1、淋巴瘤淋巴瘤CD30肿瘤标记物的肿瘤标记物的临床检测与靶向治疗应用临床检测与靶向治疗应用审批号：C-APROM/CN/ADC/0009，有效期至：2021/12/28目录 contents淋巴瘤及其肿瘤标记物的概述淋巴瘤CD30肿瘤标记物的特点及临床意义淋巴瘤CD30检测方法与解读淋巴瘤CD30临床检测及靶向治疗研究成果淋巴瘤及其肿瘤标记物的概述 淋巴瘤是一组源于淋巴细胞的血液肿瘤，既有异质性也有相似性11.Sun R,Medeiros LJ,Young KH.Mod Pathol.2016;29(10):11181142.2.Robbins&Cotran Pathologic Basis o
2、f Disease.B系淋巴瘤T系淋巴瘤B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病（CLL）套细胞淋巴瘤多发性骨髓瘤滤泡性淋巴瘤伯基特淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤霍奇金淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤淋巴结边缘区淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病T淋巴母细胞白血病外周T细胞淋巴瘤淋巴结大多数淋巴瘤的肿瘤细胞都具有B细胞或T细胞不同分化阶段的某些特征，并因此而命名2 淋巴瘤生物标记物的研究 促进了临床分型诊断及靶向治疗的发展11.Sun R,Medeiros LJ,Young KH.Mod Pathol.2016;29(10):11181142.2.Chung C.Am J He
3、alth Syst Pharm.2019;76(22):18251834.开放染色质状态（转录活化）目前FDA部分已批准的恶性B细胞或T细胞淋巴瘤靶向治疗的示意图2 维布妥昔单抗靶向CD30，在霍奇金淋巴瘤（源于B细胞）和T细胞淋巴瘤中有CD30过表达 利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗和奥法木单抗靶向过表达的淋巴细胞抗原CD20，靶向19的CAR-T治疗 B细胞受体/PI3K途径可被多种小分子抑制剂靶向 表观遗传途径可被组蛋白脱乙酰酶抑制剂靶向。免疫疗法（如PD-1抑制剂）可阻止PD-L1（在肿瘤细胞上过度表达）与PD-1受体（在T细胞上）结合，从而恢复T细胞对恶性淋巴细胞的免疫。BTK，Bruto
4、n酪氨酸激酶；CD，分化簇；HDAC，组蛋白脱乙酰酶；NF-B，核因子B；PD-L1，程序性死亡配体1；PI3K/，磷脂酰肌醇3-激酶/亚型；PKC，蛋白激酶C 淋巴瘤CD30肿瘤标记物的发展史发现霍奇金淋巴瘤的RS细胞及部分正常淋巴细胞产生的特定Ki-1单克隆抗体1；Ki-1是形成第30号分化簇的首个抗体ALCLs是Kiel分类中的CD30+淋巴瘤4CD30被确认为肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员之一6发现CD30活化可介导特定细胞类型增殖和凋亡的多种效应9CD30通过结合TNFR相关因子（TRAFs）诱导NF-B活化10NCCN指南将CD30纳入非霍奇金淋巴瘤（NHL）弥漫大B细胞淋
5、巴瘤（DLBCL）免疫分型检测套餐中12发现正常活化的B和T淋巴细胞和非霍奇金渐变性大细胞淋巴瘤（ALCL）表达CD302,3采用设计的单克隆抗体Ber-H2，直接针对CD30抗原，分析冰冻或甲醛固定样本的CD30抗原表达情况5在霍奇金淋巴瘤（HL）患者中的初步CD30靶向免疫治疗研究7,8更新版欧美淋巴瘤分类（REAL）将ALCL列为外周T细胞淋巴瘤4FDA批准CD30靶向治疗111.Schwab U,et al.Nature.1982;299:65-7.2.Stein H,et al.Blood.1985;66:848-58.3.Stein H,et al.Blood.2000;96:36
6、81-95.4.Harris NL,et al.Blood.1994;84:1361-92.5.Schwarting R,et al.Blood.1989;74:1678-89.6.Drkop H,et al.Cell.1992;68:421-7.7.Falini B,et al.Lancet.1992;339:1195-6.8.Deutsch YE,et al.Leuk Lymphoma.2011;52:1641-54.9.Gruss HJ,et al.Blood.1994;83:2045-56.10.Duckett CS,et al.Mol Cell Biol.1997;17:1535-4
