新药药理学一般药理学课件.ppt

上传人(卖家):三亚风情 文档编号:3319902 上传时间:2022-08-19 格式:PPT 页数:38 大小:608.51KB
下载 相关 举报
新药药理学一般药理学课件.ppt_第1页
第1页 / 共38页
新药药理学一般药理学课件.ppt_第2页
第2页 / 共38页
新药药理学一般药理学课件.ppt_第3页
第3页 / 共38页
新药药理学一般药理学课件.ppt_第4页
第4页 / 共38页
新药药理学一般药理学课件.ppt_第5页
第5页 / 共38页
点击查看更多>>
资源描述

1、新药药效学新药药效学新药研究新药研究 药学研究药学研究 成分成分 制剂制剂 质量及质量标准质量及质量标准 稳定性稳定性 药理学、毒理学研究药理学、毒理学研究 主要药效学主要药效学 一般药理学一般药理学 毒理学毒理学 非临床药代动力学非临床药代动力学 临床实验临床实验 药效学药效学(pharmacodynamiacs,PD):研究药物的生化研究药物的生化,生理效应及其机制生理效应及其机制,剂量与效应之剂量与效应之 间的关系间的关系 研究目的:研究目的:确定新药预期用于临床确定新药预期用于临床防、诊、治防、诊、治目的的药效目的的药效 确定新药的作用确定新药的作用强度和特点强度和特点 阐明新药的作用

2、阐明新药的作用部位和机理部位和机理 发现预期用于临床以外的发现预期用于临床以外的广泛药理作用广泛药理作用一、药效学研究的基本概念一、药效学研究的基本概念二、主要药效学研究二、主要药效学研究定义定义:与新药预防、诊断、治疗作用有关的主与新药预防、诊断、治疗作用有关的主要药理作用要药理作用通过与已知药物比较,了解新药的作用特点,优选出靶通过与已知药物比较,了解新药的作用特点,优选出靶点明确、作用强而新颖的化合物点明确、作用强而新颖的化合物新药作用机制的研究也尽可能同期完成新药作用机制的研究也尽可能同期完成1.研究方法:研究方法:药效应在体内外两种以上实验方法获得证明,其中药效应在体内外两种以上实验

3、方法获得证明,其中一种必须是整体的正常动物或动物病理模型。一种必须是整体的正常动物或动物病理模型。“体体外实验简单外实验简单,体内实验确实体内实验确实”实验模型必须能反映药物作用的本质及与治疗指征实验模型必须能反映药物作用的本质及与治疗指征的关联性的关联性1.研究方法研究方法(1)体内体内研究综合法:研究综合法:在整体动物身上进行,在若干其他因素综合参与下考在整体动物身上进行,在若干其他因素综合参与下考察药物作用察药物作用(2)体外研究分析法体外研究分析法 采用离体组织器官等,单一地考察药物对某一部分采用离体组织器官等,单一地考察药物对某一部分的作用的作用 相关程度:相关程度:分子模型分子模型

4、 细胞器细胞器 器官器官 整体清醒动物整体清醒动物 药效学研究分为药效学研究分为17个系统个系统94个类别个类别选择合适的动物模型是客观评价新药药理作用的关键选择合适的动物模型是客观评价新药药理作用的关键实验性高血压模型:肾性高血压模型、内分泌性高血压实验性高血压模型:肾性高血压模型、内分泌性高血压模型、神经原性高血压模型、遗传性高血压模型、基模型、神经原性高血压模型、遗传性高血压模型、基因工程高血压模型因工程高血压模型有的疾病至今无法建立动物模型,只能采用相近的模型有的疾病至今无法建立动物模型,只能采用相近的模型2.实验动物实验动物实验动物的选择及质量控制是药效学研究的重要基础实验动物的选择

