1、第九章第九章 生化遗传学生化遗传学（biochemical genetics)生化遗传学（生化遗传学（biochemical geneticsbiochemical genetics）：）：是指用生物化学的原理和方法研究生物是指用生物化学的原理和方法研究生物的遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而的遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传阐明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分支学科。学分支学科。生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分子病的治疗提供理论基础。分子病的治疗提供理论基础。分子病（分子病（molecular d
2、iseases)molecular diseases)：是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的结构和数量异常引起的疾病。结构和数量异常引起的疾病。先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷 （inborn errors of metabolisminborn errors of metabolism）：）：通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病或先天性代谢病。或先天性代谢病。第一节第一节 血红蛋白病血红蛋白病一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因一、血红蛋白的分子结
3、构与珠蛋白基因（一）血红蛋白的分子结构及发育变化（一）血红蛋白的分子结构及发育变化 1血红蛋白的分子结构血红蛋白的分子结构 血红蛋白（血红蛋白（hemoglobin）是一种复合蛋白，）是一种复合蛋白，由珠蛋白和血红素辅基组成。由珠蛋白和血红素辅基组成。每个血红蛋白分子是由每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的四个亚单位构成的四聚体。每个亚单位由聚体。每个亚单位由l条珠蛋白肽链和条珠蛋白肽链和1个血红素个血红素辅基构成。辅基构成。每个亚单位每个亚单位 1 1个血红素个血红素(heme)(heme)辅基辅基 1 条珠蛋白条珠蛋白(globin)肽链肽链：141个氨基酸个氨基酸：146个氨基酸个氨基酸
4、 G：在第：在第136位上为甘氨酸者位上为甘氨酸者 A：为丙氨酸者：为丙氨酸者 四聚体四聚体 4个血红素辅基个血红素辅基 4条珠蛋白肽链条珠蛋白肽链 2条条链链(或或)2条非条非链链(或或、G、A)四四个个这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型：这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型：Hb Gowerl(22)Hb Gower2(22)Hb Portland(22)HbF（2G2和和2A2）HbA(22)HbA2(22)胚胎血红蛋白胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白成人红细胞中血红蛋白 2 2血红蛋白的发育变化血红蛋白的发育变化 在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成彼在人体发育的不同阶段，血红蛋白
5、的组成彼此各不相同，上述各种血红蛋白先后出现，并且此各不相同，上述各种血红蛋白先后出现，并且有规律地相互更替，有规律地相互更替，其合成呈现严格的其合成呈现严格的消长过程。消长过程。（二）珠蛋白基因（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即：珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即：珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 1 1珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 定位于定位于16p13.3316p13.33，组成及排列顺序为：，组成及排列顺序为：5-5-2 2-l l-l l-2 2-l l-3-3 总长度
