1、肝肝 性性 脑脑 病病Hepatic Encephalopathy学 习 公 约手机调整全情投入随时互动课课 程程 要要 求求定义定义肝性脑病肝性脑病 肝性脑病（肝性脑病（Hepatic Encephalopathy，HE）过去称肝性昏迷（）过去称肝性昏迷（hepatic coma），），是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合病征，的中枢神经系统功能失调的综合病征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。和昏迷。定义定义门体分流性脑病门体分流性脑病 门体分流性脑病（门体分流性脑病（PortoSyste
2、mic Encephalopathy，PSE）强调门静脉）强调门静脉高压，门静脉与腔静脉间有侧枝循环存高压，门静脉与腔静脉间有侧枝循环存在，从而使大量门静脉血绕过肝脏流入在，从而使大量门静脉血绕过肝脏流入体循环是脑病发生的主要机理体循环是脑病发生的主要机理。定义定义亚临床肝性脑病亚临床肝性脑病 亚临床或隐性肝性脑病（亚临床或隐性肝性脑病（sub clinical or latent HE）指无明显临床表现和生化异）指无明显临床表现和生化异常，仅能用精细的智力试验和（或）电常，仅能用精细的智力试验和（或）电生理检测才可作出诊断的肝性脑病。生理检测才可作出诊断的肝性脑病。病因病因 各型肝硬化各型肝
3、硬化 外科门体分流手术外科门体分流手术 重症病毒性肝炎重症病毒性肝炎 中毒性肝炎和药物性肝病的急性或暴发性中毒性肝炎和药物性肝病的急性或暴发性肝功能衰竭阶段肝功能衰竭阶段 少见的病因有原发性肝癌、妊娠期急性脂少见的病因有原发性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、严重胆道感染等。肪肝、严重胆道感染等。诱因诱因 苯二氮卓类，麻醉剂，酒精苯二氮卓类，麻醉剂，酒精 大量利尿剂，腹泻，呕吐，消化道出血，大量利尿剂，腹泻，呕吐，消化道出血，大量排放胸腔积液，腹水大量排放胸腔积液，腹水 大量蛋白质饮食，消化道出血，感染，大量蛋白质饮食，消化道出血，感染，顽固性便秘，代谢性碱中毒顽固性便秘，代谢性碱中毒 血管阻塞（门静脉
4、栓子，肝静脉栓子）血管阻塞（门静脉栓子，肝静脉栓子）原发性肝癌原发性肝癌 诱因诱因氮质血症麻醉镇静止痛药发病机理发病机理 脑病的发生可能是多种因素综合作用的脑病的发生可能是多种因素综合作用的结果，但含氮物质包括蛋白质、氨基酸、结果，但含氮物质包括蛋白质、氨基酸、氨、硫酸的代谢障碍，和抑制性神经递氨、硫酸的代谢障碍，和抑制性神经递质的积聚可能起主要作用。糖和水、电质的积聚可能起主要作用。糖和水、电解质代谢紊乱以及缺氧可干扰大脑的能解质代谢紊乱以及缺氧可干扰大脑的能量代谢而加重脑病。脂肪代谢异常，特量代谢而加重脑病。脂肪代谢异常，特别是短链脂肪酸的增多也起重要作用。别是短链脂肪酸的增多也起重要作用
5、。此外，慢性肝病患者大脑敏感性增加也此外，慢性肝病患者大脑敏感性增加也是重要因素。是重要因素。发病机理发病机理氨中毒学说氨中毒学说 干扰脑的能量代谢，干扰脑的能量代谢，ATP浓度降低。浓度降低。血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而影血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而影响乙酸辅酶响乙酸辅酶A的生成，干扰脑中三羧酸循环。的生成，干扰脑中三羧酸循环。