5、及质量控制是药效学研究的重要基础合格的实验动物:品系明确,健康无疾病,营养状态良合格的实验动物:品系明确,健康无疾病,营养状态良好,对药效学研究反应敏感的药物好,对药效学研究反应敏感的药物实验动物年龄、性别、品系的选择实验动物年龄、性别、品系的选择某些药效学研究需选择在一定药理反应指标范围内的动某些药效学研究需选择在一定药理反应指标范围内的动物物 昆明种:白化小鼠封闭群 主要生物学特征:繁殖率和存活率高 抗病率和适应性强 广泛用于药理学和毒理学研究,如镇痛抗炎、学习记忆、神经系统等实验C57BL:黑色小鼠近交系 主要生物学特性:乳腺癌自然发病率低对放射线中度抵抗对结核杆菌敏感遗传背景清楚,基因

6、组测序完成常用于转基因小鼠的制备,肿瘤学和遗传学的研究。裸小鼠突变系主要生物学特性:先天性胸腺发育缺陷无被毛T细胞功能缺失主要用于免疫学、肿瘤学研究和单克隆抗体的制备。SD:白化大鼠封闭群主要生物学特性:对疾病抵抗力较强自发性肿瘤的发病率较低对性激素敏感性高广泛用于药理学和毒理学研究,如高血压、镇痛抗炎、内分泌、药物依赖性等实验短毛豚鼠主要生物学特性豚鼠嗅觉、听觉较发达不能合成维生素C豚鼠易引发速发性变态反应呼吸系统和消化系统抗病能力较差应用于过敏反应、皮肤刺激试验、平喘、镇咳、局部麻醉药等研究新西兰兔生物学特性听觉和嗅觉灵敏性成熟期因品种而异对致热物质敏感主要用于心血管病、热源、消化道炎症等

7、实验比格犬国际上标准实验用犬。性情温顺、易于驯服和抓捕抗病能力强遗传性能稳定,对实验反应一致。常用于高血压、条件反射、消化系统、脑血管病等实验猕猴生物学特性大脑发达生理生殖与人非常接近易感某些人类传染病 常用于药物依赖性、疫苗、行为科学和神经生理等实验3.剂量选择剂量选择应能反映量效关系应能反映量效关系测出测出EDED50或有效剂量范围或有效剂量范围量效关系不明确的药物应说明原因量效关系不明确的药物应说明原因不能追求最佳疗效而随意提高剂量不能追求最佳疗效而随意提高剂量4.给药途径给药途径尽量采用拟临床应用的给药方法尽量采用拟临床应用的给药方法 灌胃灌胃 g(po)静脉内静脉内 iv 皮下注射皮

8、下注射 sc腹腔内注射腹腔内注射 ip侧脑室内注射侧脑室内注射 icv局部用局部用(皮肤;鼻内;直肠内)如该方法在动物上无法实施,应予以说明,改用他法如该方法在动物上无法实施,应予以说明,改用他法5.观察指标观察指标应能反映主要药效作用的药理本质,选用客观、灵敏、应能反映主要药效作用的药理本质,选用客观、灵敏、定量或半定量的测定方法定量或半定量的测定方法抗菌试验的最小抑菌和杀菌浓度抗菌试验的最小抑菌和杀菌浓度脂代谢紊乱模型的血脂指标(脂代谢紊乱模型的血脂指标(TGTG、TCTC、LDL-CLDL-C、VLDL-C)VLDL-C)心肌缺血及梗死模型的心功能和血流动力学指标心肌缺血及梗死模型的心功

9、能和血流动力学指标有的药物还需观察其他相关的药理指标:抗艾滋病药物有的药物还需观察其他相关的药理指标:抗艾滋病药物针对抗针对抗HIV-1HIV-1的药物的药物1.1.体外药效学研究体外药效学研究2.2.体内药效学研究体内药效学研究3.3.作用机理研究作用机理研究4.4.耐药性研究耐药性研究 例例1.抗抗HIV药药1.1.体外药效学研究体外药效学研究 在不同细胞培养系统中,测定药物对在不同细胞培养系统中,测定药物对HIV(临床分(临床分离株和实验室适应株)的抗病毒活性,分别计算出离株和实验室适应株)的抗病毒活性,分别计算出治疗指数治疗指数 使用具有代表性的使用具有代表性的HIV毒株,特别是应在毒

