1、LOGO软组织肉瘤的综合治疗研究进展软组织肉瘤的综合治疗研究进展杨锡贵杨锡贵 山东省肿瘤医院内科山东省肿瘤医院内科 Company Logo特点特点 来源来源 间叶组织和周围神经组织间叶组织和周围神经组织好好 发发青少年和青少年和45-5545-55岁的中年岁的中年易局部复发、晚期远处转移易局部复发、晚期远处转移 Company Logo当前主要治疗方法当前主要治疗方法Company LCompany Logo手术治疗手术治疗 虽然单一的手术治疗已不适应肉瘤的虽然单一的手术治疗已不适应肉瘤的 治疗，但是软组织肉瘤手术切除仍是最重治疗，但是软组织肉瘤手术切除仍是最重要的治疗方法，尤其对于低度恶性
2、的肉瘤要的治疗方法，尤其对于低度恶性的肉瘤仍以手术切除为主。仍以手术切除为主。Company Logo手术治疗手术治疗边缘切除边缘切除 囊内切除囊内切除 根治手术根治手术 保肢体肿瘤段切除术保肢体肿瘤段切除术 截肢术截肢术 广泛切除术广泛切除术 常见常见手术方式手术方式 Company Logo手术治疗手术治疗治疗关键：治疗关键：早期发现和早期治疗。早期发现和早期治疗。手术的最佳时机：第一次手术。手术的最佳时机：第一次手术。人体四肢和躯干体表的肿块非常多见，外科人体四肢和躯干体表的肿块非常多见，外科常将其作为良性肿物切除，丧失了第一次根常将其作为良性肿物切除，丧失了第一次根治性切除的机会，这将
3、会给以后的治疗埋下治性切除的机会，这将会给以后的治疗埋下诸多隐患。诸多隐患。软组织肉瘤的复发率长期得不到改善，与外软组织肉瘤的复发率长期得不到改善，与外科治疗不规范，切缘阳性率太高直接相关。科治疗不规范，切缘阳性率太高直接相关。Randall RL et al，Orthopedics.2004,27:209-212 Company LCompany Logo放射治疗放射治疗 近年来，放射治疗在软组织肉瘤的治疗近年来，放射治疗在软组织肉瘤的治疗中取得了一定疗效，虽然对于中取得了一定疗效，虽然对于STS放疗时机放疗时机和方法的选择上仍有争议，但学者们一致认和方法的选择上仍有争议，但学者们一致认为，
4、手术前后辅加放疗其效果更为显著，显为，手术前后辅加放疗其效果更为显著，显著降低了复发率。著降低了复发率。在软组织肉瘤的综合治疗中，多项研究显在软组织肉瘤的综合治疗中，多项研究显示，根治性切除辅加放疗的综合治疗，确实示，根治性切除辅加放疗的综合治疗，确实能减少复发率，但对生存期的提高没有明显能减少复发率，但对生存期的提高没有明显意义。意义。Company Logo术前放疗术前放疗多数学者认为体积较大，恶性程度较高的软多数学者认为体积较大，恶性程度较高的软组织肉瘤术前放疗较术后放疗更为有利。组织肉瘤术前放疗较术后放疗更为有利。支持者认为术前放疗可以缩小手术范围，减支持者认为术前放疗可以缩小手术范围
5、，减少肿瘤加速增殖的风险，提高肿瘤切除率，少肿瘤加速增殖的风险，提高肿瘤切除率，增加局部肿瘤控制率。但是手术后切口并发增加局部肿瘤控制率。但是手术后切口并发症发生率增加。症发生率增加。张英杰张英杰,等等.中华肿瘤防治杂志中华肿瘤防治杂志.2007.14(15):1195-1198.2007.14(15):1195-1198 Company Logo术后放疗术后放疗对于组织学分级高的难治性病例，应用术后对于组织学分级高的难治性病例，应用术后放疗常常是需要与合理的，近期效果满意。放疗常常是需要与合理的，近期效果满意。主要针对那些残留的微小亚临床病灶起到抑主要针对那些残留的微小亚临床病灶起到抑制作用
6、。制作用。支持者推荐术后放疗，认为术前放疗仅用于支持者推荐术后放疗，认为术前放疗仅用于不可能切除的肉瘤及原发肿瘤边界不清者。不可能切除的肉瘤及原发肿瘤边界不清者。Company Logo对那些团块状和大结节形的巨块肿瘤往往难对那些团块状和大结节形的巨块肿瘤往往难以奏效。以奏效。术后放疗靶区范围较大，放疗晚期并发症如：术后放疗靶区范围较大，放疗晚期并发症如：纤维化、关节僵硬、水肿发生机率较术前放纤维化、关节僵硬、水肿发生机率较术前放疗高。疗高。相当一部分研究发现，术后放疗并不能改善相当一部分研究发现，术后放疗并不能改善低度恶性软组织肉瘤的低度恶性软组织肉瘤的5年局部复发率和提年局部复发率和提高其
