1、肝细胞癌的系统肝细胞癌的系统 主要内容2143HCCHCC系统治疗的概念系统治疗的概念HCCHCC的分子靶向治疗的分子靶向治疗HCCHCC的系统化疗的系统化疗HCCHCC的其他治疗的其他治疗p原发性肝癌(PLC):临床上最常见的恶性肿瘤之一，其中90%为肝细胞癌(HCC)，其他为胆管细胞癌(ICC)和混合型肝癌等;因此,通常所谓的肝癌是指HCC。pHCC发病率:全球范围内，呈上升趋势，年发病约74.8万人，居于恶性肿瘤的第5位，中位年龄5060岁，男：女=4：1；业已成为癌症致死的主要原因，每年有69.6万人死于该病。p主要高发区:中国、东南亚、非洲东南部和地中海沿岸国家。中国是肝癌发病率最高
2、的国家20082008年，全球癌症统年，全球癌症统计资料显示计资料显示:东亚东亚（中国、日本、韩国（中国、日本、韩国和蒙古）男、女患者和蒙古）男、女患者的肝癌发病率均居全的肝癌发病率均居全球首位。球首位。肝癌居我国恶性肿瘤肝癌居我国恶性肿瘤死亡原因的第死亡原因的第2 2位。位。Ahmedin Jemal,DVM,PhD1，et al.Global Cancer Statistics.CA CANCER J CLIN 2011;61:6990p根治性治疗根治性治疗:外科治疗：切除手术或肝外科治疗：切除手术或肝移植移植 局部消融局部消融 p姑息性治疗：姑息性治疗：局部消融局部消融 肝动脉介入治疗肝
3、动脉介入治疗 立体精确放疗立体精确放疗 系统治疗系统治疗:分子靶向，化疗，分子靶向，化疗，中医药等中医药等.支持对症治疗支持对症治疗HCCHCC的多学科治疗的多学科治疗pHCC的临床症状通常出现较晚，发现时往往已为疾病的中晚期，因此，HCC的发生曾被认为是临终阶段表现，多年来，没有能够引起医学界足够的重视；p近年来，HCC的治疗有了重要突破，特别是分子靶向治疗的巨大进步，石破天惊，新的系统化疗也进步明显，引起广泛的关注，现已成为研究热点。原发性肝癌诊疗规范(2011年版)p为了提高我国肝癌的多学科综合治疗和研究水平，规范临床行为，改善患者的预后，保障医疗质量和医疗安全，2010年9月,国家卫生
4、部专门组织了35位全国多学科医师参与,成立了肝癌专家组；p专家组多次开会讨论,积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的高级别证据，并且结合我国的国情，形成规范稿;征求意见和反复修改后,新近已公布,作为全国肝癌临床实践的指南。国家卫生部肝癌专家组组成p学术顾问：吴孟超 汤钊猷 孙 燕 郑树森 p组 长：秦叔逵副 组 长：樊 嘉 沈 锋 蔡建强 董家鸿 王伟林 滕皋军p成 员（姓氏拼音排序）：陈敏山 陈敏华 陈孝平 丛文铭 戴朝六 杜 祥 韩国宏 蒋国粱 李 槐 梁 军 刘连新 陆骊工 马胜林 毛一雷 施海彬 王建华 王茂强 邢宝才 徐建明 杨甲梅 杨建勇 叶胜龙 朱继业 周 俭 国家发布行业指
5、南国家发布行业指南 权威性权威性 循证医学作为依据循证医学作为依据 科学性科学性 适应中国具体国情适应中国具体国情 实用性实用性 求同存异广泛接受求同存异广泛接受 代表性代表性 操作可行易于推广操作可行易于推广 指导性指导性 不断更新逐步完善不断更新逐步完善 发展性发展性制订我国肝癌诊疗规范的原制订我国肝癌诊疗规范的原则则 晚期HCC 的基本概念 p由于HCC起病隐匿、侵袭性高和生长迅速，在确诊时，大多数患者（特别是亚洲患者）已达局部晚期和/或远处转移，往往不适合局部治疗（手术切除、射频或微波消融以及TACE），一般将此类患者归于晚期HCC,包括BCLC分期为C期和D期的患者。p晚期HCC患者
6、的预后很差，如果仅仅给予支持对症治疗，在欧美国家其平均生存期在6-9个月，而在亚洲国家（不包括日本）仅3-4个月。HCC的系统治疗p在我国,HCC常见高发，大多数患者具有乙肝和肝硬化背景：起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已经达到晚期阶段，不能手术、消融或TACE治疗的患者较多，生存期很短和预后极差；即使可以手术或者消融等局部治疗,术后复发率也较高,长期生存率低，因此,非常必要去积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗（全身治疗）。HCC的系统治疗p多数情况下，我国HCC确诊时患者常有不同程度的肝功能异常。对于严重肝功不全（Child-Pugh C级）患者，最常用和唯一的选择是仅采取支持对症治疗；而