7、2.11.de Claro RA,et al.Clin Cancer Res.2012;18:5845-9.12.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCNGuidelines?).Non-Hodgkins Lymphomas(Version 5.2014).2014 National Comprehensive Cancer Network,Inc.Availablefrom:www.nccn.org.Accessed December 2014.淋巴瘤CD30肿瘤标记物的特点及临床意义CD30过表达的细胞有“生存”优势“抗凋亡”4,
8、5 CD30是调控淋巴细胞增殖和分化的肿瘤标记物胞外区胞内区跨膜区细胞膜信号传导CD301,21.Deutsch YE,et al.Leuk Lymph 2011;52:164154.2.Grss H-J,et al.Blood 1994;83:204556.3.Senter PD,Sievers EL.Nat Biotechnol.2012;30(7):631637.4.Mina L Xu,et al.Am J Surg Pathol.2020 Feb;44(2)：e1-e14.5.van der Weyden CA,et al.Blood Cancer J.2017;7(9):e603.C
9、D30是一种调控淋巴细胞增殖和分化的肿瘤坏死因子受体（TNFR）1,2 CD30主要在活化的B细胞和T细胞上有表达，很少见于正常组织3 CD30信号通路既影响细胞增殖，也影响细胞存活或死亡1.配体结合CD30受体或固定抗体交联造成三聚体化及信号蛋白招募1人CD30，未折叠的CD30L胞外区两个线性非激动性Ber-H2表位，外周血中不脱落4.研发了结合胞外区表位的Ber-H2抗体极大地促进了CD30检测2人CD30，折叠的激动性Ki-1表型结构肿瘤细胞膜2.由TRAF蛋白介导CD30受体发出信号33.CD30信号活化多个通路，包括MAPK和NF-B通路4。基于不同细胞类型和招募的分子，CD30信
10、号可影响细胞增殖和细胞存活或细胞死亡3CD30抗体诱导的ALCL细胞株CD30信号与细胞凋亡有关，但同样抗体则诱导霍奇金细胞增殖5,6CD30在不同类型肿瘤细胞中的作用相反的重要原因之一是霍奇金细胞株中的NF-B 结构性表达差异71.Gerber HP.Biochem Pharmacol.2010;29:1544-52.2.Schwarting R,et al.Blood.1989;74:1678-89.3.Oflazoglu E,et al.Adv Exp Med Biol.2009;647:174-85.4.Smith CA,et al.Cell.1993;73:1349-60.5.Gru
11、ss HJ,et al.Blood.1994;83:2045-56.6.Mir SS,et al.Blood.2000;96:4307-12.7.Sotomayor EM,et al.Clin Adv Hematol Oncol.2014;12(4 Suppl 10):3-8.NCCN指南：CD30检测支持淋巴瘤鉴别及分型诊断1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:T-Cell Lymphomas(2020.V1).2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:B-cell Lymphom
12、as(2020.V1).3.Swerdlow SH,et al.WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.International Agency for Research on Cancer(IARC).Lyon,2017.4.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Hodgkin Lymphoma(2020.V1).CD30检测是确定某些T细胞淋巴瘤免疫表型和鉴别诊断的基本依据1,2 WHO分类标准强调CD30表达在诊断ALCL中的重要作用，特
13、别是ALK-亚型3 CD30+是霍奇金淋巴瘤的诊断要素之一4霍奇金淋巴瘤（HL）移植后淋巴细胞增殖性疾病（PTLD）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）原发纵隔大细胞淋巴瘤（PMBL）蕈样肉芽肿（MF）肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）ALK-ALCLALK+ALCL外周T细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL-NOS）霍奇金淋巴瘤的病理特征是少量的HRS细胞肿瘤细胞：1-3%淋巴细胞为主型结节硬化型混合细胞型淋巴细胞耗竭型 霍奇金淋巴瘤分为4型1 霍奇金淋巴瘤的病理特征是HRS细胞，但在受累组织中很少见，约占所有淋巴瘤细胞的0.1%-10%2 大多数肿瘤细胞是各种类