7、生存率。高其生存率。Mollabashy A，et a1Clin Orthop Relat Res，2002，(397)：177-189 缺缺 点点Company Logo组织间质后装放疗组织间质后装放疗 由于后装照射利用了新鲜创面在有氧的由于后装照射利用了新鲜创面在有氧的条件下肿瘤细胞放射线敏感度增高这一特条件下肿瘤细胞放射线敏感度增高这一特点点创面愈合后的外照射，则更能有效的控制创面愈合后的外照射，则更能有效的控制与杀灭瘤床上残余的癌细胞，以弥补手术与杀灭瘤床上残余的癌细胞，以弥补手术切除的不足，从而达到根治的效果。切除的不足，从而达到根治的效果。尤其适用于尤其适用于G2-3肉瘤。肉瘤。C
8、ompany Logo相关研究相关研究对照组对照组 66%研究入组研究入组164名名高分级高分级STS患者患者P=0.003保守手术之后保守手术之后进行近距离放射进行近距离放射疗法疗法 放疗组放疗组 89%5年局部控制率年局部控制率随机分组随机分组之一之一Company Logo相关研究相关研究基本情况基本情况 155例广泛切例广泛切除术后的除术后的STS患者患者 接受组织间质接受组织间质后装放射治疗后装放射治疗 联合或不联合联合或不联合外放射外放射 中位随访中位随访:45个月个月 预后分析预后分析预预 后后 分分析析浅表肿瘤优于深浅表肿瘤优于深部肿瘤部肿瘤肿瘤小于肿瘤小于5厘米厘米患者的患者
9、的OS有明有明显优势显优势 Siddhartha Laskar et al,Surg.Oncol,Feb 2007;14:560-567.照射剂量大于照射剂量大于60Gy时有明显时有明显优势（优势（P0.05）DFSOS并发症并发症主要为皮下纤维变性主要为皮下纤维变性 之二之二Company LCompany Logo化学治疗化学治疗 STS是种异质性非常明显的肿瘤，不同是种异质性非常明显的肿瘤，不同的组织学类型、不同的部位、不同的病理的组织学类型、不同的部位、不同的病理分级和肿瘤的不同大小可能对化疗有着不分级和肿瘤的不同大小可能对化疗有着不同的效果。同的效果。采用以化疗为主的综合治疗，已肯定
10、对采用以化疗为主的综合治疗，已肯定对横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤有效，但对大部横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤有效，但对大部分成人分成人STS的作用尚未完全肯定。的作用尚未完全肯定。Company Logo有效药物有效药物 多年来，由于阿霉素、异环磷酰胺等的应多年来，由于阿霉素、异环磷酰胺等的应用，化疗的效果有了明显的提高。作为手用，化疗的效果有了明显的提高。作为手术的辅助治疗，联合化疗在控制局部复发术的辅助治疗，联合化疗在控制局部复发和远处转移的作用上已经得到了大多数人和远处转移的作用上已经得到了大多数人的肯定，但能否延长生存期仍存在争议。的肯定，但能否延长生存期仍存在争议。但目前为止，只有少数几种药物如阿
11、霉素、但目前为止，只有少数几种药物如阿霉素、异环磷酰胺、氮烯咪胺有效率可达到异环磷酰胺、氮烯咪胺有效率可达到20%左右，左右，开发新的有效药物是未来研究的重开发新的有效药物是未来研究的重点点。Company Logo多柔比星多柔比星（阿霉素）（阿霉素）环磷酰胺环磷酰胺 1970DTIC异环磷酰胺异环磷酰胺紫杉紫杉 醇醇 脂质体阿霉素脂质体阿霉素 吉西他滨吉西他滨 Sunitinib伊马替尼伊马替尼 ET-743Now研究概况研究概况Company LogoADMDTICCTXIFO单药有效率单药有效率15%15%，尤其是，尤其是平滑肌肉瘤平滑肌肉瘤.联合联合ADMADM可提可提高有效率，但高有