7、肝功能基本正常或接近正常（Child-Pugh A或B级），而无手术、消融或TACE局部治疗指征者，可以进行系统治疗。p现有的证据已经表明，对于没有禁忌症的晚期HCC患者，系统治疗优于BSC；可减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状和提高生活质量,还可延长生存和有其他获益。晚期HCC系统治疗主要目的减轻肿瘤负荷改善肿瘤相关症状提高生活质量延长生存时间其他治疗获益(如营养支持,减少并发症等).p晚期晚期HCCHCC治疗：治疗：局部治疗局部治疗 系统治疗系统治疗p采取系统治疗：采取系统治疗：HCC系统治疗的适应证p系统治疗的范畴:主要包括分子靶向治疗，系统化疗、生物治疗、中医药治疗、保肝利胆和抗病毒治疗等
8、。p系统治疗的适用证：已经发生肝外转移的晚期患者；虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗，或者局部治疗失败进展者；弥漫型肝癌；合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉癌栓者。主要内容2143HCCHCC系统治疗的概念系统治疗的概念HCCHCC的分子靶向治疗的分子靶向治疗HCCHCC的系统化疗的系统化疗HCCHCC的其他治疗的其他治疗 HCC的分子靶向治疗p已知肝癌发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在着多个关键性环节，这些环节正是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点。p分子靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤细
9、胞增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势。慢性肝损害慢性肝损害肝硬变肝硬变肝细胞再生肝细胞再生HCC遗传学改变遗传学改变正常正常肝肝慢性慢性HCV 肝肝病病肝硬肝硬变变HCCMarotta F,et al.Clin Ter 2004;155:1871993;Thorgeirsson S,Grisham JW.Nat Genet 2002;31:339346;Wiesenauer CA,et al.J Am Coll Surg.2004;198:410421;Wang XW,et al.Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA
10、,et al.Surg Clin N Am 2004;84:33954p HCCHCC多因子发病机制：多因子发病机制：感染性损害：肝炎病毒等；感染性损害：肝炎病毒等；毒素损害：酒精、藻类毒毒素损害：酒精、藻类毒素和黄曲霉毒素等；素和黄曲霉毒素等；肝细胞死亡和再生后的肝肝细胞死亡和再生后的肝硬变硬变/纤维变性纤维变性,从量变到质从量变到质变。变。p 胚系基因的突变胚系基因的突变/缺失缺失/扩增扩增:促有丝分裂的致癌基因；促有丝分裂的致癌基因；肿瘤抑制基因；肿瘤抑制基因；血管异常增生。血管异常增生。HCC发生的分子基础pHCC 的分子发病机制极其复杂p慢性HBV/HCV 感染或环境毒素,引发肝硬化
11、并诱导肝细胞基因水平的病变p信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活 异常的生长因子激活(TGF-,EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)p新生血管异常增生（如VEGF途径）,促进肿瘤生长及进展HCCHCC发生的分子机发生的分子机制制NucleusPPPPRafMekRasSOSGRB2PI3KAKTSTATmTORHIF-1 HIF-1 Transcription FactorsPPPPPPPPCell proliferationAngiogenesisMetastasesSurvival/Apopto
12、sisSorafenibSunitinibSorafenibSunitinibSorafenibPTK787AZD2171CCI-779RAD001GefitinibErlotinibVEGFRPDGFREGFRBevacizumabVEGFCetuximabIMC-1121b HCC生长转移与血管生成p大多数HCC,是典型的富血管肿瘤pHCC的生长和代谢,需要持续的血管生成 pHCC血管新生,与其生长、浸润、转移、分期及预后 有着密切联系 HCC与促血管新生因子pHCC可以分泌大量的促血管新生因子：血管内皮生长因子(VEGF)血小板衍生性生长因子(PDGF)胎盘生长因子 转化生长因子和(TG