6、为总长度为30kb30kb。每条每条1616号染色体有号染色体有2 2个个基因，正常的二倍体细胞有基因，正常的二倍体细胞有4 4个个基因。基因。珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程中表达顺序相一致。中表达顺序相一致。2 2珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇定位于珠蛋白基因簇定位于11p15.511p15.5，组成和，组成和排列顺序是：排列顺序是：5 5-G G-A A-l l-3-3 总长度为总长度为60kb60kb。每条。每条1111号染色体只有号染色体只有1 1个个基因，正常的二倍体细胞有基因，正常的二倍体细胞有2 2个个基因。基因。珠蛋白基因簇的排列先后也
7、与发育过程珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程的表达顺序相关。的表达顺序相关。3 3珠蛋白基因结构珠蛋白基因结构 各种珠蛋白基因均含有各种珠蛋白基因均含有3 3个外显子（个外显子（E E）和）和2 2个内个内含子（含子（I I）。）。珠蛋白基因的珠蛋白基因的I I1 1位于位于3131位和位和3232位密码子之间，位密码子之间，由由117bp117bp组成；组成；I I2 2位于位于9999位和位和100100位密码子之间，含位密码子之间，含140bp140bp。珠蛋白基因的珠蛋白基因的I I1 1位于位于3030位和位和3131位密码子之间，位密码子之间，为为130bp130bp；而；而I I
8、2 2位于位于104104位和位和105105位密码子之间，约位密码子之间，约850bp850bp。二、异常血红蛋白二、异常血红蛋白 异常血红蛋白（异常血红蛋白（abnormal hemoglobinabnormal hemoglobin）指由）指由于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相应的于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相应的mRNAmRNA上上编码氨基酸的密码子变异而产生的血红蛋白。这些编码氨基酸的密码子变异而产生的血红蛋白。这些变异如果使血红蛋白分子的功能、溶解度和稳定性变异如果使血红蛋白分子的功能、溶解度和稳定性发生异常，就会导致血红蛋白病的发生。最常见而发生异常，就会导致血红蛋白病的发生
9、。最常见而且最具临床意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血红且最具临床意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血红蛋白（蛋白（HbSHbS）、血红蛋白）、血红蛋白M M病、血红蛋白病、血红蛋白H H病和不稳病和不稳定血红蛋白病等。定血红蛋白病等。(一一)镰形细胞贫血症（镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）遗传方式：常染色体隐性遗传方式：常染色体隐性(AR)(AR)遗传。遗传。分子机制：患者分子机制：患者珠蛋白基因的第珠蛋白基因的第6 6位密码子由位密码子由正常的正常的GAGGAG变成了变成了GTGGTG（A AT T），使其编码的），使其编码的珠蛋珠蛋白白N N端第端第6 6位氨基酸由正常的
10、谷氨酸变成了缬氨酸，位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成形成HbSHbS。分子表面电荷改变分子表面电荷改变疏水区域，导致溶解疏水区域，导致溶解度下降度下降HbSHbS聚合形成凝胶化的棒状结构聚合形成凝胶化的棒状结构红红细胞变成镰刀状细胞变成镰刀状血粘性增加血粘性增加栓塞栓塞痛性危痛性危象。同时，变形能力降低象。同时，变形能力降低挤压时易破裂挤压时易破裂溶溶血性贫血（图血性贫血（图8-48-4）。）。杂合子（杂合子（HbHbA AHbHbS S）不表现临床症状，但在）不表现临床症状，但在氧分压低时可引起部分细胞镰变。氧分压低时可引起部分细胞镰变。(二二)血红蛋白血红蛋白M M病（高铁血红蛋白
