剂的稳定性 药物稳定性试验方法药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性药物稳定性的加速试验研究方法 经典恒温法 t0.9法 活化能估算法 温度系数法（Q10法）线性变温法药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性粉体学基础 概述 粉体的基本性质 粉体的性质 黏附性与黏着性 粉体的压缩性质药剂学（第7版1-10章）粉体学基础概 述粉粉体学基础粉体的基本性质粒子径与粒度分布
17、 粒子径：几何学粒子径、沉降速度相当径、筛分径。粒度分布：频率分布、累积分布。平均粒子径 粒子径的测算方法：显微镜法、库尔德计数法、沉降法、比表面积法、筛分法粉体学基础粉体的基本性质粒子形状 形状指数：球形度、圆形度。形状系数：体积系数v、表面积系数s、比表面积系数。粒子的比表面积 比表面积的表示方法：体积比表面积、重量比表面积 比表面积的测定方法：气体吸附法、气体透过法粉体学基础粉体的性质密度与孔隙率 粉体的密度：真密度、颗粒密度、堆密度 粉体密度的测定：液浸法、压力比较法 孔隙率：是空隙体积在粉体中所占有的比率。分体的流动性与充填性 粉体的流动性：重力流动、振动流动、压缩流动等 粉体的充填
18、性：在固体制剂生产过程及质量控制中具有重要意义粉体的吸湿性与润湿性 粉体的吸湿性：固体表面吸附水分的现象。粉体的润湿性：是固体表面由固-气界面变为固-液界面的现象。粉体学基础黏附性与黏着性 黏附性(adhesion)是指不同分子间产生的引力，如粉体粒子与器壁间的粘附。黏着性(cohesion，粘着性)是指同分子间产生的引力，如粉体粒子之间发生粘附而形成聚集体(random floc)。产生粘附性和凝聚性的原因：1、在干燥状态下主要是由于范德华力与静电力发挥作用；2、在润湿状态下主要由于粒子表面存在的水分形成液体桥或由于水分的蒸发而产生固体桥发挥作用。粉体学基础粉体的压缩性质粉体的压缩特性 概述
19、 流体的基本性质 流变性测定法 流变学在药剂学中的应用药剂学（第7版1-10章）概 述流体的基本性质 牛顿流体：流体流型遵循牛顿定律 非牛顿定律：流体流型不遵循牛顿定律。塑性流体、假塑性流体、胀性流体、假黏性流体。触变性：一定温度下非牛顿流体在恒定剪切力（振动、搅拌、摇动）的作用下，黏性减小，流动性增大，当外界剪切力停止或减小时，体系粘度随时间延长而恢复原状的一种性质 影响触变性的因素：pH、温度、聚合物浓度、聚合物的联合性、聚合物的结构修饰、离子的加入、其他辅料的添加。流变性测定法黏度的表示方法及影响因素 粘度表示的方法：绝对黏度、运动黏度、相对黏度、增比黏度等 影响黏度的因素：温度、压力、
20、分散相、分散介质黏度计 毛细管黏度计 落球黏度计 旋转式黏度计流变学在药剂学中的应用 流变学理论在混悬剂、乳剂、软膏剂、凝胶剂、眼膏剂、硬膏剂、巴布剂等药物制剂以及新型药物传递系统中得到广泛的应用。药物制剂的流变性质：稳定性、可挤出性、涂展性、通针性、滞留性、控释性 药物制剂的流变性质对生产工艺的影响：工艺过程放大、混合作用药物制剂的设计 药物制剂的设计 制剂设计的基础 处方前研究 药物制剂的优化药剂学（第7版1-10章）药物制剂的设计药物制剂的设计制剂设计的基础药物制剂的设计处方前研究 在药物制剂研究阶段，首先对候选化合物的化学、物理以及生物学性质等进行一系列的研究，统称为处方前研究。化合物
21、的物理化学性质测定：溶解度和pKa、油水分配系数、固有溶出速率 原料药的固态性质：盐型、多晶型、吸湿性、粉体学性质 稳定性和配伍的研究：药用化合物的稳定性、辅料的配伍研究、固体液体制剂的配伍研究 处方前生物药剂学研究：药物的吸收、生物药剂学分类系统、候选化合物的药代动力学研究药物制剂的设计药物制剂的优化 制剂处方、工艺的设计和优化：一般先通过适当的预试验方法选择一定的辅料和制备工艺，然后采用优化技术对处方和工艺进行优化设计。优化过程包括：选择可靠的优化设计方案以适应线性或非线性模型拟合；建立效应与因素之间的数学关系式，并通过统计学检验确保模型的可信度；选择最佳工艺条件。实验设计方法：析因设计法
22、、星点设计法、正交设计法。液体制剂 概述 液体制剂的溶剂和附加剂 低分子溶液剂 高分子溶液剂 溶胶剂 混悬剂 乳剂 其他液体制剂 液体制剂的包装与贮存药剂学（第7版1-10章）系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。液体制剂的理化性质、稳定性和药效甚至毒性都与药物粒子的分散度大小有密切关系。液体制剂的特点液体制剂的特点：均相均相液体制剂应澄明；非均相制剂液体制剂应澄明；非均相制剂 药物分散应大药物分散应大小均匀小均匀 微粒不易沉降或分层；微粒不易沉降或分层；系统分类：均相液体制剂（低分剂溶液剂、高分子溶液剂）、非均相液体制剂（溶胶剂、乳剂、混悬剂）给药途径分类：内服液体制剂（糖浆剂