13、F、)碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)表皮生长因子(EGF)肝细胞生长因子(HGF)HCC的分子靶向治疗p近年来，应用分子靶向药物治疗HCC研究,受到高度的关注和重视,如火如荼。p其中，索拉非尼是一种口服的新型多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制和阻断的抗HCC作用。索拉非尼：同时抗肿瘤血管生成和细胞增殖内皮细胞或周细胞肿瘤细胞Clin Cancer Res 2004;64:7099-7109.规范:索拉非尼治疗HCCp国际多中心III期临床研究已充分证明，索拉非尼能延缓HC
14、C的进展，明显延长晚期患者生存期,且安全性较好；同时，不同的地域、不同的基线水平和不同的预后因素的HCC患者都有临床获益，疗效相似。p索拉非尼是第一个被国际多中心大型临床研究证实：可以改善晚期HCC患者生存期的系统性治疗药物，开启了HCC分子靶向治疗的新时代。索拉非尼治疗HCC的基础和I期研究p索拉非尼在HCC临床前研究1：抗HCC细胞增殖、诱导细胞凋亡和抗血管生成 抑制小鼠异体移植模型中HCC肿瘤的生长p 索拉非尼的I期临床研究2：不同种族间,无显著药代动力学差异 Child Pugh A级和B级间，无显著药代动力学差异 耐受良好，明确的临床获益1.Cancer Res 2006;66:11
15、851-118582.Cancer Sci.2007:1-7 索拉非尼治疗晚期HCC 的期研究p 抗肿瘤活性明显：获得8%(11/137)的 PR或MR,34%(46/137)的SD 16 周 独立评价的mTTP为5.5 个月 独立评价的mOS为9.2 个月p 患者的耐受性良好：ChildPugh A 和 B 级患者间，无临床药代动力学差异 索拉非尼在两个Child-Pugh 亚组中均耐受良好 J Clin Oncol 2006;24:4293300 索拉非尼的关键性注册研究p两项关于索拉非尼的随机、双盲、平行对照的国际多中心期临床研究，目的是评估索拉非尼在不同HCC人群中的疗效和安全性。索拉
16、非尼治疗晚期肝细胞癌的索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的全球全球IIIIII期随机、安慰剂对照临床试验期随机、安慰剂对照临床试验SHARP研究研究 索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的亚太地区（中索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的亚太地区（中国大陆占国大陆占2/32/3的病例）的病例）IIIIII期随机、安慰剂对期随机、安慰剂对照临床试验照临床试验Oriental研究研究2005年年3月至月至2006年年4月月(1:1)随机分组随机分组索拉非尼索拉非尼 299例例安慰剂安慰剂 303例例400mg bid.持续给持续给药药6个月个月主要终点：主要终点：总生存时间总生存时间(OS)(OS)增加增加4040或症状进展时间或
17、症状进展时间(TTSP)(TTSP)增加增加3030次要终点：次要终点：进展时间进展时间(TTP)(TTP)增加增加6767总体疾病控制率总体疾病控制率生存质量生存质量(QoL)(QoL)n 602例晚期例晚期HCC患者患者n Child Pugh A statusn ECOG PS:0,1,2n 没有系统治疗没有系统治疗 Llovet JM,et al.ASCO 2007,Chicago,IL,USASorafenibPlacebon(%)n(%)患者总例数患者总例数299 303总体疗效总体疗效完全缓解完全缓解(CR)00部分缓解部分缓解(PR)7(2.3)2(0.7)疾病稳定疾病稳定(S
18、D)211(71)204(67)疾病进展疾病进展(PD)54(18)73(24)4 4月时的无疾病进展率月时的无疾病进展率 (%)(%)6242疗程疗程 （中位值，（中位值，周周)23 19Llovet J,et al.ASCO 2007,Chicago,USATTSP(FSHI8-TSP):治疗组间不存在统计学差异治疗组间不存在统计学差异 (P=0.77)索拉非尼获益索拉非尼获益安慰剂获益安慰剂获益OSOS的的HR 风险比风险比 (95%CI)ECOG PS 0ECOG PS 1&20.51.01.50.0肉眼血管浸润肉眼血管浸润无肉眼血管浸润无肉眼血管浸润无肉眼血管浸润无肉眼血管浸润/肝外
