1、肝癌放射治疗与机体的免疫应答及临床应用前景复旦大学附属中山医院放疗科肿瘤放射治疗硬件质子治疗磁共振模拟定位磁共振图像引导软件图像融合图像引导自动靶区勾画治疗模式大分割立体定向放疗（SBRT）生物效应免疫效应免疫效应微环境改变放疗科医生放疗科医生-向左走？向右走？向左走？向右走？Radiation Oncology oncologyRadiation The New England Journal of Medicine march 8,2012患者，女性，39岁。2004年，后背部黑色素瘤，行扩大切除术2008年，发现左下肺孤立转移灶（2.0cm）两周期化疗（CVT）：顺铂+长春新碱+替莫唑胺
2、2009-02，左下肺叶切除术2009-08，新转移灶（左下肺胸膜+肺门淋巴结）临床试验：Ipilimumab免疫治疗（抗CTLA-4抗体）随访：SD2010-11，原转移灶增大+新转移灶（脾脏）2010-12，针对胸膜转移灶放疗，剂量：2850cGy/3Fx继续Ipilimumab维持治疗Case 1患者，男性，63岁，右肝癌术后18个月。因随访AFP持续上升，并伴有轻度咳嗽，行胸部CT检查，发现纵膈及右肺转移。Case 240Gy前40Gy后 总剂量60.75/27Fx放疗前随访随访Abscopal effect 放疗的远处效应肿瘤的局部放疗可以使照射野外的远处转移灶体积缩小放射治疗诱导的
3、机体免疫反应内容放射治疗诱导机体免疫应答临床应用William Bradley ColeyWilliam Bradley Coley(January 12,1862 April 16,1936)1891-04-03,人为地使一位喉癌及舌癌病人染上丹毒，导致细菌感染，诱导免疫反应Coley毒素：混合细菌毒素首次尝试肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗的发展历程Science 2013年值得期待的六大科学领域单细胞测序普朗克”探测微波背景辐射人脑连接组计划探索南极冰下世界癌症免疫疗法基础植物研究T细胞免疫CAR-T免疫检查点（immune checkpoint）CTLA4 Ipilimumab、Tremeli
4、mumabPD-1 NivolumabPDL-1 MPDL3280A肿瘤免疫治疗T细胞的调节抗CTLA-4抗体细胞毒T淋巴细胞相关抗原4肿瘤的免疫治疗PD1&PDL-1 Programmed cell death 1内容肿瘤的免疫治疗临床应用放射治疗对免疫系统的影响抗原释放、提呈暴露抗原：肿瘤相关抗原（TAA）增加MHC I类分子的表达Immunogenic cell deathHMGB1calreticulinATPImmunogenic cell death放射治疗对免疫系统的影响血管通透性增加利于免疫细胞、炎性细胞的浸润释放因子激活DCs及活化T细胞：CXCL9、CXCL10、CXCL1
5、6增强T细胞结合力：MHC-I、Adhesion molecules影响因素-剂量/分割模式常规分割SBRTWe use XRT the wrong way (ASTRO 2015)30Gy：3Gy10次明显不如30Gy肝癌放疗大分割放疗，可减轻肝损伤SBRT的放射生物学效应4RRepair of sublethal cellular damageRedistribution of cells within the cell cycleReoxygenation of the surviving cellsRepopulation of cells after radiationThe“5R”
6、？(R)ejection by the vascular damage(R)ejection by the immune system放射治疗对免疫细胞的影响放射治疗对免疫细胞的影响射线对免疫细胞的杀伤作用在照射后即可产生免疫细胞对射线的敏感性B淋巴细胞活化过程中的CD8+T细胞CD4+Th细胞NK细胞NKT细胞DCs已经活化的静止CD8+Tmemory细胞巨噬细胞Treg细胞敏感耐受照射剂量Eric A.Reits,et al.JEM.203(5);2006Schaue D,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys.2012 照射剂量免疫效应Treg T cell
7、分割方式M.Zahidunnabi Dewan,et al.Clin Cancer Res.2009局部效应远处效应Schaue D,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys.2012 分割方式免疫效应Treg T cell4%vs 20%P=0.07Outcomes After Stereotactic Lung Radiotherapy or WedgeResection for Stage I NonSmall-Cell Lung CancerInga S.Grills et alJCO,2010SBRT versus Surgery for operable
8、 stage I NSCLCSBRT不削弱T细胞亚群，提高NK细胞n nNKNKCD3+CD3+CD4+CD4+CD8+CD8+CD4+/CD4+/CD8+CD8+SBRT(5-10Gy/次)放疗前1620.48.866.38.840.07.323.26.91.890.67放疗后2个月33.49.259.89.628.96.827.615.21.410.88常规分割放疗前3422.29.866.110.137.27.923.88.21.770.78放疗后2个月20.68.669.715.323.38.741.420.60.860.87低分割（2.4-4.0Gy/次)放疗前6922.510.46
9、7.710.337.510.324.912.11.800.97放疗后2个月20.412.272.913.720.47.848.615.20.510.34肝癌放疗常规分割常规分割 大分割、大分割、SBRTSBRT放疗的另外一面放疗的另外一面免疫抑制微环境改变，促肿瘤生长和侵袭促进免疫 抑制免疫Radiotherapy-associated tumor progression放疗与免疫治疗联合Radiotherapy内容肿瘤的免疫治疗放射治疗诱导的机体免疫应答Radiotherapy+GM-CSF Encouse B Golden，et al，Lancet Oncol 2015;16:795803
10、入组：转移性肿瘤（肺癌、乳腺癌、膀胱癌等）方案：放疗 3.5Gy10Fx+GM-CSF14天临床研究一Abscopal responses 8/29，27.6%11/41，26.8%临床研究二入组：低度恶性B细胞淋巴瘤 方案：RT（2Gy2）+TLR9结果：15例患者CR+PR照射区 13(86.7%)未照射区 4（26.7%）免疫指标：CD8(+)T cells 照射野以外病灶照射野以外病灶临床研究肝细胞肝癌炎症相关性肿瘤（inflammation induced cancer）HBV/HCV相关NASH（non-alcoholic steatohepatitis）相关肿瘤相关抗原(TAA)
11、Fetoprotein(AFP)Glypican-3(GPC-3)NY-ESO-1SSX-2Melanoma antigen gene-A(MAGE-A)Human telomerase-reverse transcriptase(hTERT)肝癌的免疫治疗细胞因子：IL-2、IFN-等肿瘤疫苗：AFP based、GPC3 based溶瘤病毒（Oncolytic viruses）：JX-594免疫调节:Tremelimumab（anti-CTLA4 antibody）RFA/TACE+免疫治疗小结放射治疗在特定条件下可激活免疫，使照射区肿瘤成为“原位疫苗”，放疗结合免疫治疗前景广阔。具体机理？最佳照射方式（剂量、分割、范围）？如何与免疫治疗相结合？如何筛选获益人群？肝癌作为免疫相关性肿瘤，值得进一步研究。