12、效率，但毒性增加，生毒性增加，生存获益不彰存获益不彰.单药有效率低单药有效率低.联合联合ADMADM时需时需降低降低ADMADM剂量，剂量，抵消了疗效抵消了疗效.单药有效率：单药有效率：20-30%20-30%正性量效关系正性量效关系剂量剂量有效率有效率45mg/m218%60mg/m220%75mg/m237%单药有效率优单药有效率优于于CTXCTX。IFO+ADMIFO+ADM的方的方案逐步受到公案逐步受到公认。认。大剂量大剂量IFOIFO似似乎更为有效。乎更为有效。常用药物常用药物Company LogoOncologist 2002;7:348-359异环磷酰胺异环磷酰胺/阿霉素阿霉素
13、Company Logo多柔比星多柔比星（脂质体）（脂质体）紫杉醇紫杉醇 ET-743吉西他滨吉西他滨 舒尼替尼舒尼替尼伊马替尼伊马替尼 新药研究新药研究软组织肉瘤软组织肉瘤等等Company Logo脂质体阿霉素脂质体阿霉素 紫杉醇紫杉醇 吉西他滨吉西他滨 二线药物，可联合二线药物，可联合多西他赛；多西他赛；吉西他滨和多西他吉西他滨和多西他赛在多种软组织肉赛在多种软组织肉瘤中显示出一定的瘤中显示出一定的抗肿瘤活性；抗肿瘤活性；对平滑肌肉瘤较为对平滑肌肉瘤较为有效。有效。具有较小心脏毒性具有较小心脏毒性的优势；的优势；有效性有限；有效性有限；对不能耐受大剂量对不能耐受大剂量化疗的病人可以考化疗
14、的病人可以考虑适用；虑适用；尤其是对标准剂量尤其是对标准剂量阿霉素有心脏毒性阿霉素有心脏毒性敏感的病人。敏感的病人。对于血管肉瘤治疗对于血管肉瘤治疗有效率较高；有效率较高；毒副反应相对与阿毒副反应相对与阿霉素和异环磷酰胺霉素和异环磷酰胺小；小；可作为治疗某些血可作为治疗某些血管肉瘤的一线药物管肉瘤的一线药物。Company Logo伊马替尼伊马替尼 舒尼替尼舒尼替尼 ET-743对于不可切除的软对于不可切除的软组织肉瘤的有效率组织肉瘤的有效率可达可达20%20%；对于某些已耐药的对于某些已耐药的肿瘤有效。肿瘤有效。GISTGIST靶向治疗药物，靶向治疗药物，是是KITKIT蛋白酪氨酸蛋白酪氨酸
15、激酶抑制剂；激酶抑制剂；20022002年年FDAFDA批准用批准用于治疗于治疗CD117CD117阳性阳性的不能手术切除或的不能手术切除或转移的转移的GISTGIST；被证明使患者无进被证明使患者无进展生存获益。展生存获益。多靶点酪氨酸激酶多靶点酪氨酸激酶抑制剂；抑制剂；20062006年年FDAFDA批准用批准用于治疗伊马替尼治于治疗伊马替尼治疗失败或抵抗的疗失败或抵抗的GISTGIST；被证明使患者总生被证明使患者总生存获益。存获益。Company Logo Company LogoOncologist.2007;12:999-Company Logo Clinical studies
16、of gemcitabine and docetaxel in sarcomasOncologist.2007;12:999-Company LogoPPP PATP伊马替尼激酶区Savage and Antman.N Engl J Med.2002;346:683.Scheijen and Griffin.Oncogene.2002;21:3314.格列卫的作用机理：抑制格列卫的作用机理：抑制KIT传导通路传导通路vKIT激酶的激酶的ATP结结合位点被格列卫占据合位点被格列卫占据1v底物磷酸化被阻断和底物磷酸化被阻断和 信号通路被抑制信号通路被抑制1v伴随着信号传导抑制，伴随着信号传导抑制，
17、增殖被阻断增殖被阻断1,21.Savage DG et al.N Engl J Med.2002;346:683-693.2.Scheijen B et al.Oncogene.2002;21:3314-3333.格列卫治疗格列卫治疗GIST的情况的情况Company Logo格列卫治疗转移复发格列卫治疗转移复发GIST的临床研究的临床研究试验研究试验研究目的目的结论结论B2222格列卫的有效性格列卫的有效性和安全性和安全性v中位随访长达中位随访长达63个月个月v格列卫治疗的中位格列卫治疗的中位OS长达长达57个月个月v总体临床获益率总体临床获益率84%EORTC62005US 0033格列卫