19、转移肝外转移肉眼血管浸润和肉眼血管浸润和/或肝外转移或肝外转移无肝外转无肝外转移移肝外转移肝外转移Llovet JM,et al.Presented at ASCO 2007,Chicago,IL,USA与安慰剂相比，索拉非尼可显著延长晚期与安慰剂相比，索拉非尼可显著延长晚期HCCHCC患者患者 的总体生存时间的总体生存时间:中位中位OSOS：4646周周 vs 34vs 34周周;风险比风险比:0.69,:0.69,P P=0.00058;=0.00058;OSOS延长延长44%.44%.与安慰剂相比，索拉非尼可以延长与安慰剂相比，索拉非尼可以延长TTP:TTP:中位中位TTPTTP：242
20、4周周 vs 12vs 12周周;风险比风险比:0.58,:0.58,P P=0.000007;=0.000007;TTPTTP延长延长73%.73%.Llovet JM,et al.Presented at ASCO 2007,Chicago,IL,USA 亚太区进行的多中心、前瞻性、随机化索拉非尼与安慰亚太区进行的多中心、前瞻性、随机化索拉非尼与安慰剂比较治疗晚期肝癌的剂比较治疗晚期肝癌的IIIIII期临床试验期临床试验(Oriental study(Oriental study 11849)11849)：患者以患者以2 2：1 1的比例，随机接受索拉非尼单药或安慰剂治的比例，随机接受索拉
21、非尼单药或安慰剂治疗，以探讨索拉非尼对亚洲人群肝癌治疗的安全性和改疗，以探讨索拉非尼对亚洲人群肝癌治疗的安全性和改善生存期的情况，善生存期的情况，20072007年月完成患者入组，其最终结年月完成患者入组，其最终结果已经在果已经在20082008年年ASCOASCO年会上发表。年会上发表。试验组（试验组（Sorafenib:安慰剂）安慰剂）按按(2:1)随即分组随即分组222晚期肝癌患者晚期肝癌患者Child Pugh 分级分级 AECOG PS 评分评分:0,1,2索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂400mg b.i.d连续服用连续服用疗效评价终点：疗效评价终点：总生存（OSOS）至症状进展时间（
22、TTSPTTSP）至疾病进展时间（TTPTTP）总体疾病控制率总体应答率总体应答持续时间生活质量安全性观察指标：安全性观察指标：AEAE及及SAESAE试验室检测p不论是患者的年龄（65岁 vs.65岁）、是否有MVI和/或EHS以及ECOG评分（0分 vs.12分）如何，索拉非尼组都显示出了明显的生存获益。p不论患者是否合并有HBV感染、基线时的肝功能和AFP情况如何、既往治疗情况、基线时是否有肺部或淋巴结转移，索拉非尼治疗都同样安全有效。p肝脏相关AEs在所有人群中相似，主要的药物相关性3/4级AEs是手足皮肤反应和腹泻，病人易于耐受。索拉非尼治疗晚期HCC 期研究 显著改善患者的OS1.
23、N Engl J Med 2008;359:378-90.2.Lancet Oncol 2009;10:2534p在2009年ASCO年会上，Bruix和秦叔逵报告了对于SHARP研究与Oriental两项研究进行了汇总分析，结果：索拉非尼对治疗晚期HCC的疗效明显，安全性较高；p索拉非尼在不同地区人群（北美和欧洲、亚洲-太平洋地区）、不同基线水平和预后因素（MVI/EHS，ECOG PS）的病人中均有临床获益；p两项试验中所有分组中3/4级药物相关AEs的发生率和类型相似，最常见的3/4级AEs 是腹泻、手足皮肤反应和疲劳，病人易于耐受。Bruix J，SK Qin.Poster of AS
24、CO Annual Meeting;May,2009.Oriental研究研究SHARP研究研究索拉非尼索拉非尼（n=150）安慰剂安慰剂（n=76）索拉非尼索拉非尼（n=299）安慰剂安慰剂（n=303）mOS（月）（月）6.54.210.77.9mTTP（月）（月）2.81.45.52.8DCR（%）33144832SAE发生情况发生情况多为多为1/2级，级，3/4级少见级少见多为多为1/2级，级，3/4级少见级少见*两项研究结果具有高度的可重复性和可比性两项研究结果具有高度的可重复性和可比性 索拉非尼：开启HCC靶向治疗新时代p迄今为止，在HCC领域开展的随机试验已经超过100多项;而索