23、、乳剂、混悬剂、滴剂），外用液体制剂（洗剂、搽剂、滴耳剂、滴鼻剂、含漱剂、灌肠剂、灌洗剂）液体制剂的溶剂和附加剂液体制剂常用溶剂 极性溶剂：水、甘油、二甲亚砜（万能溶剂）半极性溶剂：乙醇、丙二醇、聚乙二醇 非极性溶剂：脂肪油、液状石蜡、乙酸乙酯液体制剂常用附加剂 增溶剂：聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯（高分子化合物）助溶剂：多为低分子化合物 潜溶剂：能与水形成氢键的混合物 防腐剂：对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）、苯甲酸及其盐、山梨醇及其盐、苯扎溴铵 矫味剂：甜味剂、芳香剂等 着色剂：天然色素（苏木、姜黄等植物色素，氧化铁矿物色素），合成色素（柠檬黄、靛蓝等）其他附加剂：抗氧剂、金属络合剂等低分子溶
24、液剂：小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，口服或外用。溶液剂：指药物溶解于适宜溶剂中制成的供内服或外用的澄明液体制剂。芳香水剂：指芳香挥发性药物 的饱和或近饱和水溶液。糖浆剂：指含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液，供口服应用。酊剂：指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成。醑剂指挥发性药物的浓乙醇溶液，可供内服或外用。：甘油剂：指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。涂剂：指用纱布、棉球蘸取后涂搽皮肤或口腔，喉部粘膜的液体制剂。suspensions）系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。物理稳定性：混悬微粒的沉降速度服
25、从Stokes定律微粒的荷电与水化、絮凝与反絮凝、结晶微粒的长大、分散相的浓度和温度 混悬剂的稳定剂：助悬剂（低分子助悬剂，甘油、糖浆剂。高分子助悬剂，阿拉伯胶、甲基纤维素等）、润湿剂，聚山梨醇、蓖麻油等）、絮凝剂与反絮凝剂（枸橼酸盐、酒石酸盐）。混悬剂的制备：机械分散法、凝聚法（emulsions）系指互不相溶的两种液体混合，其中一相以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均相液体制剂。乳剂属热力学不稳定体系。O/Wl分散相分散相l内相内相l非连续相非连续相l分散介质分散介质l外相外相l连续相连续相（O/W）水包油）水包油（W/O）油包水）油包水 W/O/W O/W/O 复乳复乳 乳剂组成乳剂组
26、成=水相水相+油相油相+乳化剂乳化剂乳剂形成的两个条件：乳剂形成的两个条件：提供足够的能量提供足够的能量提供稳定的条件提供稳定的条件 性质 O/W型乳剂 W/O型乳剂 外观 乳白色 接近油的颜色 稀释 可用水稀释 可用油稀释 导电性 导电 几乎不导电 水溶性染料 外相染色 内相染色 油溶性染料 内相染色 外相染色乳剂的分类及应用乳剂的分类及应用分分 类类乳滴粒径乳滴粒径临床应用临床应用 普通乳普通乳（emulsions）1100m口服或外用口服或外用 亚微乳亚微乳（submicron emulsions）0.11.0m 0.250.4m胃肠外给药胃肠外给药 静脉注射静脉注射 纳米乳纳米乳(na
27、noemulsions)0.010.10m 靶向给药靶向给药药物吸收和药效很快，生物利用度高；药物吸收和药效很快，生物利用度高；油性药物制成乳剂能保证剂量，且使用方便；油性药物制成乳剂能保证剂量，且使用方便；O/W型乳剂可掩盖药物不良臭味；外相可加矫味剂，型乳剂可掩盖药物不良臭味；外相可加矫味剂，使口感更适宜；使口感更适宜；外用乳剂可改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激外用乳剂可改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性；性；静脉注射乳剂分布较快、药效高、有靶向性。静脉注射乳剂分布较快、药效高、有靶向性。乳剂的稳定性：乳剂属热力学不稳定的非均匀相分散体系，乳剂常发生下列变化。分层 絮凝 转相 合并与破
28、裂 酸败 搽剂 涂剂和涂膜剂 洗剂 滴鼻剂 滴耳剂 含漱剂 滴牙剂 灌肠剂 合剂灭菌制剂与无菌制剂 概述 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论 注射剂 输液 注射用无菌粉末 眼用制剂药剂学（第7版1-10章）灭菌制剂与无菌制剂概 述 灭菌制剂：采用某一物理或化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。灭菌制剂与无菌制剂概 述u注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；灭菌制剂与无菌制剂概 述灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论 原水：自来水或深井水，不能直接用于制药用水 饮用水：天