10、株,特别是应在原代人外周原代人外周血单个核细胞(血单个核细胞(Peripheral blood mononuclear cells,PBMC)/HIV 临床分离株培养系统临床分离株培养系统中验证其抗中验证其抗HIV活性活性 首先首先确定一个没有细胞毒性的药物浓度确定一个没有细胞毒性的药物浓度药物对药物对HIV的有效抑制浓度应与作用机理提示的数据一的有效抑制浓度应与作用机理提示的数据一致致对血清蛋白结合率高的药物进行血清蛋白存在情况下的对血清蛋白结合率高的药物进行血清蛋白存在情况下的体外抗病毒活性研究体外抗病毒活性研究 与已经上市的、具有不同作用机理、作用靶点和代谢特与已经上市的、具有不同作用机

11、理、作用靶点和代谢特征的药物进行联合抗病毒活性研究征的药物进行联合抗病毒活性研究 (1)病毒和细胞病毒和细胞病毒:尽可能选择多种生物学表型和基因型的病毒株,病毒:尽可能选择多种生物学表型和基因型的病毒株,包括临床分离株和实验室适应包括临床分离株和实验室适应株。抗株。抗HIV耐药性耐药性毒株毒株的药效学研究应选用耐药性毒株的药效学研究应选用耐药性毒株细胞:尽可能选择多种细胞。传代人细胞:尽可能选择多种细胞。传代人T淋巴细胞系淋巴细胞系(CEM、MT4、C8166、H9等),单核巨噬细胞系等),单核巨噬细胞系(U937等),活化的人原代外周血单个核细胞等),活化的人原代外周血单个核细胞(PBMC)

12、(2)药物的细胞毒性测定药物的细胞毒性测定将不同浓度的药物加入细胞培养板中,在特定条件下培将不同浓度的药物加入细胞培养板中,在特定条件下培养一定时间,用适宜的方法测定活细胞的比例,计算养一定时间,用适宜的方法测定活细胞的比例,计算药物对细胞的毒性(半数细胞毒性浓度,药物对细胞的毒性(半数细胞毒性浓度,Median toxic concentration,TC50)(3)抗)抗HIV活性测定活性测定试验分组试验分组空白对照组:正常培养的细胞。空白对照组:正常培养的细胞。阳性对照组:阳性对照药与病毒和细胞共同培养。阳性对照药一阳性对照组:阳性对照药与病毒和细胞共同培养。阳性对照药一般选择与受试药物

13、作用靶点相同的临床有效药物。般选择与受试药物作用靶点相同的临床有效药物。阴性对照组:药物溶媒与病毒和细胞共同培养。阴性对照组:药物溶媒与病毒和细胞共同培养。病毒对照组:病毒和细胞共同培养。病毒对照组:病毒和细胞共同培养。药物对照组:受试药物与细胞共同培养。药物对照组:受试药物与细胞共同培养。试验组:受试药物与病毒和细胞共同培养。试验组:受试药物与病毒和细胞共同培养。(3)抗)抗HIV活性测定活性测定 感染和给药方法感染和给药方法一般采用药物、病毒、细胞同时培养的方式一般采用药物、病毒、细胞同时培养的方式药物先与药物先与HIV作用再加细胞作用再加细胞药物先与细胞作用再加药物先与细胞作用再加HIV

14、HIV先感染细胞再加药物先感染细胞再加药物检测指标和方法检测指标和方法细胞病变细胞病变:有无:有无HIV特征性的细胞病变(合胞体以及细胞融合)。特征性的细胞病变(合胞体以及细胞融合)。HIV抗原抗原:ELISA方法检测培养上清液中的方法检测培养上清液中的HIV p24 抗原浓度。抗原浓度。逆转录酶逆转录酶:用同位素掺入或其他方法检测培养上清液的逆转录酶:用同位素掺入或其他方法检测培养上清液的逆转录酶活性。活性。根据细胞病变观察、根据细胞病变观察、p24抗原或逆转录酶检测的结果,计算药物对抗原或逆转录酶检测的结果,计算药物对病毒的抑制活性(病毒的抑制活性(半数抑制浓度半数抑制浓度,Median