14、型的免疫细胞31.Stein H.In:Swerdlow SH,et al.,editors.WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues.4th ed.Lyon:IARC;2008.p.321-34.2.Kppers R.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2009:491-6.3.Kppers R.Nat Rev Cancer.2009;9:15-27.HRS细胞与肿瘤微环境中的免疫细胞相互影响，部分通过CD30作用1,21.Kppers R.Nat Rev
15、 Cancer.2009;9:15-27.2.Aldinucci D,et al.Int J Mol Sci.2019;20(10):2416.成纤维细胞分泌趋化因子和CCL5吸引嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞分泌IL-5，CCL5和CCL28吸引嗜酸性粒细胞分泌CCL5吸引肥大细胞肥大细胞粒细胞 HRS 细胞“教化”微环境中的正常细胞，促进HRS增殖2 TME中正常细胞被HRS”教化”后发挥免疫抑制作用2 CD30是鉴别cHL和NLPHL的依据之一cHLNLPHLCD3-CD15+-CD2098%患者表达(+)很少表达CD45-+1.von Wasielewski R,et al.Am J Pat
16、hol.1997;151:1123-30.2.von Wasielewski R,et al.Am J Pathol.1997;150:793-803.sALCL的特征是高度一致性表达CD3014 ALK(+/)，渐变性淋巴瘤激酶（阳性/阴性）；CD30，分化簇30；IHC，免疫组化；sALCL，系统性渐变性大细胞淋巴瘤 1.Stein H,et al.Blood 2000;96:368195;2.Hapgood G&Savage KJ.Blood 2015;126:1725;3.Bossard C,et al.Blood 2014;124:29836ALK+ALCL的ALK和CD30 IHC
17、染色2ALK+和 ALK sALCLs 的所有肿瘤细胞都有强CD30表达13ALK+ALCLALK ALCLALK ALCL的ALK和CD30 IHC染色2 CD30支持鉴别sALCL、PTCL-NOS和cHLALCL 占NHL 23%，PTCL 12%1 ALCL的亚型：ALK+sALCL，ALK sALCL和原发皮肤ALCL2由于临床预后和治疗路径不同，鉴别ALK sALCL与 PTCL-NOS、cHL很重要1.Ferreri AJ,et al.Crit Rev Oncol Hematol.2013;85:206-15.2.Savage KJ,et al.Blood.2008;111:54
18、96-504.cHL淋巴瘤CD30+（所有细胞染色程度强而一致）ALK-PAX5-CD30+ALK-大多数患者PAX5+32%患者CD30+（局部和/或弱表达）ALK-CD30+ALK+DLBCL的CD30表达DLBCL是最常见的NHL，占31%1 DLBCL患者仅4-26%表达CD30，可见散在阳性细胞或弱的跨膜染色，或有间变的细胞形态24。因此，当细胞形态相似时，CD30检测有助于鉴别DLBCL和cHL2 伴EBV感染和PMBL患者则例外，CD30表达率高5,6 CD30表达可能与治疗应答和预后生存较好有关71.Armitage JO,Weisenburger DD.J Clin Onco
19、l.1998;16:2780-95.2.Eow GI,et al.Med J Malaysia.2006;61:416-21.3.Pallesen G.Histopathology.1990;16:409-13.4.Maes B,et al.Ann Oncol.2001;12:853-8.5.Ok CY,et al.Blood.2013;122:328-40.6.Ok CY,et al.Clin Cancer Res.2014;20:2338-49.7.Hu S,et al.Blood.2013;121:2715-24.PTCL-NOS患者的生存预后（N=311）PTCL-NOS约占PTCL的