11、症）病（高铁血红蛋白症）遗传方式：呈遗传方式：呈ADAD遗传。遗传。发病机制：发病机制：正常血红蛋白（正常血红蛋白（HbAHbA）血红素中的铁原子与珠蛋）血红素中的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接（白链上特定的组氨酸连接（8787组组，9292组组）和作用）和作用（5858组组，6363组组），保证二价铁离子（），保证二价铁离子（FeFe2+2+）的稳定，）的稳定，以便结合氧。以便结合氧。由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代，导致由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代，导致部分血红素的二价铁离子（部分血红素的二价铁离子（Fe2+Fe2+）变成高价铁离子）变成高价铁离子（Fe3+Fe3+），形成
12、高铁血红蛋白，影响携氧能力，使组织），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力，使组织细胞供氧不足，产生发绀症状。细胞供氧不足，产生发绀症状。三、地中海贫血（三、地中海贫血（thalassemiathalassemia）患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血，多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血，称为地中海贫血。称为地中海贫血。类型：类型：按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型：把地中
13、海贫血区分为多种不同的类型：地中海贫血：地中海贫血：珠蛋白链合成减少珠蛋白链合成减少 地中海贫血：地中海贫血：链合成减少链合成减少 地中海贫血：地中海贫血：链合成减少链合成减少 地中海贫血：地中海贫血：和和链合成减少链合成减少 以此类推以此类推 （一）（一）地中海贫血（地中海贫血（-thalassemia-thalassemia）按照按照珠蛋白链合成速率降低的程度，珠蛋白链合成速率降低的程度，地中海贫血又可以区分为不同的类型：地中海贫血又可以区分为不同的类型：名称名称 基因型基因型 缺失基因缺失基因 链的合成链的合成 胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征 0 0/0 0 -/-/-0%0%HbHHbH
14、病病 +/0 0 -/-/-25%25%标准型标准型地贫地贫 A A/0 0 /-50%/-50%+/+-/-/-静止型静止型地贫地贫 A A/+/-75%/-75%正常正常 A/A/A A /100%/100%1.Barts1.Barts胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征 发病机制：发病机制：基因型：基因型：0 0/0 0 ；基因缺失：；基因缺失：-/-/-患儿发病于胎儿期，由于不能合成患儿发病于胎儿期，由于不能合成链，链，链便聚合为链便聚合为四聚体（四聚体（44），称为），称为Bart Bart Hb Hb。Hb BartsHb Barts（44）具有很高的氧亲合）具有很高的氧亲合力，在氧分压低
15、的组织中，不易释放出氧，造力，在氧分压低的组织中，不易释放出氧，造成组织缺氧。成组织缺氧。临床症状：临床症状：这种胎儿全身水肿，肝脾肿大，四肢短小，这种胎儿全身水肿，肝脾肿大，四肢短小，腹部因有腹水而隆起，故名腹部因有腹水而隆起，故名BartsBarts胎儿水肿综合胎儿水肿综合征，多于妊娠征，多于妊娠30304040星期时死亡或早产，且早产星期时死亡或早产，且早产儿于产后半小时内即死亡。儿于产后半小时内即死亡。2.Hb H2.Hb H病病 发病机制发病机制 ：基因型：基因型：0 0/+；基因缺失：；基因缺失：-/-/-由于由于4 4个个-珠蛋白基因中有珠蛋白基因中有3 3个缺失或缺陷，个缺失或