氨与氨与a一酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸与氨一酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸与氨结合成谷氨酸胺，这些反应需消耗大量的辅酶、结合成谷氨酸胺，这些反应需消耗大量的辅酶、ATP、a一酮戊二酸和谷氨酸。一酮戊二酸和谷氨酸。a-酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间
6、产物，酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物，缺少则使大脑细胞的能量供应不足，致不能维缺少则使大脑细胞的能量供应不足，致不能维持正常功能。谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经持正常功能。谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则大脑抑制增加。递质，缺少则大脑抑制增加。发病机理发病机理氨中毒学说氨中毒学说 氨的来源：氨的来源：胃肠道，每日产氨胃肠道，每日产氨4克，占氨来源克，占氨来源75 骨骼肌骨骼肌 肾脏肾脏 氨的去向氨的去向 血氨在肝脏经鸟氨酸循环合成尿素血氨在肝脏经鸟氨酸循环合成尿素 NH3 NH4+(PH6.0)，大量弥散入血大量弥散入血 血氨升高血氨升高发病机理发病机理氨中毒学说氨中毒学说 血氨升
7、高的原因血氨升高的原因 摄入过多含氮食物摄入过多含氮食物 消化道出血产氨消化道出血产氨 低钾性碱中毒低钾性碱中毒 低血容量低血容量 感染感染 低血糖低血糖 其它其它发病机理发病机理-氨基丁酸与内源性苯二氮卓神经递质氨基丁酸与内源性苯二氮卓神经递质-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）与内源性苯二氮卓（）与内源性苯二氮卓（BZ）及巴比妥受体紧密相连，组成及巴比妥受体紧密相连，组成GABA/BZ复合体，复合体，共同调节氯离子通道。复合体中任何一个受体被共同调节氯离子通道。复合体中任何一个受体被激活均可促使氯离子内流，产生抑制性突触后电激活均可促使氯离子内流，产生抑制性突触后电位，使神经传导被抑制。位，使
8、神经传导被抑制。因此肝衰竭病人对因此肝衰竭病人对BZ类镇静药及巴比妥类安眠药类镇静药及巴比妥类安眠药极为敏感，而极为敏感，而BZ拮抗剂如氟马西尼对部分拮抗剂如氟马西尼对部分HE病病人有苏醒作用。人有苏醒作用。发病机理发病机理氨基酸代谢不平衡与假性神经递质氨基酸代谢不平衡与假性神经递质 肝硬化失代偿患者血浆芳香族氨基酸升高，芳肝硬化失代偿患者血浆芳香族氨基酸升高，芳香族氨基酸中酪氨酸、苯丙氨基酸等，经肠菌香族氨基酸中酪氨酸、苯丙氨基酸等，经肠菌脱羧酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。正常脱羧酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。正常时这两种胺在肝内被单胶氧化酶分解清除，肝时这两种胺在肝内被单胶氧化酶分解清