18、格列卫400mgVs.格列卫格列卫800mgv升高剂量到升高剂量到800mg，约，约1/3患者再次患者再次临床获益临床获益v外显子外显子9突变的患者，突变的患者，800mg格列卫格列卫显著延长显著延长PFSBFR14中断格列卫治疗中断格列卫治疗Vs连续格列卫治疗连续格列卫治疗v只要格列卫有效就应持续用药只要格列卫有效就应持续用药v中断格列卫治疗造成疾病加速进展中断格列卫治疗造成疾病加速进展Company LogoDemetri G,van Oosterom AT,Garrett C,et al.Lancet.2006;368(9544):1329-38.索坦治疗索坦治疗GIST的资料的资料Co
19、mpany LCompany LCompany LCompany LCompany LCompany LCompany Logo 新辅助化疗新辅助化疗 虽然对于新辅助化疗得出的结论并不一致，虽然对于新辅助化疗得出的结论并不一致，但多数学者认为，对于体积大且高度恶性的晚但多数学者认为，对于体积大且高度恶性的晚期或已转移的软组织肉瘤术前化疗能更有效的期或已转移的软组织肉瘤术前化疗能更有效的控制和治疗微小转移灶，使原发灶明显缩小，控制和治疗微小转移灶，使原发灶明显缩小，便于手术进行，避免潜伏的继发灶在原发灶切便于手术进行，避免潜伏的继发灶在原发灶切除后加速生长，且使手术时肿瘤细胞活力降低，除后加速生
20、长，且使手术时肿瘤细胞活力降低，不易播散入血。不易播散入血。有证据显示了术前同期（放有证据显示了术前同期（放）化疗的优势。化疗的优势。Company Logo 相关临床实验相关临床实验Marh等对等对75例肢体或躯干例肢体或躯干STS患者进行新辅助放患者进行新辅助放化疗加广泛切除术，化疗加广泛切除术，90%患者手术边界阴性，患者手术边界阴性，5年年局部控制率为局部控制率为97%，5年总生存率为年总生存率为63%。Mack L A，et a1 Ann Surg Oncol，2005，12(8)：646-653 Company Logo 相关临床实验相关临床实验 Bernd Kasper对对21例
21、高危软组织肉瘤的患者例高危软组织肉瘤的患者进行了四个周期的新辅助化疗进行了四个周期的新辅助化疗EIA vp16+ADM+IFO后进行手术治疗。后进行手术治疗。结论结论：RR43%，包括，包括47.6%的影像学上的影像学上RR ，和和42.9%的稳定率的稳定率SD，有，有2例患者由于出现进展例患者由于出现进展四周期化疗未能结束即行手术，所有患者的中位四周期化疗未能结束即行手术，所有患者的中位OS大于大于21.6个月，经过四个周期新辅助化疗，个月，经过四个周期新辅助化疗，62%的患者能够进行的患者能够进行R0切除。切除。Bernd Kasper，et al.The Chinese-German J
22、ournal of Clinical Oncology,2006,5(1):2-7。Company Logo RTOG 9514试验试验术前改良术前改良MAID方案方案+术前放疗术前放疗66人入组，64人进入评估J Clin Oncol.2006;24:619-Company Logo RTOG 9514试验试验术前改良术前改良MAID方案方案+术前放疗术前放疗MAID:美司钠+阿霉素+异环磷酰胺+DTICJ Clin Oncol.2006;24:619-Company Logo RTOG 9514试验试验术前改良术前改良MAID方案方案+术前放疗术前放疗J Clin Oncol.2006;2
23、4:619-625v22%（13/59）部分缓解v64%（38/59）疾病稳定v14%（8/59）疾病进展Company Logo RTOG 9514试验试验术前改良术前改良MAID方案方案+术前放疗术前放疗J Clin Oncol.2006;24:619-Company LCompany Logo 辅助化疗辅助化疗术后辅助化疗一直存在争论，特别是对于内脏术后辅助化疗一直存在争论，特别是对于内脏和腹膜后的软组织肉瘤。和腹膜后的软组织肉瘤。评价化疗在评价化疗在STS的作用是困难的。即便如此，的作用是困难的。即便如此，化疗广泛应用于不可切除的化疗广泛应用于不可切除的STS的治疗，对于的治疗，对于保