16、缺陷，使使链的合成受到严重影响，大量的链的合成受到严重影响，大量的-珠蛋白链珠蛋白链过剩而聚合为过剩而聚合为四聚体四聚体Hb HHb H（44）。）。Hb H Hb H的氧亲的氧亲合力高，在正常合力高，在正常的生理条件下不的生理条件下不易释放出氧。易释放出氧。Hb H Hb H不稳定，易解体生不稳定，易解体生成游离的成游离的链，沉淀聚积，链，沉淀聚积，形成形成H H包涵体，附着于红细胞包涵体，附着于红细胞膜上，使红细胞膜受损，导膜上，使红细胞膜受损，导致慢性溶血性贫血。致慢性溶血性贫血。临床症状：临床症状：1 1周岁左右便出现周岁左右便出现Hb HHb H病的临床症状：患病的临床症状：患儿有贫
17、血，多数患者伴有肝脾肿大及轻度黄疸。儿有贫血，多数患者伴有肝脾肿大及轻度黄疸。少数患者病情较重，并有骨骼变化及特殊贫血少数患者病情较重，并有骨骼变化及特殊贫血面容。感染和服用氧化性药物及妊娠均可使贫面容。感染和服用氧化性药物及妊娠均可使贫血加重。血加重。3.3.标准型标准型地中海贫血地中海贫血 发病机制：发病机制：基因型：基因型：A A/0 0 ；基因缺失：；基因缺失：-/-/或或 基因型：基因型：+/+；基因缺失：；基因缺失：-/-/-均缺失均缺失2 2个个基因。基因。由于能合成相当量的由于能合成相当量的珠蛋白链，所以仅表珠蛋白链，所以仅表现出轻度溶血性贫血或无症状。现出轻度溶血性贫血或无症
18、状。4.4.静止型静止型地中海贫血地中海贫血 基因型：基因型：A A/+；基因缺失：基因缺失：-/-/缺失缺失1 1个个基因基因 由于只有一个基因缺失或突变，故临床上无由于只有一个基因缺失或突变，故临床上无症状。症状。（二）（二）地中海贫血（地中海贫血（-thalassemia-thalassemia）按照按照珠蛋白链合成速率降低的程度，可以珠蛋白链合成速率降低的程度，可以区分为：区分为：0 0地中海贫血：完全不能合成地中海贫血：完全不能合成链链 +地中海贫血：能部分合成地中海贫血：能部分合成链链 临床上根据患者溶血性贫血的严重程度，临床上根据患者溶血性贫血的严重程度，将将地中海贫血分为：地中
19、海贫血分为：重型重型 中间型中间型 轻型轻型1.1.重型重型地中海贫血地中海贫血 基因型：可能是基因型：可能是0 0/0 0、+/+、0 0/0 0 或或0 0/+。发病机制：发病机制：患者不能合成患者不能合成链，或合成量很少，结果链，或合成量很少，结果链便大大链便大大“过剩过剩”而沉降到红细胞膜上，改变膜而沉降到红细胞膜上，改变膜的性能，引发严重的溶血反应，同时它们可与代的性能，引发严重的溶血反应，同时它们可与代偿性表达的偿性表达的链组合成链组合成HbFHbF（2 22 2）。）。临床特征：临床特征：患儿出生后几个月便可出现溶血反应。患儿出生后几个月便可出现溶血反应。由于组织缺氧，促进红细胞
20、生成素分泌，刺由于组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆等特殊的塌眼肿、上颌前突、头大额隆等特殊的“地地中海贫血面容中海贫血面容”。2.2.中间型中间型地中海贫血地中海贫血 基因型：通常为基因型：通常为+（高（高F F）/+（高（高F F）或）或+/+病人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间型。病人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间型。3.3.轻型轻型地中海贫血地中海贫血 基因型：主要是基因型：主要是+/A A、0 0/A A或或0 0/A A等。等。患者的患者的HbAHbA2 2（2 22 2
21、）和）和HbFHbF（2 22 2）可代偿性）可代偿性增高。无任何临床症状。增高。无任何临床症状。四、血红蛋白病发生的分子机制四、血红蛋白病发生的分子机制 无论是异常血红蛋白病还是地中海贫血，都无论是异常血红蛋白病还是地中海贫血，都是由珠蛋白基因突变所致。是由珠蛋白基因突变所致。异常血红蛋白病的分子机制：异常血红蛋白病的分子机制：绝大多数是由于单个碱基的替代绝大多数是由于单个碱基的替代 ；少数是移码突变或融合基因形成融合肽链。少数是移码突变或融合基因形成融合肽链。点突变点突变1.1.单个碱基替代单个碱基替代：这是血红蛋白疾病最常见的一：这是血红蛋白疾病最常见的一种突变类型，见于绝大多数血红蛋白