9、除，肝功能衰竭时，清除发生障碍，此二种胺可进入功能衰竭时，清除发生障碍，此二种胺可进入脑组织，在脑内经脑组织，在脑内经羟化酶的作用分别形成蟑羟化酶的作用分别形成蟑胺（胺（羟酪胺羟酪胺）和）和苯乙醇胺苯乙醇胺。后二者的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺后二者的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，因素相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，因此称为此称为假性神经递质假性神经递质。当假性神经递质被脑细。当假性神经递质被脑细胞提取并取代了突触中的正常递质，则神经传胞提取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍，兴奋冲动不能正常地传至大脑皮导发生障碍，兴奋冲动不能正常地传
10、至大脑皮层而产生异常抑制；出现意识障碍与昏迷。层而产生异常抑制；出现意识障碍与昏迷。发病机理发病机理氨基酸代谢不平衡与假性神经递质氨基酸代谢不平衡与假性神经递质 芳香族氨基酸中色氨酸是抑制性神经递芳香族氨基酸中色氨酸是抑制性神经递质质5-羟色胺的前体，可通过血脑屏障，羟色胺的前体，可通过血脑屏障，并通过其代谢产物并通过其代谢产物5-HT及及5-羟吲哚乙酸羟吲哚乙酸参与参与HE的发生，与早期睡眠方式及日夜的发生，与早期睡眠方式及日夜节律改变有关。节律改变有关。发病机理发病机理氨、硫酸和短链脂肪酸的协同毒性作用氨、硫酸和短链脂肪酸的协同毒性作用 在肝功能衰竭的实验动物中，单独使用在肝功能衰竭的实验
11、动物中，单独使用氨、硫酸和短链脂肪这三种毒性物质的氨、硫酸和短链脂肪这三种毒性物质的任何一种，如用量较小，都不足以诱发任何一种，如用量较小，都不足以诱发肝性脑病，如果联合使用，即使剂量不肝性脑病，如果联合使用，即使剂量不变也能引起脑部症状，为此有学者提出变也能引起脑部症状，为此有学者提出氨、硫醇、短链脂肪酸对中枢神经系统氨、硫醇、短链脂肪酸对中枢神经系统的协同毒性作用，可能在肝性脑病的发的协同毒性作用，可能在肝性脑病的发病机理中有重要地位。病机理中有重要地位。病理病理 急性肝功能衰竭所致的肝性脑病患者的急性肝功能衰竭所致的肝性脑病患者的脑部常无明显的解剖异常，但脑部常无明显的解剖异常，但385
12、0有脑水肿，可能是本症的继发性改变。有脑水肿，可能是本症的继发性改变。慢性肝性脑病患者可能出现大脑和小脑慢性肝性脑病患者可能出现大脑和小脑灰质以及皮层下组织的原浆性星形细胞灰质以及皮层下组织的原浆性星形细胞肥大和增多，病程较长者则大脑皮层变肥大和增多，病程较长者则大脑皮层变薄，神经元及神经纤维消失，皮层深部薄，神经元及神经纤维消失，皮层深部有片状坏死，甚至小脑和基底部也可累有片状坏死，甚至小脑和基底部也可累及。及。病理病理 胶质细胞胶质细胞核增大，核增大，不规则，不规则，核膜周围核膜周围有染色质有染色质浓集。浓集。临床表现临床表现 为了观察脑病的动态变化，有利于早期为了观察脑病的动态变化，有利
13、于早期诊断、处理及分析疗效，一般根据诊断、处理及分析疗效，一般根据意识意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变障碍程度、神经系统表现和脑电图改变，将肝性脑病自轻微的精神改变到深昏迷将肝性脑病自轻微的精神改变到深昏迷分为四期。分为四期。临床表现临床表现前驱期前驱期 一期一期(前驱期前驱期)轻度轻度性格改变和行异常性格改变和行异常，例如，例如欣快激动或淡漠少言，衣冠不整或随地便溺。欣快激动或淡漠少言，衣冠不整或随地便溺。应答尚准确，但吐词不清且较缓慢。可应答尚准确，但吐词不清且较缓慢。可有扑翼有扑翼(击击)样震颤样震颤(flapping tremor或或asterixis)，亦，亦称肝震颤；嘱患者两