29、然水经净化处理后所得的水，是制药用水的原水 纯化水：将饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，质量符合2010版药典纯化水项下的规定 注射用水：将纯化水经蒸馏或反渗透法制的的水，质量符合2010版药典注射用水项下的规定 灭菌注射用水：将注射用水经灭菌所得的水，质量符合2010版药典灭菌注射用水项下的规定116 注射用水的制备 原水处理：自来水细过滤电渗析或反渗透装置阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床 蒸馏法制备：多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机热贮水器(80)注射用水（12小时内使用）。灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论118 过滤介质与助滤剂
30、常用过滤介质：滤纸(普通和分析用)；脱脂棉(口服液体过滤)；织物(精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤)；烧结金属(注射剂初滤)；多孔塑料(1、5、7m，其中1m可用于注射剂过滤)；垂熔玻璃(广泛用于注射剂过滤)；多孔陶瓷(主要用于注射剂精滤)；微孔滤膜(主要用于注射剂精滤和除菌过滤)。119 常用的助滤剂：硅藻土(主要成分二氧化硅)；活性碳(有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸附生物碱类药物)；滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体)；纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。120 过滤装置 普通漏斗(玻璃和布氏)垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、滤
31、器和滤棒，口服液体过滤)3号和G2号常压过滤；4号和G3号减压或加压过滤；6号以及G5、G6号用于无菌过滤；垂熔漏斗使用后要用水抽洗，并以1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理)。砂滤棒(硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒)垂熔玻璃滤器121 板框式压滤机(多用于注射剂预滤)122 微孔滤膜过滤器 理化性质：热稳定性；化学性能稳定。纤维酯膜不适于酮类、酯类、乙醚-乙醇混合溶液以及强酸强碱；尼龙膜或聚四氟乙烯膜化学稳定性好。主要用于注射剂精滤和除菌过滤。优点：微孔孔径小，截留能力强；孔径大小均匀；滤速快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。123 其他，如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙
32、烯烧管过滤器等。在注射液生产中，一般采用二级过滤或三级过滤 预滤(砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框式压滤机或预滤膜)精滤(滤膜)。灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论125 热原的性质 水溶性：能溶于水。耐热性：60，1h不受影响，100也不分解，但在250，30-45min；200，60min；或180，3-4h可使热原彻底破坏。在通常注射剂的热压灭菌中热原不易被破坏。126 过滤性：热原体积小，约1-5nm，一般滤器均可通过，即使微孔滤膜，也不能截留，但可被活性碳吸附。不挥发性：本身不挥发，但可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水。能被强酸强碱和强氧化剂破坏：如能被硫酸、氢氧化钠、高锰酸钾
33、或过氧化氢等破坏，超声波及某些表面活性剂如去氧胆酸钠也能使之破坏。127 热原的主要污染途径 注射用水：是热原污染的主要来源；原辅料；容器、用具、管道与设备等；制备过程与生产环境；输液器具。128 热原的去除方法 高温法；250，30min以上。酸碱法；重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。吸附法：药用活性碳用量0.05-0.5%(w/v)。离子交换；10%的#301弱碱性阴离子交换树脂和8%#122弱酸性阳离子交换树脂，除去丙球注射液中热原。凝胶过滤法；二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)。反渗透法；通过三醋酸纤维膜除去热原。超滤法；3.015nm超滤膜。其他方法如二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌温