15、inhibition concentration,IC50)。)。(4)药效学评价指标)药效学评价指标不能仅以细胞病变、不能仅以细胞病变、p24抗原或逆转录酶活性作为药效抗原或逆转录酶活性作为药效学评价的指标,而应学评价的指标,而应以治疗指数(以治疗指数(TI)为主要的评)为主要的评价指标价指标。治疗指数大于治疗指数大于10的药物可能具有体外抗的药物可能具有体外抗HIV活性活性。(5)药物联合抗)药物联合抗HIV活性测定活性测定将将23种不同的药物加入到同一实验体系中,按照前述种不同的药物加入到同一实验体系中,按照前述的方法监测病毒的抑制情况,判断药物对病毒的联的方法监测病毒的抑制情况,判断药

16、物对病毒的联合作用。合作用。除了设置一般体外药效学研究需要的对照以外,还应有除了设置一般体外药效学研究需要的对照以外,还应有各单药对照。各单药对照。采用特定的模型和软件进行数据分析采用特定的模型和软件进行数据分析2.2.体内药效学研究体内药效学研究(1 1)动物模型)动物模型猴艾滋病毒(猴艾滋病毒(Simian immunodeficiency virus,SIV)感染模型)感染模型:既可考察药物在体内对病毒复制的抑制作用,又可观察给药后既可考察药物在体内对病毒复制的抑制作用,又可观察给药后免疫功能重建的情况免疫功能重建的情况人淋巴组织重建的严重联合免疫缺陷小鼠模型(人淋巴组织重建的严重联合免

17、疫缺陷小鼠模型(Sever combined immunodeficient-human,SCID-hu):将人外周血淋巴和单:将人外周血淋巴和单核细胞或胸腺组织移植给核细胞或胸腺组织移植给SCID小鼠,然后感染小鼠,然后感染HIV (2 2)观察指标)观察指标病毒学指标:病毒学指标:病毒滴度、病毒抗原量以及病毒载量,病毒滴度、病毒抗原量以及病毒载量,耐药性病毒的分离和鉴定等。耐药性病毒的分离和鉴定等。免疫学指标:免疫学指标:CD4+/CD8+细胞数和比值、淋巴细胞细胞数和比值、淋巴细胞功能功能临床指标:临床指标:症状、发病率和死亡率。症状、发病率和死亡率。组织病理学指标:组织病理学指标:组织

18、病理学变化。组织病理学变化。3.3.作用机理研究作用机理研究(1)确定药物特异性抑制病毒复制或病毒特定功能的)确定药物特异性抑制病毒复制或病毒特定功能的能力能力(2)确定药物作用的靶点)确定药物作用的靶点 还可以采用生物化学、结构学、细胞学、遗传学等还可以采用生物化学、结构学、细胞学、遗传学等方法进一步研究药物对病毒的受体结合、酶活性、方法进一步研究药物对病毒的受体结合、酶活性、结合活性、蛋白剪切加工、病毒颗粒装配等方面的结合活性、蛋白剪切加工、病毒颗粒装配等方面的作用作用 4.4.耐药性研究耐药性研究鼓励创新性抗鼓励创新性抗HIV药物进行耐药性研究。药物进行耐药性研究。重点关注:重点关注:药