14、臂平伸，肘关节固定，手称肝震颤；嘱患者两臂平伸，肘关节固定，手掌向背侧伸展，手指分开时，可见到手向外侧掌向背侧伸展，手指分开时，可见到手向外侧偏斜，掌指关节、腕关节、甚至肘与肩关节的偏斜，掌指关节、腕关节、甚至肘与肩关节的急促而不规则的扑击样抖动。嘱患者手紧握医急促而不规则的扑击样抖动。嘱患者手紧握医生手一分钟，医生能感到患者抖动。生手一分钟，医生能感到患者抖动。脑电图多脑电图多数正常数正常。此期历时数日或数周，有时症状不明。此期历时数日或数周，有时症状不明显，易被忽视。显，易被忽视。临床表现临床表现扑翼样震颤扑翼样震颤 Assessing asterixis:two techniques.临
15、床表现昏迷前期 二期二期(昏迷前期昏迷前期)以以意识错乱、睡眠障碍、行意识错乱、睡眠障碍、行为异常为主为异常为主，前一期的症状加重。，前一期的症状加重。定向力和理定向力和理解力均减退解力均减退，对时、地、人的概念混乱，不能，对时、地、人的概念混乱，不能完成简单的计算和智力构图完成简单的计算和智力构图(如搭积木、用火如搭积木、用火柴杆摆五角星等柴杆摆五角星等)，言语不清、书写障碍、举，言语不清、书写障碍、举止反常也很常见。多有睡眠时倒错，昼睡夜醒，止反常也很常见。多有睡眠时倒错，昼睡夜醒，甚至有幻觉、恐惧、狂躁而被看成一般精神病。甚至有幻觉、恐惧、狂躁而被看成一般精神病。此期患者有此期患者有明显
16、神经体征，如腱反射亢进、肌明显神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝痉挛及阳性张力增高、踝痉挛及阳性Babinski征征等。此期等。此期扑翼样震颤存在，扑翼样震颤存在，脑电图有特征性异常脑电图有特征性异常。患者。患者可出现不随意运动及运动失调。可出现不随意运动及运动失调。临床表现临床表现昏睡期昏睡期 三期三期(昏睡期昏睡期)以昏睡和精神错乱为主以昏睡和精神错乱为主，各种神经体征持续或加重，大部分时间，各种神经体征持续或加重，大部分时间，患者呈昏睡状态，但可以唤醒。醒时尚患者呈昏睡状态，但可以唤醒。醒时尚可应答问话，但常有神志不清和幻觉。可应答问话，但常有神志不清和幻觉。扑翼样颤仍可引出。肌张力
17、增加，四肢扑翼样颤仍可引出。肌张力增加，四肢被动运动常有抗力。锥体束征常呈阳性，被动运动常有抗力。锥体束征常呈阳性，脑电图有异常波形。脑电图有异常波形。临床表现临床表现昏迷期昏迷期 四期四期(昏迷期昏迷期)神志完全丧失，不能唤醒神志完全丧失，不能唤醒。浅昏迷时。对痛刺激和不适体位尚有反浅昏迷时。对痛刺激和不适体位尚有反应，应，腱反射和肌张力仍亢进腱反射和肌张力仍亢进；由于患者；由于患者不能合作，扑翼样震颤无法引出。深昏不能合作，扑翼样震颤无法引出。深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和换气过
18、度。和换气过度。脑电图明显异常脑电图明显异常。临床表现临床表现亚临床期亚临床期 亚临床或隐性肝性脑病患者，由于没有亚临床或隐性肝性脑病患者，由于没有任何临床表现而被视为健康人，参加正任何临床表现而被视为健康人，参加正常的社会活动。在驾驶各种交通工具时，常的社会活动。在驾驶各种交通工具时，有发生交通事故的危险。因此西方国家有发生交通事故的危险。因此西方国家近年十分重视，有人建议在临床分期上，近年十分重视，有人建议在临床分期上，将亚临床肝性脑病列为将亚临床肝性脑病列为0期。期。临床表现临床表现临床表现临床表现临床表现临床表现诊断诊断 严重肝病和严重肝病和(或或)广泛门体侧支循环；广泛门体侧支循环；