34、度和时间，以及微波等。灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论注射液的等渗与等张灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论应用物理或化学等方法将物体上或 介质中所有微生物繁殖体及其芽孢全部杀灭或除去的手段。在任一指定的物体、介质或环境中无任何活的微生物。在整个操作中利用或控制一定的条件，使产品避免被微生物污染的一项操作方法和技术。131 灭菌与无菌技术 药剂学中灭菌法可分为三大类：即物理灭菌、化学灭菌、无菌操作法。132 湿热灭菌法 系指利用饱和水蒸气、流通蒸气和沸水进行灭菌的方法。由于蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变性，同时还有作用可靠，操作简便等优点，湿热灭菌法是应
35、用最广泛的一种灭菌方法，本法包括热压灭菌法，流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌等方法。根据药品性质进行选用。热压灭菌法 系指利用高压饱和水蒸气加热法杀灭微生物 的方法 。本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。应用大于常压的水蒸气如1kg/cm2热压蒸气以15-20分钟，能杀灭所有细菌增殖体和芽孢。热压灭菌所需的温度及与温度相应的压力及时 间 116，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，40min；121，2.0atm(97kPa，11kg/cm2)，30min；126，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。湿热灭菌一般要求F012分。应用 热压灭菌适用于
36、耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。136 微生物的种类和数量微生物的种类和数量：各类细菌对热的抵抗力相差很大，处于不同发育阶段，所需灭菌的温度与时间也不相同，繁殖期的微生物对高温比衰老时期的抵抗力大。蒸气性质：蒸气性质：蒸气有饱和、湿饱和、过热蒸汽三种，饱和水蒸汽灭菌效果最好。液体制剂的介质液体制剂的介质的性质：的性质：液体制剂液体制剂若含有营养物质，如糖类,蛋白质等，对微生物可能有一种保护作用，能增强其抗热性。但与药物的浓度无关。灭菌温度及时间和药液的灭菌温度及时间和药液的pH：药液pH对细菌的活性也有影响。影响湿热灭菌的因素影响湿热灭菌的因素
37、煮沸灭菌法就是把安瓿或其他物品(如注射器、注射针头等)放入水中煮沸灭菌，一般是100，30-60min。此法灭菌效果差，必要时加入抑菌剂。煮沸灭菌法煮沸灭菌法 流通蒸气灭菌是在不密闭的容器内，用蒸气灭菌。压力与大气压相等，即 100的蒸气灭菌，时间30-60min。缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等厌气性菌的芽孢，制备过程中要尽可能避免污染，这点必须充分注意。目前我国药厂生产注射剂，特别是 1-2 ml注射剂及不耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法。流通蒸气灭菌流通蒸气灭菌139 过滤除菌法过滤除菌法 过滤除菌法是使药物溶液通过无菌的特定滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液。适
38、于不耐热的药液的灭菌。140 (1)能有效除净微生物，溶液通过滤器顺畅，滤器容易清洗，操作简便。(2)孔径大小必须足以阻止细菌和芽孢进入滤孔之内，大约为0.2m（芽孢体积大小约0.5m)。过滤除菌的滤器要求 141 (3)采用微孔薄膜作灭菌滤器，一般选用孔径 0.22m的滤膜。(4)G6号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径在0.15m以下，可以除去细菌，对药物不吸附，也不影响药液的pH，是常用灭菌滤器。过滤除菌的滤器要求142 无菌操作法无菌操作法 无菌操作法在技术上并非灭菌操作，是整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。适用于一些不耐热药物的注射剂、眼用剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。143