25、拉非尼是第一个被证实可以改善晚期HCC病人生存的系统治疗药物,因此,已在全球60多个国家/地区获得批准用于治疗晚期HCC/无法手术切除HCC；p常规用法:400mg,po.Bid;应用时需注意对肝功能的影响，要求患者的肝功能为Child-Pugh A或相对较好的B级；肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大。索拉非尼联合其他治疗p多项索拉非尼治疗HCC的临床试验正在积极开展，覆盖了HCC的不同发展阶段。p索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用，可使患者更多地获益，已有一些II期临床研究资料支持；至于索拉非尼与其他治疗方法（手术、射频消融和放疗等）联合应用，正在研究之中。p其他新的分子
26、靶向药物，采用单药或是联合手术、介入治疗和系统化疗等手段，治疗肝癌的临床试验也正在陆续开展。已完成或正开展的索拉非尼治疗HCC研究早期治早期治愈性手愈性手段处理段处理后后/辅助辅助治疗治疗中期中期HCCHCC晚期晚期 /转移转移HCCHCCSHARPORIENTALDoxo combo studyPost TACE索拉非尼联合TACE治疗中晚期HCCSTART研究研究TACE阿霉素阿霉素 30-60mg+索拉非尼索拉非尼 400mg bidHCC 患者患者BCLC BECOG PS 0,1Child-Pugh 7 最大肿瘤最大肿瘤10cm既往未接受过既往未接受过TACE治疗治疗 首要终点首要终
27、点:-安全性安全性&耐受性耐受性 次要终点次要终点:-PFS-TTP-TACE次数次数-缓解率和疾病稳定率缓解率和疾病稳定率-血清血清AFP变化变化中国有中国有1212家中心参加家中心参加6 6至至8 8周重复周重复TACE后后3天天开始索拉开始索拉非尼治疗非尼治疗mPFS达到达到270天，天，mTTP达到达到280天天;入组入组147例中，目前约例中，目前约90%依然存活！依然存活！2011年年7月月30日日START研究结果于新加坡发布研究结果于新加坡发布Journal of Gastroenterology and Hepatology 26(2011)145T 1-2Child A/B
28、 mOS（月）（月）T 3Child A mOS（月）（月）T 3Child B mOS（月）（月）TACE+系统治疗系统治疗3827.27610407.1TACE812.57522.6系统治疗系统治疗23.924.642.8支持治疗支持治疗56.9172.9251.6索拉非尼联合索拉非尼联合TACETACE治疗优于单一治疗治疗优于单一治疗 延长生存时间延长生存时间 (临床循证等级临床循证等级,3iii,3iii级级 )对有肝外转移的肝癌，对有肝外转移的肝癌，TACE+索拉非尼的联合治疗优于单一治疗索拉非尼的联合治疗优于单一治疗Yau T,et al.34th ESMO Multidiscip
29、linary Congress(European Journal of Cancer Supplements,Berlin)2009.p.1-24 香港玛丽医院香港玛丽医院 51例亚洲晚期例亚洲晚期HCC患者患者 SECOX 84%84%患者为患者为HBVHBV携带者携带者 98%98%肝功能为肝功能为 Child AChild A索拉非尼索拉非尼 400 mg bid d1-14400 mg bid d1-14+OXA 85 mg/mOXA 85 mg/m2 2 d1 d1，XelodaXeloda 1700 mg/m1700 mg/m2 2 d1-7 d1-7获得获得:RR 16%,mPF
30、S 7.3 m，mOS 10.8m,延长延长!索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂（SECOX)SECOX)治疗晚期治疗晚期HCCHCC的的II II期研究期研究 （全球前瞻性、双盲、全球前瞻性、双盲、期随机对照临床试验期随机对照临床试验 中国有多中心参加（中国有多中心参加（200200例病例）例病例）既往治疗既往治疗 切除术切除术 RFA PEI纳入标准纳入标准 ChildPugh 57分分 中高危复发中高危复发风险风险主要终点主要终点 无复发生存无复发生存 次要终点次要终点 至复发时间至复发时间 OS 生物标记物生物标记物 其他其他索拉非尼索拉非尼 400mg bi
31、d.安慰剂安慰剂随机化随机化 1:1n=1,100分层分层 既往治疗既往治疗 地理区域地理区域http:/clinicaltrials.gov.NCT00692770 索拉非尼联合手术治疗早期索拉非尼联合手术治疗早期HCCHCCSTORM研究研究结果令人期待结果令人期待 更多的HCC靶向治疗药物正在研制 主要内容2143HCCHCC系统治疗的概念系统治疗的概念HCCHCC的分子靶向治疗的分子靶向治疗HCCHCC的系统化疗的系统化疗HCCHCC的其他治疗的其他治疗 HCC系统化疗的观念p系统化疗（systemic chemotherapy，全身化疗)是指主要通过口服、肌肉或静脉途径给药进行化疗的
