1、抗感染药物应用与细菌耐药抗感染药物应用与细菌耐药解放军总医院解放军总医院 王王 睿睿细菌对维持人的生命也是必需的细菌对维持人的生命也是必需的 人体正常寄生细菌的总数人体正常寄生细菌的总数100万亿，远远万亿，远远超过细胞总数，其重量可达超过细胞总数，其重量可达1.72kgu肠道大肠杆菌：合成维生素肠道大肠杆菌：合成维生素Ku肠道厌氧菌：双岐杆菌能合成维生素肠道厌氧菌：双岐杆菌能合成维生素B1、B2、B6、B12和叶酸等，降低肠腔和叶酸等，降低肠腔pH值，抑制致癌物或辅值，抑制致癌物或辅致癌物的形成，转化某些致癌物质成非致癌物质，致癌物的形成，转化某些致癌物质成非致癌物质，激活巨噬细胞等增强免疫
2、功能激活巨噬细胞等增强免疫功能 u体表、上呼吸道正常寄生菌有阻碍致病菌生长的体表、上呼吸道正常寄生菌有阻碍致病菌生长的作用作用细菌产生耐药的本领是惊人的细菌产生耐药的本领是惊人的l天然耐药：嗜麦芽窄食单胞菌天然耐药：嗜麦芽窄食单胞菌碳青碳青霉烯耐药霉烯耐药l获得耐药：获得耐药：u基因突变：如基因突变：如gryA突变导致喹诺酮类耐药突变导致喹诺酮类耐药u质粒介导：可以从同种、异种细菌获得耐药质粒介导：可以从同种、异种细菌获得耐药质粒，甚至从环境中获得游离耐药质粒质粒，甚至从环境中获得游离耐药质粒抗感染药物应用导致细菌耐药抗感染药物应用导致细菌耐药肺炎链球菌对大环内酯药物的耐药机制肺炎链球菌对大环
3、内酯药物的耐药机制l核糖体靶位点改变核糖体靶位点改变 ermerm基因介导基因介导 交叉耐药：林可霉素类、链阳菌素交叉耐药：林可霉素类、链阳菌素B B 耐药表型耐药表型 cMLScMLS：内在型高水平耐药（红霉素：内在型高水平耐药（红霉素MIC64MIC64 g/ml)g/ml)iMLS iMLS：诱导型耐药：诱导型耐药l主动外排系统主动外排系统 mefmef基因介导基因介导 红霉素低水平耐药（红霉素低水平耐药（MIC32MIC32 g/mlg/ml ）对林可霉素类、链阳菌素对林可霉素类、链阳菌素B B敏感敏感我院大肠杆菌对环丙沙星耐药率的变化我院大肠杆菌对环丙沙星耐药率的变化()耐耐 药药
4、率率国内外大肠杆菌对环丙沙星耐药率的变化国内外大肠杆菌对环丙沙星耐药率的变化 国家或地区 年代与频率 北京 1993:3.3%1996:58%1998:62.8%上海 1996:56%1998:56.1%武汉 1996:43%1999:53.0%广州 1999:79.8%美国、英国、加拿大 1996:0%-1.0%北欧、中欧、南欧 1998:0.2%-0.14%抗生素附加损害抗生素附加损害目前中国大陆耐药严重的细菌：目前中国大陆耐药严重的细菌：产产ESBLsESBLs大肠埃希菌的检出率高达大肠埃希菌的检出率高达56.8%56.8%产产ESBLsESBLs肺炎克雷伯菌的检出率高达肺炎克雷伯菌的检
5、出率高达42.3%42.3%多重耐药铜绿假单胞菌的检出率为多重耐药铜绿假单胞菌的检出率为9.6%9.6%多重耐药鲍曼不动杆菌的检出率为多重耐药鲍曼不动杆菌的检出率为48%48%甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSAMRSA）检出率）检出率63.9%63.9%抗感染经验治疗同时也带来细菌耐药的问题抗感染经验治疗同时也带来细菌耐药的问题u筛选出耐药菌株筛选出耐药菌株u促进多重耐药细菌定植促进多重耐药细菌定植u促进多重耐药细菌造成的感染促进多重耐药细菌造成的感染是指由抗生素治疗引起的生态学损害是指由抗生素治疗引起的生态学损害和不良反应，包括：和不良反应，包括：改变临床用药策
6、略改变临床用药策略延缓细菌耐药产生延缓细菌耐药产生抗生素干预策略抗生素干预策略u抗生素替换（抗生素替换（SubstitutionSubstitution）u抗生素轮换或循环（抗生素轮换或循环（Rotation or CyclingRotation or Cycling）u多样化用药（多样化用药（Diversity or MixingDiversity or Mixing）抗生素替换应注意的问题抗生素替换应注意的问题l抗生素替换有助于遏制一定环境内已经存在的抗生素替换有助于遏制一定环境内已经存在的G-G-杆菌的某种严重杆菌的某种严重耐药问题耐药问题,并可能提高初始经验性治疗的成功率并可能提高初始