22、病和种突变类型，见于绝大多数血红蛋白病和地中地中海贫血。海贫血。2.2.移码突变移码突变：由于珠蛋白基因中发生：由于珠蛋白基因中发生1 1、2 2个碱基个碱基的丢失或嵌入，致使后面的碱基排列依次位移，的丢失或嵌入，致使后面的碱基排列依次位移，导致重新编码，使珠蛋白肽链的结构或合成速率导致重新编码，使珠蛋白肽链的结构或合成速率改变。改变。137 138 139 140 141 142 143 HbA ACC UCC AAA UAC CGU UAA GCU 苏苏 丝丝 赖赖 酪酪 精精 终止终止Hb W ACC UCA AAU ACC GUU AAG CUG 146 苏苏 丝丝 门冬胺门冬胺 苏苏
23、 缬缬 赖赖 亮亮 例如：例如：Hb WayneHb Wayne，138138位丝氨酸密码子位丝氨酸密码子TCCTCC丢丢失失1 1个个C C，结果，结果142142位位UAAAAGUAAAAG（赖氨酸），（赖氨酸），链链有有146146个氨基酸。个氨基酸。3.3.密码子的缺失和嵌入密码子的缺失和嵌入 是密码子的三个碱基同时缺失或嵌入。是密码子的三个碱基同时缺失或嵌入。它和移码突变不同：除了突变区缺失或嵌它和移码突变不同：除了突变区缺失或嵌入部分氨基酸外，其它部分氨基酸序列完全正入部分氨基酸外，其它部分氨基酸序列完全正常。常。发生原因：减数分裂时，同源染色体发生错发生原因：减数分裂时，同源染色
24、体发生错配和不等交换。配和不等交换。4.4.无义突变无义突变 是指突变使编码氨基酸的密码子变为终止密是指突变使编码氨基酸的密码子变为终止密码子，因此蛋白质链的合成便提前终止。码子，因此蛋白质链的合成便提前终止。例如：例如：Hb Mckees-RockHb Mckees-Rock，其，其链只有链只有144144个个氨基酸残基。氨基酸残基。5.5.终止密码子突变终止密码子突变 由于终止密码子（由于终止密码子（UAAUAA，UAGUAG或或UGAUGA）的）的DNADNA序列发生突变，珠蛋白链的合成就不在正常的序列发生突变，珠蛋白链的合成就不在正常的位置上终止，而继续合成至新的终止密码子，位置上终止
25、，而继续合成至新的终止密码子，因此生成了延长的异常珠蛋白链。因此生成了延长的异常珠蛋白链。例如：例如：Hb Constant Spring Hb Constant Spring 链有链有172172个氨基酸个氨基酸 140 141 142 143 144 HbA UAC CGU UAA GCU GGA 酪酪 精精 终止终止Hb C S UAC CGU CAA GCU GGA172 酪酪 精精 谷酰胺谷酰胺 丙丙 甘甘 该突变基因转录的该突变基因转录的mRNAmRNA不稳定不稳定 基因缺失和融合基因基因缺失和融合基因1.1.基因缺失基因缺失 是是地中海贫血形成的主要原因。地中海贫血形成的主要原因
26、。缺失型缺失型地中海贫血包括两种类型：地中海贫血包括两种类型：+地中海贫血地中海贫血 地中海贫血地中海贫血+地中海贫血有两种类型的缺失：地中海贫血有两种类型的缺失：左侧缺失左侧缺失 仅缺失仅缺失2 2 基因。基因。右侧缺失右侧缺失 缺失了缺失了2 2 基因的基因的3 3 端和端和l l基基 因因5 5 端，形成了由端，形成了由l l 基因的基因的3 3 端和端和2 2基因基因的的5 5 端构成的融合基因。端构成的融合基因。地贫包括地贫包括4 4种类型的基因缺失种类型的基因缺失:缺失区包括缺失区包括l l2 2l l基因的基因的55端端 非编码区及第非编码区及第1 1至第至第5656氨基酸密码子
27、在内共约氨基酸密码子在内共约25kb25kb的的 片段，残余的片段，残余的l l基因无功能；基因无功能；缺失涉及缺失涉及l l2 2l l基因，缺失的长度基因，缺失的长度 尚未准确定出，但至少缺少尚未准确定出，但至少缺少17.4kb17.4kb；缺失涉及缺失涉及l l2 2l l基因基因,缺失长度缺少缺失长度缺少 17.5kb17.5kb；缺失仅涉及缺失仅涉及2 2l l基因基因55端片段端片段,残余的残余的l l基因基因 无功能无功能,缺失长度为缺失长度为5.2kb5.2kb。2.2.融合基因融合基因 由两种不同基因局部片段拼接而成的由两种不同基因局部片段拼接而成的DNADNA片片段称为融合