39、无菌操作前工作 无菌操作前无菌操作室或无菌操作所用的一切用具、材料以及环境均须应用灭菌法灭菌：定期应用环氧乙烷、甲醛、丙二醇或乳酸等对空气进行较彻底的灭菌。每天工作前开启紫外线一小时，中午休息时间也要开0.5-1小时。)用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、0.2新洁尔灭溶液或75酒精等用对室内的空间、用具(桌椅等)、地面、墙壁等喷洒或擦试。其它用具：尽量用热压灭菌法或干热灭菌法灭菌。144 无菌操作 无菌操作场所：无菌操作室、层流洁净工作台、无菌操作柜。条件时达到100级空气净化的条件。操作人员进入操作之前要洗澡并换上已经灭菌的工作服和清洁的鞋子，不使头发、内衣等露出来，以免造成污染机会。安瓿要15
40、0-180，2-3小时干热灭菌；橡皮塞要以121，1小时热压灭菌；有关器具、机器都要经过灭菌。用无菌操作法制备的注射剂，大多要加入抑菌剂。小量无菌制剂的制备，也可在层流洁净工作台和无菌操作柜中进行。145 无菌检查法无菌检查法 药剂或药品经灭菌或无菌操作法处理后，需经无菌检验证实已无微生物生存，方能使用。灭菌效果，应以杀死芽孢为标准(细菌的芽孢具有较强的的抗热力，不易杀死)。在药剂中选择灭菌方法，与微生物学上的要求不尽相同，要达到灭菌的目的，且要保证药稳定性。灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论n 采取空气净化技术去除车间空气
41、中的粉尘、烟、雾、蒸汽、不良气体、微生物等，保证制剂生产的洁净环境。洁净室的净化度标准洁净室的净化度标准洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数 0.5m5m浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110 000350,0002,0001003100 0003,500,00020,00050010300 000 10,500,000 60,00015灭菌制剂与无菌制剂注射剂注射剂（injections)指药物制成的供注入体内的灭菌或无菌溶液、乳浊液和混悬液，及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。150 注射剂的特点剂量准确，作用快。适用于病情严重或不能口服用药的病人。适用于不宜
42、口服的药物。发挥局部定位作用。注射给药不方便，且产生疼痛。制剂要求严格，生产过程复杂，费用高，需要有特殊的给药器械(注射器等)，严格无菌以及不同的注射技术。151 注射剂的处方组分 (一)注射用原料 符合药典或国家药品质量标准。152 注射用水：注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水(配制注射剂用)；灭菌注射用水(注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂)；纯化水为经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制得的供药用的水(配制普通药剂的溶剂或试验用)。(二二)注射用溶剂注射用溶剂153 2、注射用油(油性注射剂只能供肌内注射)植物油：麻油(最适合用的注射用油，含天然的抗氧剂，是最稳定的植物油)、茶油、花生油、
43、玉米油、橄榄油、棉籽油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。油酸乙酯(aethylis oleas)：能与脂肪油混溶，贮藏会变色，加抗氧剂，如含37.5%没食子丙酯、37.5%BHT(二叔丁对甲酚)及25%BHA(二叔丁对甲氧酚)的混合抗氧剂用量为0.03%(v/v)效果最佳，可于150、1h灭菌。苯甲酸苄酯(ascabin)：能与乙醇、脂肪油混溶。154 3、其他注射用非水溶剂 乙醇：能与水、甘油、挥发油等混溶，作注射溶剂浓度可达50，但10时可能会有溶血作用或疼痛感。丙二醇(propylene glycol,PG)：能与水、乙醇、甘油混溶，常用量10-60，皮下或肌注时有局部刺激性，可供静注或肌注。1
44、55 聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)：能与水、乙醇混溶，PEG300和PEG400均可做注射溶剂，由于PEG300的降解产物可能会致肾病变，因而PEG400更常用。甘油(glycerin)：能与水、乙醇混溶，但在挥发油和脂肪油中不溶，由于粘度和剌激性较大，不能单独做注射溶剂用，常用浓度1-50。二甲基乙酰胺(dimethylacetamide,DMA)：能与水、乙醇混溶，对药物的溶解范围大，为澄明中性溶液。连续使用时，应注意其慢性毒性。156(三)注射剂的主要附加剂 1、注射剂附加剂的主要作用 增加药物的理化稳定性；增加主药的溶解度；抑制微生物生长；减轻疼痛或对组织