20、1/4，约60%患者表达CD30CD30表达3接近60%样本有CD30表达，23%显示强表达预后4分布占比1,2最常见PTCL亚型，占 2630%诊断PTCL-NOSPTCL-NOSCD30 IHC 染色3临床特点1 诊断时中位年龄：60 岁淋巴结病变：87%结外病变：62%脾肿大：24%肝肿大：17%0.000生存概率122436486072840.250.500.751.00Progression-free survivalOverall survival随访（月）3年5年OS41%32%PFS28%23%1.Weisenburger DD,et al.Blood 2011;117:340
21、28;2.Vose JM,et al.J Clin Oncol 2008;26:412430;3.Bossard C,et al.Blood 2014;124:29836;4.Federico M,et al.Br J Haematol 2018;181:7609AITL患者的生存预后(N=243)0时间（年)19123456789 10 11 12 13 14 15 16 17 180Survival(%)10080604020Failure-free survivalOverall survival AITL约占PTCL 20%，CD30表达率 63%95%预后1CD30表达3,46395
22、%样本表达CD30，514%显示强表达临床特点1 诊断时中位年龄：65岁广泛的淋巴结病变：76%高球蛋白血症：30%脾肿大：35%结外病变：27%肝肿大：26%皮疹21%分布占比1,2第二常见的PTCL亚型，约占20%AITL5年OS32%FFS18%1.Federico M,et al.J Clin Oncol 2013;31:2406;2.Vose JM,et al.J Clin Oncol 2008;26:412430;3.Bossard C,et al.Blood 2014;124:29836;4.Onaindia A,et al.Am J Surg Pathol 2016;40:37
23、885 EATL患者的生存预后（N=62）0时间（年）131234567810120OS(%)10080604020911 EATL是一种罕见的小肠侵袭性淋巴瘤，850%表达CD30预后25年OS20%FFS4%1型EATL的CD30 IHC染色1CD30表达1,3大约半数患者表达CD30阳性CD30表达：1型(3850%)相比2型(13%)更常见分布占比1,25%PTCL患者为EATLEATL临床特点1 诊断时中位年龄：60 years腹痛：88%乏力：38%厌食：38%感染：23%腺体病变：15%2016的修正分类更清楚区分 EATL 类型：41型EATL，已命名为EATL，与腹腔病变更密
24、切，主要影响北欧人2型EATL，已命名为MEITL，与腹腔病变无关，亚洲和高加索人中的发病率增高1.Delabie J,et al.Blood 2011;118:14855;2.Vose JM,et al.J Clin Oncol 2008;26:412430;3.Bossard C,et al.Blood 2014;124:29836;4.Swerdlow SH,et al.Blood 2016;127:237590 纳入CD30检测的分级评估方法可提高淋巴瘤临床诊断的准确性 Hsi ED,et al.Am J Surg Pathol.2014;38:768-775.1 检测目标诊断一致性（
25、WHO诊断标准）第0级评估形态学苏木精-伊红染色基本临床和人口统计学数据第1级鉴别B细胞淋巴瘤、HL和可疑T细胞淋巴瘤的反应过程HLvsNHLvs反应性CD3,CD5,CD10,CD20,CD21,CD30,CD45,PAX5T细胞淋巴瘤亚型CD2,CD4,CD7,CD8,CD23,PD-1,CD56,EBER,ALK,TIA1,TCR,TCRF1第2级辅助确定淋巴瘤和亚型第2b级二级确定淋巴瘤和亚型T细胞和/或B细胞受体基因重排5个顶级学术中心的7名血液病理专家对外周T细胞和NK细胞淋巴瘤诊断和分析的研究淋巴瘤CD30检测方法与解读应用优点缺点 最常使用 采用醛固定石蜡包埋（FFPET）和冰
26、冻组织切片 结合生物标记物表达和细胞形态学可有效支持诊断 标准化染色步骤 需适当对照（扁桃体，反应性淋巴结）以抗原修复法（热诱导的表位修复HIER加上EDTA）作为金标准 胞膜和胞浆染色模式 计算CD30表达的百分率和强度量化CD30表达 性价比高 结果受活检组织质量的影响 染色方法影响解读 抗原修复可能无法对所有生物标记物有效 假阳性和假阴性结果 半定量评估 检测时间较长，需要1-2天 CD30的检测方法：免疫组化染色（IHC）Sotomayor EM,et al.Clin Adv Hematol Oncol.2014;12(4 Suppl 10):1-22.流式细胞仪（FC）分析应用优点缺