32、方式。p早在20世纪50年代起，系统化疗就开始用于肝癌,是临床常用的姑息治疗手段。多数传统的细胞毒性药物，ADM/EADM、5-Fu、PDD和MMC等，都曾用于肝癌，但是单药有效率较低(一般10%)，缺乏高级别的循证医学证据表明具有生存获益。HCC的系统化疗p仅个别研究提示：与BSC相比，以ADM为主的系统化疗可以延长晚期HCC患者总的生存时间。p总的来说,对于HCC的系统化疗，多年来重视不够，临床研究较少,水平低下,进步十分缓慢，几乎是停滞不前，传统细胞毒药物的疗效较低，毒性明显，可重复性差，严重地影响了其临床应用。p在晚期HCC既往的系统化疗中，铂类、氟尿嘧啶类和蒽环类药物最为常用:PDD
33、、5-Fu和DOX是最重要的三种传统药物，其中DOX是“约定俗成”的研究对照药;三种药物可以单独应用,但是常常但是相互联合，或是与其他药物组成不同的方案；对于心肺、肝肾功能不全的患者，三药的应用受到明显限制。HCC HCC既往系统化疗既往系统化疗:三板斧三板斧 晚期HCC的系统化疗pHCC对传统的化疗药物存在着原发耐药：传统化疗药物的RR波动性 0-25%;尚没有化疗方 案能够获得5年生存率5%;肝癌细胞存在天然的多药耐药性：肝细胞对药物的代谢解毒作用较差，HCC既往的系统化疗研究p早年国内、外的多项-期临床试验：单药:DOX，PDD，5-Fu,，Nolatrexed 联合方案:PIAF，EA
34、DM+PDD+UFT/LV 疗效：RR多较低（10%），且无明显生存获益；毒性：往往存在明显的毒副反应；可以激活HBV或 HCV，导致肝炎活动。既往系统化疗研究的问题p时代和科学发展的局限性,整体研究水平较低;p大多数是IIT研究,经费有限，缺乏严格的监察,操作和质量控制存在问题;p主要研究者(PI)多为肝炎专家,对肝癌的诊疗经验不足,同时,参与具体研究过程较少;p传统的化疗药物毒性大,明显损害肝肾功能等,掩盖了系统化疗的临床获益；p基线因素不均一，使研究实施和结果的评价复杂化.既往系统化疗研究的问题p没有根据重要的预后因素，适当地分层随机:不同的国家或地区；HBV或HCV感染；肝外转移（EH
35、S）或脉管侵犯(MVI)；肝功能状况：Child-Pugh评分；肝硬化或肝纤维化状况：BCLC分期；体力状况（PS）：ECOG评分等。p必须对多种重要的影响因素进行合理的分层分析,才能保障研究的客观性和结果的正确性。As2O3注射液治疗HCCp亚砷酸（As2O3，三氧化二砷）是有毒中药砒霜的主要成分，我国学者首创应用其注射液（亚砷酸注射液）治疗早幼粒细胞白血病，取得了重大突破。p在我们的实验研究和临床初步观察的基础上，2004年,国内开展多中心协作临床研究，结果表明采用亚砷酸注射液有选择地治疗某些中晚期原发性肝癌患者，可以控制病情进展，减轻癌痛、改善生活质量和延长生存期，同时不良反应较轻，患者
36、的耐受性较好。As2O3注射液治疗HCC的期研究p研究协作组：中国医科院肿瘤医院，八一医院等10家单位，多中心单臂试验p给药方案：亚砷酸注射液7-8mg/m2，加入NS或5%GS 500ml静滴，qd，连用14天，休息7-14天为1个周期。连用2个周期后进行评价。p病例情况：晚期肝癌患者共112例，按国内的临床分期为期44例（39.6%），期68例(60.4%)；肝功能基本正常。As2O3注射液治疗HCC的期研究p结果：入组112例中，可以评价疗效的有102例;客观疗效：-RR(CR+PR)为6.9%;DCR(CR+PR+NC)为76.5%;生存情况：-102例中：mOS 195天,mTTP
37、97天;-78例疗效为SD者：mOS 279天，mTTP 148天.As2O3注射液治疗HCC的期研究p结论：采用亚砷酸注射液治疗中晚期原发性肝癌,安全有效;可以稳定患者的病情和延长患者生存期，减轻癌痛等症状和改善生活质量；采用亚砷酸注射液治疗原发性肝癌,如果掌握好适应证,其不良反应比较轻，患者的耐受性良好。规范:As2O3注射液治疗HCCp2004年，已经获得国家食品药品监督管理局（SFDA）批准亚砷酸注射液增加晚期肝癌的适应证，成为第一个通过多中心临床研究证明有效而获得批准治疗肝癌的系统化疗药物。p注意：在临床应用时,应该选择适当的患者，积极防治不良反应，特别是肝肾毒性。OXA的药理学特点