28、基因，可编码融合蛋白。段称为融合基因，可编码融合蛋白。例如例如Hb LeporeHb Lepore：其：其链结构正常，但非链结构正常，但非链是由链是由和和链连接而成，其链连接而成，其N N端与端与链相同，链相同，C C端与端与链相同，称链相同，称-链。链。HbHb反反-Lepore-Lepore（anti-Leporeanti-Lepore）：其）：其N N端与端与链相同，链相同，C C端与端与链相同，称为链相同，称为-链。链。形成机制：形成机制：是由于减数分裂时染色体的错配和不等是由于减数分裂时染色体的错配和不等交换，结果产生两种不同的染色体。交换，结果产生两种不同的染色体。先天性代谢缺陷先
29、天性代谢缺陷 （inborn errors of metabolisminborn errors of metabolism）通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病或先天性代谢病。或先天性代谢病。第二节第二节 先天性代谢病先天性代谢病一、先天性代谢缺陷的规律一、先天性代谢缺陷的规律 从分子水平上看，先天性代谢缺陷可能有从分子水平上看，先天性代谢缺陷可能有两种原因：一是由于编码酶蛋白的结构基因发两种原因：一是由于编码酶蛋白的结构基因发生突变，引起酶蛋白结构异常或缺失；二是基生突变，引
30、起酶蛋白结构异常或缺失；二是基因的调控系统发生异常，使之合成过少或过多因的调控系统发生异常，使之合成过少或过多的酶，引起代谢紊乱。绝大多数先天性代谢缺的酶，引起代谢紊乱。绝大多数先天性代谢缺陷为陷为ARAR遗传病，也有少数为遗传病，也有少数为XRXR遗传病。遗传病。先天性代谢病的发病机理先天性代谢病的发病机理人的机体内一般代谢过程如图所示。人的机体内一般代谢过程如图所示。二、糖代谢缺陷二、糖代谢缺陷 半乳糖血症（半乳糖血症（galactosemiagalactosemia）半乳糖血症主要表现为患儿对乳糖不耐受，半乳糖血症主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝婴儿哺
31、乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水和智力低下等。发病率约为硬化、黄疸、腹水和智力低下等。发病率约为1/500001/50000。半乳糖血症表现为。半乳糖血症表现为ARAR遗传。缺陷基因遗传。缺陷基因定位于定位于9p139p13。该基因的错义突变（如谷氨酰胺。该基因的错义突变（如谷氨酰胺188188精氨酸）是造成酶活性下降的主要原因。精氨酸）是造成酶活性下降的主要原因。代谢途径：代谢途径：乳糖乳糖葡萄糖葡萄糖半乳糖半乳糖1-1-磷酸半乳糖磷酸半乳糖1-1-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖6-6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖半乳糖半乳糖-1-1-磷酸尿苷转移酶磷酸尿苷转移酶 半乳糖醇半乳糖醇醛糖还原酶
32、醛糖还原酶 半乳糖半乳糖-1-1-磷酸尿苷转移酶（磷酸尿苷转移酶（9p139p13），基因错义），基因错义突变突变 (如谷氨酰胺如谷氨酰胺188188精氨酸精氨酸)造成酶活性下降。造成酶活性下降。糖原累积症糖原累积症 糖原累积症（糖原累积症（glycogen storage diseaseglycogen storage disease，GSDGSD）是一类较罕见的遗传代谢病。由于酶的缺）是一类较罕见的遗传代谢病。由于酶的缺陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根据所缺的酶不同，可将糖原累积症分为据所缺的酶不同，可将糖原累积症分为1111型。每型。每
33、种酶影响不同的组织种酶影响不同的组织,多数为多数为ARAR遗传。以遗传。以GSD IGSD I型型为最常见为最常见.苯丙酮尿症苯丙酮尿症 苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（phenylketonuriaphenylketonuria，PKUPKU）为一）为一种严重的种严重的ARAR遗传性氨基酸代谢病。遗传性氨基酸代谢病。19341934年首次发年首次发现，因患者尿中排泄大量的苯丙酮酸而得名。我现，因患者尿中排泄大量的苯丙酮酸而得名。我国发病率约为国发病率约为1/165001/16500。PKUPKU患者由于肝脏内苯丙患者由于肝脏内苯丙氨酸羟化酶（氨酸羟化酶（PAHPAH）缺乏，苯丙氨酸不能转变为）缺乏，