27、点 临床实践中越来越多用于诊断 采用新鲜细胞和冰冻组织，特别是血液、骨髓和体液 标准化操作 显示抗体反应模式，支持弱表达细胞的检测 采用适宜的试剂及仪器质量控制 能够针对特定细胞类型的定量CD30表达、分布和定位 检测血液、骨髓和体液标本的有力工具 与其他生物标记物的多色分析易于分型 3个小时的检测周期 仅适合多种细胞和组织，例如血液、骨髓和体液 相比通常小针活检采集需要较多组织 相对较贵Sotomayor EM,et al.Clin Adv Hematol Oncol.2014;12(4 Suppl 10):1-22.酶联免疫吸附测定（ELISA）应用优点缺点研究用途检测血液和体液中的可溶性
28、CD30定量评估三个小时的检测周期高效、动态，能同时进行一些样本检测血浆、体液生物学相关性不明确Sotomayor EM,et al.Clin Adv Hematol Oncol.2014;12(4 Suppl 10):1-22.IHC的CD30检测步骤石蜡固定抗原提取抗原检测影像解读第一步第二步第三步第四步Wasik MA,et al.Pathobiology.2013;80:252-8.临床研究中CD30+的入组标准不一Xu ML,Gabali A,Hsi ED,et al.Am J Surg Pathol.2019;10.1097/PAS.0000000000001368.患者人群患者人
29、群CD30+CD30+的入组标准的入组标准研究文献研究文献CTCL（三期）10%Prince HM,et al.Lancet.2017;390:555566.PTCL-NOS20%Weisenburger DD,et al.Blood.2011;117:34023408.PTCL25%Sabattini E,et al.Haematologica.2013;98:e81e82.PTCL(NOS，AITL)15%Horwitz SM,et al.Blood.2014;123:30953100PTCL1%Fanale MA,et al.J Clin Oncol.2014;32:31373143.P
30、TCL（非皮肤）5%Bossard C,et al.Blood.2014;124:29832986.PTCL（三期）10%Horwitz S,et al.Lancet.2019;393:229240.CTCL10%Prince HM,et al.Lancet.2017;390:555566.DLBCL1%Jacobsen ED,et al.Blood.2015;125:13941402.DLBCL20%Campuzano-Zuluaga G,et al.Leuk Lymphoma.2013;54:24052411.淋巴瘤CD30靶向治疗的应用安适利安适利（维布妥昔单抗）（维布妥昔单抗）是靶向是
31、靶向CD30的抗体偶联药物的抗体偶联药物28人源靶向CD30单克隆抗体微管抑制剂一甲基澳瑞他汀E蛋白酶可切割的连接体van de Donk NWCJ&Dhimolea E.MAbs 2012;4:45865安适利 实现CD30靶向治疗的作用机制维布妥昔单抗与膜表面的CD30特异性结合4维布妥昔单抗-CD30复合物快速被内吞并转运至溶酶体1连接桥降解后释放MMAE2细胞周期停滞和细胞凋亡特异性高效杀死表达CD30的肿瘤细胞及基质细胞3活化抗肿瘤免疫反应，造成肿瘤细胞免疫原性死亡，克服肿瘤细胞抗药性5,6,7连带杀死旁邻CD30-细胞2MMAE具有膜通透性，能够对旁邻CD30-细胞也发挥细胞毒活性
32、1.Fromm JR,et al.Blood(2010)116(21):1789.2.Okeley NM,et al.Clin Cancer Res 2010;16:88897.3.van de Donk NWCJ&Dhimolea E.MAbs 2012;4:45865.4.Francisco JA,et al.Blood 2003;102:145865.5.Gardai SJ,et al.Cancer Research.2015;75(15 Supplement):2469.6.Cao A,et al.Cancer Research.2016;76(14):4914.7.Kepp O,et
33、 al.Semin Cancer Biol 2015;33:8692.安适利安适利针对针对CD30+细胞的高选择性细胞毒作用细胞的高选择性细胞毒作用Francisco JA,et al.Blood 2003;102:145865淋巴瘤细胞株结合率*平均 IC50维布妥昔单抗,ng/mLMMAE,nML5403189.880.21Karpas1631.290.073HDLM21473020.072HH732.00.27SU-DHL-1540.540.039Raji28,7010.14Ramos0.93,3330.039Daudi17,5001.35CD30CD30+维布妥昔单抗对CD30+细胞