38、p传统的PDD，DOX和5-FU等药物对于晚期HCC,尤其是合并肝硬化或肝纤维化的患者,毒性显著,严重影响了其临床应用和治疗获益。p奥沙利铂(OXA)是第三代铂类化合物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，国际通用名为草酸铂,结构特点为DACH环；其作用机制与其他铂类药物相同，均以DNA为靶作用部位，铂原子与DNA链形成交联，从而阻断其复制和转录。OXA的药理学特点pOXA与PDD在DNA结合动力学特点上具有显著的差异。PDD的DNA结合动力学的特点是呈双向相，即快相结合需15 min，慢相结合需48h，而OXA则在15min内完成全部DNA结合。OXA与PDD在抑制RNA合成方面的作用相同，但
39、与PDD相比，OXA与DNA的结合作用更强，速率更快也更牢固，细胞毒作用更强。p在体外试验中，OXA对于多种人类、鼠类的肿瘤细胞系都具有显著的抗肿瘤作用,即抗瘤谱广，抗瘤活性强。规范:OXA治疗HCCp近些年来，采用含OXA的新一代的方案，已使得胃肠癌化疗进步明显，患者生存和预后显著改善，也积极推动和启发了对于肝癌化疗的研究，使肝癌不适合系统化疗的传统观念受到挑战和质疑。p因此，国内、外学者已进行了一系列的临床期研究和实践观察,均提示含OXA的方案治疗晚期HCC有效，客观有效率有所提高，有助于控制病情发展，减轻症状，可能延长生存，因而广受重视。Authors,YearStudy typeAge
40、nt(s)nCR(%)PR(%)DCR(%)mOSY.Yen,2004,ASCO 2008,JCO,31(4):317Phase IIOXA 100mg/m2d1.,d15;q28d3601(2.7)476mOS in 6m55%J.Alexandre,2002,JCO,25(2):198Wang Fang2006,China Oncolgy 16(10):Phase IIPhase IIOXA 85-110 mg/m2,d1+TPT 0.5-1.5 mg/m2，d1-d5，q21d1301(7.7)76.9SD 27wDCR 58.4%XELOX:OXA 135mg/m2 d1,Cap125
41、0mg/m2 Bid d1-d14；q3w12-2(16.7)-晚期肝癌系统化疗：含晚期肝癌系统化疗：含OXAOXA方案方案 (1)(1)Authors,yearStudy typeAgent(s)nRR(%)PFSOSOtherJ.Taieb 2003,ASCO 2008,JCO,31(4):317Phase IIRCTN=21GEMOX1vs.113(27.3)5m12mDCR 64%P=0.3GEMOX2101(10)J.Taieb 2004,ASCO 2007,JCO,Phase IIRCTN=34GEMOX1GEM 1000 mg/m2,d1，OXA 100mg/m2,d2，q14d
42、32(18)6.3m11.5mDCR 64%Mei-Kim Ang 2008,Hemtol Oncol Stem Cell JPhase IIN=7OXAFI OXA 30mg/m2，d1、d8、d15；DOX d1、d8、d15；5-Fu 200mg/m2，civ；INF-2b，5MU，H.3/w；q28d413(42.9)_DCR 6/7(85.7%)晚期肝癌系统化疗：含晚期肝癌系统化疗：含OXAOXA方案方案 (2)(2)Authors,YearStudy typeAgent(s)nRR(%)PFSOSOtherA.Tahri 2006,ASCOPhase IIN=8OXA+5-Fu:O
43、XA 100mg/m2 d1，5-FU 200 mg/m2 civ d1-d14，q14d84(50)-DCR 75%RT 6mV.Boige 2005,ASCO 2007,BJCPhase IIN=50XELOXOXA 130mg/m2，iv.d1，Xeloda 2000mg/m2 po，d1-d14，q21d413(7.3)4.1m9.3m DCR 72%0.5y PFS 38%!y PFS 14%Zhang Jun-kai2010 Chinese Clinical Oncolgy,15(1):70Phase IIN=31OXAFI OXA 100mg/m2 d 1天天,LV200mg/m
44、2 d1,5-Fu400mg/m2 iv Bolus+2 400mg/m2 46h civ,q2w 415(16.1)_9.7DCR 41.9%mTTP 5.5m16 pts(51.61%)Improve symptoms 晚期肝癌系统化疗：含晚期肝癌系统化疗：含OXAOXA方案方案 (3)(3)Authors,YearStudy typeAgent(s)nRR(%)PFSOSOtherJi Eun Uhm 2009,Cancer Chemothetrapy PharmPhase IIN=32OXA+DOX:OXA 130mg/m2 iv d1；DOX 60mg/m2 iv d1；q3w285