24、存器官，增加手术切除的可能性意义重大，保存器官，增加手术切除的可能性意义重大，而术后辅助化疗作为综合治疗的一个重要组成而术后辅助化疗作为综合治疗的一个重要组成部分对于消灭亚临床病灶、减少或推迟远处转部分对于消灭亚临床病灶、减少或推迟远处转移和复发的作用也是不容忽视的。移和复发的作用也是不容忽视的。Company Logo EPI+IFO辅助化疗试验辅助化疗试验J Clin Oncol.2001;19:1238-Company Logo EPI+IFO辅助化疗试验辅助化疗试验J Clin Oncol.2001;19:1238-1247入组基本条件v18-65岁v肿瘤3-4级v原发病灶直径5cm或
25、任何大小复发病灶v肢端肿瘤Company Logo EPI+IFO辅助化疗试验辅助化疗试验J Clin Oncol.2001;19:1238-1247v104人随机分为2组v治疗组：EPI 60mg/m2,d1-2,q3w5 IFO 1.8g/m2,d1-5,q3w5v对照组：不行辅助化疗 Company Logo EPI+IFO辅助化疗试验辅助化疗试验J Clin Oncol.2001;19:1238-Company Logo EPI+IFO辅助化疗试验辅助化疗试验J Clin Oncol.2001;19:1238-Company LCompany Logo综合模式的选择综合模式的选择 当前
26、，围绕软组织肉瘤治疗的中心议题仍当前，围绕软组织肉瘤治疗的中心议题仍然是如何才能通过各学科间更为合理的配合，然是如何才能通过各学科间更为合理的配合，再进一步提高并稳定生存率降低复发率的同再进一步提高并稳定生存率降低复发率的同时提高保肢率，以改善患者的生存质量。时提高保肢率，以改善患者的生存质量。对于综合模式的选择，目前并没有统一的对于综合模式的选择，目前并没有统一的结论，需结合肿瘤的分级、大小、侵犯范围、结论，需结合肿瘤的分级、大小、侵犯范围、并发症的情况、患者的身体状况以及治疗目并发症的情况、患者的身体状况以及治疗目标的选择等多个因素。标的选择等多个因素。Company Logo综合模式的选
27、择综合模式的选择低分级低分级高分级高分级直径直径5cm直径直径5cm直径直径5cm直径直径5cm广泛切除广泛切除可疑残余可疑残余辅加放疗、化疗辅加放疗、化疗广泛切除广泛切除+放疗放疗+化疗化疗放疗放疗+热疗热疗+手术手术+化疗化疗侵犯血管、神经干时侵犯血管、神经干时尽可能保存肢体采取介入化疗尽可能保存肢体采取介入化疗+热疗热疗+手术手术+放疗放疗 Company LCompany Logo结结 语语 综合治疗已成为改善软组织肉瘤预后的重要手综合治疗已成为改善软组织肉瘤预后的重要手段，单一治疗的模式已不适应肉瘤的治疗。段，单一治疗的模式已不适应肉瘤的治疗。尤其对于高度恶性的肉瘤主张包括外科、病理
28、、尤其对于高度恶性的肉瘤主张包括外科、病理、放疗、化疗、整形外科医生的共同会诊，共同制放疗、化疗、整形外科医生的共同会诊，共同制定全程治疗方案。定全程治疗方案。Company Logo结结 语语 术前介入化疗及术前放疗往往使某些难以切术前介入化疗及术前放疗往往使某些难以切除的肉瘤成为可切除，术中放疗需专门设备，在除的肉瘤成为可切除，术中放疗需专门设备，在很多医院难以开展，术后放疗可以使切缘阳性的很多医院难以开展，术后放疗可以使切缘阳性的肉瘤减少复发，综合治疗使五年生存率的提高也肉瘤减少复发，综合治疗使五年生存率的提高也是肉瘤治疗的研究课题。是肉瘤治疗的研究课题。Company Logo结结 语
29、语 近年来的研究大多已经证明化疗对提高肉瘤生近年来的研究大多已经证明化疗对提高肉瘤生存率、总生存率、及控制复发和转移均有作用。存率、总生存率、及控制复发和转移均有作用。但统计学意义并不显著。但统计学意义并不显著。前前2020年注重放疗的趋势，有可能转向今后重视年注重放疗的趋势，有可能转向今后重视诱导化疗的作用，但对二者真正影响复发及生存诱导化疗的作用，但对二者真正影响复发及生存率的前景仍需前瞻性研究。率的前景仍需前瞻性研究。Company Logo结结 语语 随着生物治疗的进步和基因治疗的研究，其随着生物治疗的进步和基因治疗的研究，其也将成为有望突破的研究内容之一。也将成为有望突破的研究内容之一。LOGO