19、物对药物对HIV耐药毒株是否有抗病毒活性耐药毒株是否有抗病毒活性药物是否容易诱导病毒产生耐药性以及耐药性毒株的基药物是否容易诱导病毒产生耐药性以及耐药性毒株的基因型和表型耐药性特性因型和表型耐药性特性 例例2.镇痛药镇痛药1.1.热刺激法热刺激法(1)(1)辐射热刺激法辐射热刺激法:小型聚光灯照射大、小鼠的尾巴或小型聚光灯照射大、小鼠的尾巴或家兔的鼻部家兔的鼻部,以甩头和甩尾为指标以甩头和甩尾为指标.实验潜伏期实验潜伏期 -对照潜伏期对照潜伏期 反应反应%=%=x100%x100%中断照射时间中断照射时间(2)(2)小鼠热板法小鼠热板法:55:55度的金属热板上度的金属热板上,以踢腿以踢腿,舔

20、后足舔后足,跳跃等作为痛反应指标跳跃等作为痛反应指标2.2.电刺激法电刺激法(1)(1)齿髓刺激法齿髓刺激法:麻醉下用电钻在牙髓上打孔,慢性埋麻醉下用电钻在牙髓上打孔,慢性埋藏电极,不同强度电刺激,以咀嚼、舔舌、抬高鼻子藏电极,不同强度电刺激,以咀嚼、舔舌、抬高鼻子,头前伸、摆头等为指标头前伸、摆头等为指标(2)(2)小鼠足跖刺激法小鼠足跖刺激法(3)(3)小鼠尾刺激法小鼠尾刺激法3.3.机械刺激法机械刺激法(1)(1)大鼠尾尖部压痛法大鼠尾尖部压痛法(2)(2)小鼠尾根部压痛法小鼠尾根部压痛法4.4.化学刺激法化学刺激法(1)(1)钾离子透入钾离子透入:KCl:KCl 皮下注射,直流电透入,

21、以家皮下注射,直流电透入,以家兔缩腿、挣扎、扬爪或大鼠甩尾、嘶叫作为指标兔缩腿、挣扎、扬爪或大鼠甩尾、嘶叫作为指标(2)(2)醋酸扭体醋酸扭体:0.3%:0.3%醋酸醋酸,腹腔注射腹腔注射,以腹部内凹以腹部内凹,躯干后腿伸张等为指标躯干后腿伸张等为指标药效评价药效评价1 1量效关系量效关系,ED,ED 5050 和和EDED 95 952 2呼吸抑制的剂量和呼吸抑制的剂量和LDLD50503 3依赖性实验依赖性实验,判断麻醉还是非麻醉性镇痛药判断麻醉还是非麻醉性镇痛药4 4非麻醉性镇痛药应作解热实验非麻醉性镇痛药应作解热实验,判断是否解热镇痛判断是否解热镇痛药药5 5麻醉性镇痛药的阳性对照药为吗啡麻醉性镇痛药的阳性对照药为吗啡,哌替啶等哌替啶等6 6非麻醉性镇痛药阳性对照药为阿司匹林或扑热息痛非麻醉性镇痛药阳性对照药为阿司匹林或扑热息痛智能热板仪智能热板仪甩尾痛觉测试仪仪甩尾痛觉测试仪仪

展开阅读全文
相关资源
猜你喜欢
相关搜索

当前位置:首页 > 办公、行业 > 各类PPT课件(模板)
版权提示 | 免责声明

1,本文(新药药理学一般药理学课件.ppt)为本站会员(三亚风情)主动上传,163文库仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容本身不做任何修改或编辑。
2,用户下载本文档,所消耗的文币(积分)将全额增加到上传者的账号。
3, 若此文所含内容侵犯了您的版权或隐私,请立即通知163文库(发送邮件至3464097650@qq.com或直接QQ联系客服),我们立即给予删除!


侵权处理QQ:3464097650--上传资料QQ:3464097650

【声明】本站为“文档C2C交易模式”,即用户上传的文档直接卖给(下载)用户,本站只是网络空间服务平台,本站所有原创文档下载所得归上传人所有,如您发现上传作品侵犯了您的版权,请立刻联系我们并提供证据,我们将在3个工作日内予以改正。


163文库-Www.163Wenku.Com |网站地图|