45、的刺激性等。157 2、常用附加剂 pH调节剂、渗调节剂、增溶剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧剂等。缓冲剂 醋酸(0.22%),醋酸钠(0.8%)；枸橼酸(0.5%),枸橼酸钠(4.0%)；酒石酸(0.65%),酒石酸钠(1.2%)；磷酸氢二钠(1.7%),磷酸二氢钠(0.71%)；碳酸氢钠(0.005%),碳酸钠(0.06%)；乳酸(0.1%)。158 抑菌剂 苯甲醇(1-2%)、羟丙丁酯和羟丙甲酯(0.01-0.015%)、苯酚(0.5-1.0%)、三氯叔丁醇(0.25-0.5%)、硫柳汞(0.001-0.02%)。局麻剂 利多卡因(0.5-1.0%)、盐酸普鲁卡因(1.0%)、苯甲醇(1-2%)
46、、三氯叔丁醇(0.3-0.5%)。类 别 名 称 常用浓度（）应用范围抗氧剂 亚硫酸钠 0.10.2 适合于偏碱性药液 焦亚硫酸钠 0.10.2 适合于偏酸性药液 亚硫酸氢钠 0.10.2 适合于偏酸性药液 硫代硫酸钠 0.1 适合于偏碱性药液 维生素C 0.020.5 适合于偏酸性药液 焦性没食子酸酯 0.050.1 适合于油性药液金 属螯合剂 依地酸二钠 0.010.05 依地酸钙钠 0.010.05惰性气体 氮气 二氧化碳 类型 常用抑菌剂 常用浓度（）应用范围 酚类 苯酚 0.51.0 适合于偏酸性药液 甲酚 0.250.3 适合于偏酸性药液 醇类 苯甲醇 1.02.0 三氯叔丁醇 0
47、.250.5 适合于偏酸性药液 羟苯酯类 羟苯甲酯 0.010.015 适合于偏酸性药液 羟苯乙酯 0.010.015 适合于偏酸性药液 羟苯丁酯 0.010.015 适合于偏酸性药液 类型 常用局部止痛剂 常用浓度（）醇类 苯甲醇 1 2 三氯叔丁醇 0.30.5 局麻药 盐酸普鲁卡因 1 利多卡因 0.51 pH值调节剂 浓度范围（）缓冲剂：乳酸 0.1 醋酸，醋酸钠 0.22，0.8 酒石酸，酒石酸钠 0.65，1.2 枸橼酸，枸橼酸钠 0.5，4.0 碳酸氢钠，碳酸钠 0.005，0.06 磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 1.7，0.71 酸和碱：盐酸 适量 氢氧化钠 适量163 等渗调节剂：
48、氯化钠(0.5-0.9%)、葡萄糖(4-5%)、甘油(2.25%)。抗氧剂：亚硫酸钠(0.1-0.2%)、亚硫酸氢钠(0.1-0.2%)、焦亚硫酸钠(0.1-0.2%)、硫代硫酸钠(0.1%)。螯合剂：EDTA-2Na(0.01-0.05%)。填充剂：乳糖(1-8%)；甘氨酸(1-10%)；甘露醇(1-10%)。稳定剂：肌酐(0.5-0.8%)；甘氨酸(1.5-2.25%)；烟酰胺(1.25-2.5%)；辛酸钠(0.4%)。保护剂：乳糖(2-5%)；蔗糖(2-5%)；麦芽糖(2-5%)；人血白蛋白(0.2-2%)。164 三、注射剂的制备注射剂的工艺流程 注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的
49、前处理称量 配制过滤灌封灭菌质量检查 包装 总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品四个部分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净区。165 166 注射用水的质量要求 注射用水的质量要求 注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得，又称为重蒸馏水。质量要求：氯化物、硫酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等项应符合药典规定，pH应为5.0-7.0，氨含量不超过0.00002%，热原检查应符合规定，并规定应于制备后12h内使用。167 注射容器的处理 安瓿的种类和式样 制造安瓿的玻璃：硬质中性玻璃(低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适合近中性或弱酸性的注射剂)；含钡玻璃(耐碱性好，适合碱
50、性较强的注射剂，如磺胺嘧啶钠注射液)；含锆玻璃(具有更高的化学稳定性，耐酸、碱性能好，可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等)。168 安瓿式样采用有颈安瓿和粉末安瓿，规格分1、2、5、10、20ml。国标GB 2637-1995规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿。易折安瓿分色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。两室注射容器：下隔室装无菌粉末，上隔室盛溶剂，中间用特制的隔膜分开。169 安瓿的质量要求 应无色透明；应具有低的膨胀系数、优良的耐热性；熔点低；不得有气泡、麻点及砂粒；应具有足够的物理强度；应具有高度的化学稳定性。170 安瓿的检查 物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性等。化学检查：