34、苯丙氨酸不能转变为酪氨酸而在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙酪氨酸而在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。氨酸及其衍生物排出增多。三、氨基酸代谢缺陷三、氨基酸代谢缺陷代谢途径：代谢途径：遗传学：遗传学：PKUPKU为为ARAR遗传，遗传，PAHPAH基因定位于基因定位于12q22-q2412q22-q24，cDNAcDNA长长90kb90kb，含，含1313个外显子，个外显子，1212个内含子。该个内含子。该基因主要在肝脏中表达。基因主要在肝脏中表达。目前，已发现目前，已发现216216种种PAHPAH基因突变，其中基因突变，其中60%60%为为错义突变，其余为缺失插入和移
35、码突变等。错义突变，其余为缺失插入和移码突变等。白化病白化病 白化病（白化病（albinismalbinism）是）是Garrod 20Garrod 20世纪初开始世纪初开始研究的遗传代谢病之一，发病率为研究的遗传代谢病之一，发病率为1/10 0001/10 0001/20 0001/20 000。可分眼皮肤白化病。可分眼皮肤白化病型、眼皮肤白化型、眼皮肤白化病病型和眼白化病三大类。型和眼白化病三大类。1.1.代谢途径：酪氨酸代谢途径：酪氨酸多巴多巴多巴醌多巴醌黑色黑色 素素黑色素蛋白黑色素蛋白 2.2.酶缺乏：酶缺乏：酪氨酸酶酪氨酸酶 3.3.结果：不能形成黑色素结果：不能形成黑色素 4.4
36、.临床表现：全身皮肤、毛发、眼缺乏黑色临床表现：全身皮肤、毛发、眼缺乏黑色 素，故皮肤白皙，头发呈淡黄色或白色，素，故皮肤白皙，头发呈淡黄色或白色，视网膜无黑色素，虹膜和瞳孔呈淡红色，视网膜无黑色素，虹膜和瞳孔呈淡红色，羞明。羞明。ARAR，发病率为，发病率为1/10 0001/10 0001/20 0001/20 000。四、核酸代谢缺陷四、核酸代谢缺陷 核酸代谢缺陷常见的有次黄嘌呤鸟嘌呤磷核酸代谢缺陷常见的有次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷、着色性干皮病和痛风症等。酸核糖转移酶缺陷、着色性干皮病和痛风症等。次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthine
37、guanine phosphoribosyl hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferasetransferase，HGPRTHGPRT）缺陷症是一种由于）缺陷症是一种由于HGPRTHGPRT缺陷所致的疾病，故又称为缺陷所致的疾病，故又称为HGPRTHGPRT缺陷症。缺陷症。HGPRT HGPRT缺乏症呈缺乏症呈XRXR遗传，该基因定位于遗传，该基因定位于Xq26-q27.2,Xq26-q27.2,长约长约44kb44kb，由，由9 9个外显子组成。在个外显子组成。在3 3、5 5和、和、1111号染色体上发现有号染色体上发现有3 3个拟基因。已
38、检出个拟基因。已检出突变型突变型2020多种。多种。患者体液内尿酸浓度增高，出现高尿酸血症患者体液内尿酸浓度增高，出现高尿酸血症和尿酸尿。患者智力发育不全，舞蹈样动作和和尿酸尿。患者智力发育不全，舞蹈样动作和强迫性自残行为，并伴有高尿酸血症、尿酸尿、强迫性自残行为，并伴有高尿酸血症、尿酸尿、血尿、尿道结石、痛风等等。血尿、尿道结石、痛风等等。第三节第三节 血友病血友病 血友病（血友病（hemophiliahemophilia）是一组遗传性凝血）是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括血友病功能障碍的出血性疾病，包括血友病A A、血友病、血友病B B及血友病及血友病C C。本组疾病在先天性出血