19、精神紊乱、昏睡或昏迷；精神紊乱、昏睡或昏迷；肝性脑病的诱因；肝性脑病的诱因；明显肝功能损害或血氨增高。明显肝功能损害或血氨增高。扑击样震颤和典型的脑电图改变有重要扑击样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值。参考价值。诊断诊断 以精神症状为唯一突出表现的肝性脑病以精神症状为唯一突出表现的肝性脑病易被误诊为精神病，因此易被误诊为精神病，因此凡遇精神错乱凡遇精神错乱患者，应警惕肝性脑病的可能性患者，应警惕肝性脑病的可能性。肝性。肝性昏迷还应与可引起昏迷的其他疾病，如昏迷还应与可引起昏迷的其他疾病，如糖尿病、低血糖、尿毒症、脑血管意外、糖尿病、低血糖、尿毒症、脑血管意外、脑部感染和镇静剂过量等相鉴别，
20、进一脑部感染和镇静剂过量等相鉴别，进一步追问肝病病史。检查肝脾大小、肝功步追问肝病病史。检查肝脾大小、肝功能、血氨、脑电图等项将有助于诊断与能、血氨、脑电图等项将有助于诊断与鉴别诊断鉴别诊断。诊断诊断亚临床期肝性脑病亚临床期肝性脑病 数 字 连接试验诊断诊断亚临床期肝性脑病亚临床期肝性脑病 图 形 连接试验治疗措施治疗措施 去除诱因去除诱因 治疗氨中毒治疗氨中毒 保护肝功能保护肝功能 调节神经递质调节神经递质治疗治疗去除诱因去除诱因 慎用镇静剂及损伤肝功能的药物慎用镇静剂及损伤肝功能的药物 纠正电解质酸碱平衡失调，缺钾补钾，碱中毒可使用纠正电解质酸碱平衡失调，缺钾补钾，碱中毒可使用精氨酸。精氨
21、酸。止血和清除肠道积血止血和清除肠道积血 预防和控制感染预防和控制感染 其他（便秘，睡眠节律可给予褪黑素以调节生物钟，其他（便秘，睡眠节律可给予褪黑素以调节生物钟，避免高蛋白质饮食，提倡植物蛋白质饮食）避免高蛋白质饮食，提倡植物蛋白质饮食）治疗治疗减少肠内毒物的生成和吸收减少肠内毒物的生成和吸收 饮食，限制蛋白质的摄入饮食，限制蛋白质的摄入 灌肠导泻灌肠导泻 抑制细菌生长，口服利福昔明抑制细菌生长，口服利福昔明（1.2g/d）或新霉素（或新霉素（24g/d）乳果糖（乳果糖（HE一线用药）一线用药）微生态制剂微生态制剂治疗治疗乳果糖乳果糖 口服后在结肠中被细菌分解为乳酸和醋酸，使肠腔呈酸性，从而
22、减少氨的形成和吸收 通便作用 改善肠道菌群治疗治疗促进体内氨代谢促进体内氨代谢 L-鸟氨酸-L-门冬氨酸促进鸟氨酸循环而降低血氨。20-40g/d 谷氨酸钾(钠)，精氨酸有降血氨作用，在临床上广泛应用，但应根据血气分析及电解质情况使用治疗治疗调节神经递质调节神经递质 GABA/BZ复合受体拮抗剂 氟马西尼可以拮抗内源性苯二氮卓所致的神经抑制，对于III-IV期病人有促醒作用。静脉注射起效快，但维持时间短，1.0mg/h静脉滴注 减少或拮抗假神经递质 口服或者静脉给予支链氨基酸为主的氨基酸混合液，竞争性抑制芳香族氨基酸进入大脑，抑制大脑中假神经递质的形成。治疗治疗人工肝及肝移植人工肝及肝移植 非生物型人工肝支持系统 血浆置换，血液透析，血液灌流，分子吸附剂再循环系统等 肝移植包括原位肝移植，肝细胞移植治疗治疗其他对症治疗其他对症治疗 保护脑细胞功能 保持呼吸道通畅 防治脑水肿：甘露醇预防预防 积极防治肝病。肝病患者应避免一切诱发积极防治肝病。肝病患者应避免一切诱发肝性脑病的因素。严密观察肝病患者，及肝性脑病的因素。严密观察肝病患者，及时发现肝性脑病的前驱期和昏迷前期的表时发现肝性脑病的前驱期和昏迷前期的表现并进行适当治疗。现并进行适当治疗。