34、IC50 3,000 ng/mLCD30ADC技术确保高选择性发挥MMAE的细胞毒作用ADC，抗体药物偶联药物；IC50，半数最大抑制浓度。*结合率2的细胞被认为是CD30-19981999200020012002200320042005200620072008200920102011安适利是全球首个且唯一上市的CD30靶向治疗药物31维布妥昔单抗中国获批适应症2适用于治疗以下CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）1.Senter PD,Sievers EL.Nat Biotechnol.2012;30(7):63
35、1637.2.注射用维布妥昔单抗中文说明书.2020年5月12日核准版.维布妥昔单抗研发历程1ASH，美国血液病协会；ASU，亚利桑那州立大学；IND，研究性新药；BLA，生物制剂许可申请；ODAC，肿瘤药物咨询委员会复发/难治性sALCL患者维布妥昔单抗单药治疗后缓解率国际多中心、开放标签II期研究，纳入58例既往1次治疗的复发/难治性sALCL患者（中位年龄52岁，16例ALK+ALCL，42例ALK-ALCL，复发与难治患者各占比50%），给予维布妥昔单抗单药治疗（1.8 mg/kg IV Q3W，最多治疗16个周期），中位治疗7个周期，评估维布妥昔单抗单药治疗复发/难治性sALCL患者
36、的有效性与安全性。ORR，客观缓解率;CR，完全缓解 出现应答时间中位5.9周 出现CR时间中位11.9周 ALK+ALCL与ALK-ALCL患者CR率相似Pro B,et al.J Clin Oncol.2012;30(18)：2190-6.86%57%81%69%88%52%0%20%40%60%80%100%总体患者缓解率ALK+ALCLALK-ALCL总体患者 ALK+ALCLALK-ALCLORRCR关键研究证实，安适利单药治疗复发/难治性sALCL ORR 86%，CR 57%安适利安适利单药治疗复发单药治疗复发/难治性难治性sALCL疗效不受疗效不受ALK+/-亚型以及亚型以及既
37、往治疗影响，惠及不同亚组患者既往治疗影响，惠及不同亚组患者维布妥昔单抗所观察到的临床反应不局限于特定的患者亚组变量亚组OR患者，n/NORR(%)CR患者，n/NCR(%)所有患者50/5830/58年龄，岁12174/44/4186437/4524/4565 9/95/9性别男性26/3317/33女性24/2516/25基线ECOG018/1913/191 或 232/3920/39既往治疗15/82/8145/5031/50既往ASCT是13/1511/15否37/4322/43骨髓受累存在7/82/8不存在41/4829/48ALK阳性13/1611/16阴性37/4222/42一线治
38、疗难治性是28/3620/36否22/2213/22近期治疗反应复发性28/2920/29难治性22/2913/29对先前治疗有反应是40/4529/45否10/134/13总缓解率：86%CR率57%020406080100020406080100Pro B,et al.J Clin Oncol.2012 Jun 20;30(18):2190-6.研究期间不同ALK状态患者的OS研究期间不同ALK状态患者的PFS安适利单药治疗复发/难治性sALCL显著控制疾病进展，改善长期生存，5年OS率60%PFS率（%）时间（月）ALK+ALCLALK-ALCL国际多中心、开放标签II期研究，纳入58例
39、既往1次治疗的复发/难治性sALCL患者（中位年龄52岁，16例ALK+ALCL，42例ALK-ALCL，复发与难治患者各占比50%），给予维布妥昔单抗单药治疗（1.8 mg/kg IV Q3W，最多治疗16个周期），中位治疗7个周期，评估维布妥昔单抗单药治疗复发/难治性sALCL患者的有效性与安全性。最终报告评估了5年长期随访后研究结束时的生存和持续疗效。PFS，无疾病进展；DOR，缓解持续时间；NE，不可估计。m，月（时间单位）Pro B,et al.Blood 2017;130:2709-2717.5年PFS39%随访5年，ALK+ALCL、ALK-ALCL患者的PFS相似：总体患者：P