39、性疾病中。本组疾病在先天性出血性疾病中最为常见，尤其是血友病最为常见，尤其是血友病A A，发病人数约占先天，发病人数约占先天性出血性疾病的性出血性疾病的85%85%，而血友病丙较为少见。，而血友病丙较为少见。一、血友病一、血友病A A 血友病血友病A A是由于血浆中凝血因子是由于血浆中凝血因子（FF）缺）缺乏所致的乏所致的X X连锁遗传的凝血缺陷疾病。该病分布的连锁遗传的凝血缺陷疾病。该病分布的地区和民族比较广泛，在男性中发病率为地区和民族比较广泛，在男性中发病率为1/60001/6000，约占血友病总数的约占血友病总数的85%85%，其临床症状与血友病，其临床症状与血友病B B一样，一样，不
40、能区分。不能区分。血友病血友病A A在临床上主要表现为反复自发性或轻在临床上主要表现为反复自发性或轻微损伤后出血不止和出血引起的压迫症状和并发症。微损伤后出血不止和出血引起的压迫症状和并发症。F F是一个复合分子，包括抗血友病球蛋是一个复合分子，包括抗血友病球蛋白、白、因子相关抗原和促血小板粘附血管因子因子相关抗原和促血小板粘附血管因子3 3种成分。血友病种成分。血友病A A是因抗血友病球蛋白遗传性是因抗血友病球蛋白遗传性缺乏所致。缺乏所致。FF基因位于基因位于Xq28Xq28，长约，长约186kb186kb，几乎占，几乎占X X染色体的染色体的0.1%0.1%，含有，含有2626个外显子和个
41、外显子和2525个内含子，个内含子，编码一长约编码一长约9kb9kb的的mRNAmRNA。二、血友病二、血友病B B 血友病血友病B B是凝血因子是凝血因子（FF）缺乏或其凝血）缺乏或其凝血功能降低而导致的一种遗传性出血性疾病。发病功能降低而导致的一种遗传性出血性疾病。发病率为率为1/101/10万万1.5/101.5/10万，占血友病类疾病总数的万，占血友病类疾病总数的15%15%20%20%。本病的分子病因是位于。本病的分子病因是位于X X染色体上的染色体上的FF基因突变所致，故该病的遗传方式与血友病基因突变所致，故该病的遗传方式与血友病A A相同，呈相同，呈X X连锁遗传。连锁遗传。人类
42、人类FF基因定位于基因定位于Xq26-q27Xq26-q27，全长，全长35kb35kb，由，由8 8个外显子和个外显子和7 7个内含子构成。完整个内含子构成。完整的人的人FF基因的基因的cDNAcDNA长度为长度为2802bp2802bp，编码序列，编码序列的长度为的长度为1 383bp1 383bp。第四节第四节 胶原蛋白病胶原蛋白病 胶原蛋白病（胶原蛋白病（inherited disorders of inherited disorders of collagencollagen）也称为也称为“结缔组织遗传病结缔组织遗传病”（heritable disorders of connecti
43、ve heritable disorders of connective tissuetissue），主要包括成骨不全和），主要包括成骨不全和Ehlers-DanlosEhlers-Danlos综合征。综合征。一、成骨不全一、成骨不全 成骨不全（成骨不全（osteogenesis imperfectaosteogenesis imperfecta，OIOI）是一组表现为骨质疏松、脆性症的遗传异质性疾是一组表现为骨质疏松、脆性症的遗传异质性疾病。本病的发病率约为病。本病的发病率约为1/150001/15000，是最常见的一，是最常见的一种种ADAD遗传病。成骨不全有多种类型，较常见的是遗传病。成
44、骨不全有多种类型，较常见的是、型成骨不全。型成骨不全。二、二、Ehlers-DanlosEhlers-Danlos综合征综合征 Ehlers-DanlosEhlers-Danlos综合征（综合征（Ehlers-Danlos Ehlers-Danlos syndromesyndrome，EDSEDS）又称皮肤弹力过度、弹性皮肤和印）又称皮肤弹力过度、弹性皮肤和印度橡皮样皮肤。典型的度橡皮样皮肤。典型的Ehlers-DanlosEhlers-Danlos综合征症状是综合征症状是皮肤可过度伸展，柔软脆弱易碎。皮肤受伤后愈合差，皮肤可过度伸展，柔软脆弱易碎。皮肤受伤后愈合差，形成特殊的形成特殊的“香烟纸香烟纸”疤。关节亦可过度伸展，导致疤。关节亦可过度伸展，导致髋、肩、肘、膝或锁骨关节易于脱位和受伤。髋、肩、肘、膝或锁骨关节易于脱位和受伤。型型Ehlers-DanlosEhlers-Danlos综合征的分子病因可能是编码综合征的分子病因可能是编码型胶原纤维型胶原纤维11链的基因链的基因COL 5ACOL 5A发生了突变。发生了突变。