7、经验性治疗的成功率l准确掌握对原来用药的耐药机制是替换取得成功的关键准确掌握对原来用药的耐药机制是替换取得成功的关键l用于替换的抗生素应不受原耐药机制的影响用于替换的抗生素应不受原耐药机制的影响u产产ESBLESBL菌的流行菌的流行:酶抑制剂复合物替换第酶抑制剂复合物替换第3 3代头孢菌素代头孢菌素u产产AmpCAmpC酶细菌的流行酶细菌的流行:第第4 4代头孢菌素替换代头孢菌素替换3 3代头孢菌素代头孢菌素l抗生素替换过程中应尽量避免产生挤压耐药气球的效应抗生素替换过程中应尽量避免产生挤压耐药气球的效应即新即新耐药细菌的出现取代原耐药细菌的消失耐药细菌的出现取代原耐药细菌的消失MIXING:
8、对于ROTATION的修正u理论上，多样化用药可更好地避免致病菌长期面临一理论上，多样化用药可更好地避免致病菌长期面临一种或某几种特定抗生素的耐药选择压力种或某几种特定抗生素的耐药选择压力u越来越多的学者倾向于用多样化用药来代替某几种抗越来越多的学者倾向于用多样化用药来代替某几种抗生素的循环（生素的循环（RotationRotation）u临床工作中如何真正确保用药多样化？临床工作中如何真正确保用药多样化？MPCMPC理论与延缓细菌耐药理论与延缓细菌耐药MPC理论中的几个关键概念理论中的几个关键概念uMPC:MPC:指抑制第一步或下一步耐药突变株生长所需的最低抗菌药物浓度，当指抑制第一步或下一
9、步耐药突变株生长所需的最低抗菌药物浓度，当药物浓度高于药物浓度高于MPCMPC时，病原菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才时，病原菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能继续繁殖，因此能继续繁殖，因此MPCMPC代表一个严格限制耐药突变株选择的抗菌药物代表一个严格限制耐药突变株选择的抗菌药物浓度阈值。浓度阈值。uMSW:MSW:MICMIC与与MPCMPC之间的浓度差范围，只有抗菌药物浓度在病原菌的之间的浓度差范围，只有抗菌药物浓度在病原菌的MSWMSW内时，耐药突变株才会被选择性富集扩增，从而导致耐药。内时，耐药突变株才会被选择性富集扩增，从而导致耐药。u选择指数：选择指数：是指是指MPCMP
10、C与与MICMIC之比，可用于比较抗菌药物选择耐药突变菌株的能力，之比，可用于比较抗菌药物选择耐药突变菌株的能力，指数越小，意味着抑制耐药突变菌株选择的能力越强。指数越小，意味着抑制耐药突变菌株选择的能力越强。MSW理论应用的局限理论应用的局限u部分药物部分药物MPC较高，增加血药浓度势必较高，增加血药浓度势必增加药物毒性增加药物毒性u耐药基因水平转移所致耐药，因敏感菌耐药基因水平转移所致耐药，因敏感菌和耐药菌不同源，和耐药菌不同源，MPC检测方法需改进检测方法需改进u产产-内酰胺酶的细菌，需通过加入内酰胺酶的细菌，需通过加入-内内酰胺酶抑制剂来测定酰胺酶抑制剂来测定-内酰胺类药物内酰胺类药物
11、MPC 细菌耐药的特殊形式细菌耐药的特殊形式产生生物被膜与应对策略产生生物被膜与应对策略细菌生物被膜通过多种机制使感染慢细菌生物被膜通过多种机制使感染慢性化和难治化性化和难治化u减少抗菌药物渗入减少抗菌药物渗入u吸附钝化酶，促进抗菌药物水解失吸附钝化酶，促进抗菌药物水解失活活u生物被膜下的细菌代谢低下，对抗生物被膜下的细菌代谢低下，对抗菌药物的敏感性降低菌药物的敏感性降低u使被膜下细菌产生免疫逃逸现象使被膜下细菌产生免疫逃逸现象 结语与展望u细菌与人类同样是自然界正常存在的生物，与细菌与人类同样是自然界正常存在的生物，与其他高级生物相比，其适应环境变化的能力更其他高级生物相比，其适应环境变化的
12、能力更强，人类不可能也没有必要将细菌赶尽杀绝。强，人类不可能也没有必要将细菌赶尽杀绝。相反人类自己只有老老实实地与自然界其他生相反人类自己只有老老实实地与自然界其他生物（动、植物）和谐相处才能得以生衍繁息。物（动、植物）和谐相处才能得以生衍繁息。u从理论上讲，细菌产生耐药是必然的，永恒的；从理论上讲，细菌产生耐药是必然的，永恒的；而人类应用抗感染药物是相对的、暂时的。在而人类应用抗感染药物是相对的、暂时的。在无抗感染药物存在时代人类患感染并不是全部无抗感染药物存在时代人类患感染并不是全部走向死亡，而在抗感染药物繁多、杀菌能力不走向死亡，而在抗感染药物繁多、杀菌能力不断增强的今天，多药耐药细菌引起的感染仍是断增强的今天，多药耐药细菌引起的感染仍是临床未解决的问题。临床未解决的问题。