40、FS中位20m，5年PFS 39%ALK+ALCL：PFS中位25.5m，5年PFS 37%ALK-ALCL：PFS中位20m，5年PFS 39%DOR:中位25.6m（95%CI:11.8,NE）OS率（%）时间（月）ALK+ALCLALK-ALCL随访5年，ALK+ALCL、ALK-ALCL患者的OS相似：总体患者：中位OS未达到，5年OS 60%ALK+ALCL：5年OS 56%ALK-ALCL：5年OS 61%5年OS60%安适利安适利单药治疗复发单药治疗复发/难治性难治性sALCL的安全性的安全性周围感觉神经病变是安适利最常出现的不良事件，无严重致死性不良事件20%不良事件（N=58
41、），%任何级别3级4级周围感觉神经病变41120恶心4020疲劳3832发热3420腹泻2930皮疹2400便秘2220中性粒细胞减少21129国际多中心、开放标签II期研究，纳入58例既往1次治疗的复发/难治性sALCL患者（中位年龄52岁，16例ALK+ALCL，42例ALK-ALCL，复发与难治患者各占比50%），给予维布妥昔单抗单药治疗（1.8 mg/kg IV Q3W，最多治疗16个周期），中位治疗7个周期，评估维布妥昔单抗单药治疗复发/难治性sALCL患者的有效性与安全性Pro B,et al.J Clin Oncol.2012;30(18)：2190-6.CD30靶向CAR-T试
42、验性治疗的初步成果Grover NS,Savoldo B.BMC Cancer.2019;19(1):203.Published 2019 Mar 6.CD30 CAR-T治疗既往多次治疗的复发和难治性CD30+淋巴瘤患者取得了初步成果，但有待进一步优化：1.确定理想的去除淋巴细胞的样本2.改进CAR-T细胞移行到肿瘤部位3.联合创新药物的治疗 小结淋巴瘤生物标记物的研究促进了临床分型诊断及靶向治疗的发展。CD30是调控淋巴细胞增殖和分化的肿瘤标记物，NCCN指南建议，淋巴瘤鉴别及分型诊断应纳入CD30检测。安适利（维布妥昔单抗）创新ADC技术实现CD30精准靶向治疗。关键研究证实。安适利单药
43、治疗复发/难治性sALCL ORR 86%，CR 57%，疗效不受ALK+/-亚型以及既往治疗影响；显著控制疾病进展，改善长期生存，5年OS率60%。安适利简明处方安适利简明处方【药品名称】【药品名称】通用名：注射用维布妥昔单抗商品名：安适利；ADCETRIS【成份】【成份】维布妥昔单抗。【适应症】【适应症】本品为靶向CD30的抗体偶联药物（ADC），适用于治疗以下CD30阳性淋巴 瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）和复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。【性状【性状/剂型剂型/规格】规格】本品为注射用溶液浓缩粉末。每瓶含有维布妥昔单抗50 mg。每瓶单次必须使
44、用10.5 ml注射用水复溶，终浓度为5 mg/ml。【用法用量】【用法用量】本品应在具有抗癌药使用经验的医师监督下使用，通过专门的静脉通路给药。本品推荐剂量为1.8 mg/kg，30分钟以上静脉输注给药，每3周1次。如果患者体重大于100 kg，按100 kg计算。患有复发或难治性cHL或sALCL且疾病稳定或改善的患者应至少接受8个周期和至多16个周期（约1年）的治疗。治疗应持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。重度肾损害患者或肝损害患者的推荐起始剂量为1.2 mg/kg，30分钟以上静脉输注给药，每3周1次。65岁及以上患者的给药建议与成年人相同。【不良反应】【不良反应】SG035-000
45、4研究（系统性间变性大细胞淋巴瘤）和SG035-0003研究（经典型霍奇金淋巴瘤）中均出现的发生率10%的不良反应包括：中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少、淋巴结病、周围神经病变、头痛、头晕、疲劳、发热、寒战、上呼吸道感染、恶心、腹泻、呕吐、便秘、皮疹、瘙痒、脱发、咳嗽、呼吸困难、肌痛、背痛、四肢疼痛、失眠、食欲减退。临床研究中观察到的不良反应的发生率可能不能反映临床实践中的实际发生率。【禁忌】【禁忌】对维布妥昔单抗或其他任何辅料过敏者禁用。本品不可与博来霉素合并使用。【注意事项】【注意事项】在输注期间及输注后，应监测患者情况，并采取适当处理措施，包括：周围神经病变，速发过敏反应和输液相关反应，血液毒性，严重感染和机会性感染，肿瘤溶解综合征，重度肾损害患者的毒性增加，中度或重度肝损害患者的毒性增加，肝毒性，进行性多灶性白质脑病，肺毒性，严重皮肤反应，胃肠道并发症，高血糖，胚胎胎儿毒性等。2 8 避光保存。有效期48个月。【警告】【警告】可能发生可导致进行性多灶性白质脑病（PML）和死亡的JC病毒感染。此简明处方基于注射用维布妥昔单抗2020年5月12日核准版说明书制作。处方前请详细阅读产品说明书。