45、(15.6)12w31wmDCR 41%SK.Qin 2005,Chinese Clinical OncologyPhase IIN=10FOLFOX 4:OXA 85mg/m2 iv d1；CF 200mg/m2 iv d1、d2；5-Fu 400mg/m2，Bolus iv d1、d2；5-Fu 600 mg/m2，civ 22h，d1、d2，q2w81(12.5)_DCR 62.5%mTTP 2.4mSK.Qin 2006,ASCOPhase IIN=27FOLFOX 4:OXA 85mg/m2 iv d1；CF 200mg/m2 iv d1、d2；5-Fu 400mg/m2，Bolus
46、 iv d1、d2；5-Fu 600 mg/m2，civ 22h，d1、d2，q2w265(19.2)_1 Pt CRDCR 57.7%mTTP 2.4m 晚期肝癌系统化疗：含晚期肝癌系统化疗：含OXAOXA方案方案 (4)(4)规范:OXA治疗HCCp2010年新公布了EACH研究，即“FOLFOX 4方案与单药ADM对照用于不适于手术或局部治疗的晚期肝癌患者姑息性化疗的国际多中心期临床研究”，结果表明含OXA的联合化疗具有较好的客观疗效，可以控制病情和具有生存获益，且安全性好。p该项研究得到了国际国内学术界的高度重视，正在和已经改变否定晚期HCC系统化疗价值的陈旧观念，引起肝癌治疗策略的重
47、大变革。EACH 研究:试验设计大型、开放、随机对照、多中心的期临床试验，包括中国大陆、台湾，韩国和泰国等38家中心参与Arm A (FOLFOX4):-OXA 85mg/m2 iv.h0 h2 Day 1-LV 200mg/m2 iv.h0 h2 Day 1,2-5FU 400mg/m2 iv.bolus Day 1,2 then 600 mg/m2 over 22 hours in Day 1&2,every 2 weeksArm B(Doxorubicin):-Doxorubicin 50 mg/m2 iv.on Day 1,every 3 weeks 患者持续接受治疗直至疾病进展、出现
48、不可耐受的毒性反应、死亡患者持续接受治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应、死亡或原病灶已适合手术切除或原病灶已适合手术切除随机分组随机分组(N=371)N=184N=187分层因素分层因素-不同国家和地区不同国家和地区-疾病状态疾病状态-BCLC 分期分期终点指标终点指标FOLFOX4(N=183)Doxorubicin(N=174)P valuem OS(月，月，95%CI)6.47(5.33,7.03)4.90(4.20,6.03)0.0425m PFS(月，月，95%CI)2.97(2.53,3.67)1.80(1.67,2.43)0.0003RR(95%CI)8.70(5.05,1
49、3.74)2.76(0.36,6.13)0.0142DCR(95%CI)53.26(45.78,60.64)32.62(25.96,39.84)2分,Child-Pugh7分；白细胞3.0109/L或中性粒细胞1.5109/L,血小板 60 109/L，血红蛋白 5倍正常值和/或胆红素显著升高 2倍正常值，血清白蛋白28g/L,肌酐（Cr）正常值上限，肌酐清除率(CCr)50mi/min；具有感染发热、出血倾向、中大量腹腔积液和肝性脑病。规范:其他药物p由于多项国际随机对照临床研究（RCT）的结果，都没有能够证明三苯氧胺、抗雄性激素药物或奥曲肽治疗HCC具有生存获益，不推荐它们作为抗肝癌的常规
50、治疗药物。p但是，奥曲肽及其长效制剂可以用于控制肝癌合并消化道出血和缓解肠梗阻。主要内容2143HCCHCC系统治疗的概念系统治疗的概念HCCHCC的分子靶向治疗的分子靶向治疗HCCHCC的系统化疗的系统化疗HCCHCC的其他治疗的其他治疗 规范:中医药治疗p中医药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期,可以作为肝癌治疗的重要辅助手段。p除了采用传统的辩证论治、服用汤药以外，多年来我国DFA业已批准若干种现代中药制剂用于治疗肝癌，主要有消癌平、康莱特、华蟾素、榄香烯及得力生注射液及其口服剂型等，临床上已广泛应用和积累了许多实践经验,具有一定的疗效和各自的特点，患者
