1、合理应用喹诺酮类抗茵药物治疗下呼吸道感染专家共识毛艳梅2019年8月p 喹诺酮类抗菌药物的发展历程p 临床应用现状及存在的问题p 抗菌机制和耐药机制p 药理学特点p 临床应用中的安全性问题p 在下呼吸道感染中的选用原则主要内容喹诺酮类抗菌药物的发展历程第一代第一代第二代第二代第三代第三代第四代第四代萘啶酸1962年吡哌酸20世纪70年代后期20世纪90年代后期1974年诺氟沙星 培氟沙星氧氟沙星 环丙沙星氟罗沙星 依诺沙星左氧氟沙星 帕珠沙星加替沙星 莫西沙星吉米沙星临床应用现状及存在的问题 喹诺酮类药物已经成为全球销量仅次于-内酰胺类抗生素的第2大类抗感染药物 在我国，喹诺酮类药物的销售额已
2、经多年稳居抗感染药物的第2位，且一直以年平均超过10的速率快速增长临床应用现状临床应用现状临床应用现状及存在的问题存在的问题存在的问题u 药物安全性问题u 致病菌耐药性的快速发展问题u 临床工作中的不合理使用问题u 非医疗性滥用问题u 临床应用研究薄弱抗菌机制和耐药机制抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)、拓扑异构酶(对G+菌)，干扰细菌DNA复制，杀灭细菌抗菌机制耐药机制染色体基因突变作用靶位变异药物摄入减少细菌外膜通透性降低药物主动外排增加质粒介导编码的蛋白质保护作用靶位药理学特点曲伐沙星莫西沙星加替沙星克林沙星西他沙星肺炎链球菌A族链球菌MSSA流感嗜血杆菌肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌对呼吸道常
3、见致病原的体外抗菌活性喹诺酮类革兰阴革兰阴性杆菌性杆菌革兰阳革兰阳性球菌性球菌厌氧菌厌氧菌嗜肺军团菌肺炎支原体肺炎衣原体非典型非典型病原菌病原菌药理学特点抗菌作用的PKPD特征 杀菌作用呈浓度依赖性，具有明显的抗生素后效应 细菌清除率和临床有效率与AUC0-24/MIC、Cmax/MIC正相关不同致病菌:l 肺炎链球菌感染,理想AUC0-24/MIC 3040l 革兰阴性肠道杆菌或铜绿假单胞菌感染,理想 AUC0-24/MIC 100以上感染严重程度:l 轻中度感染和(或)无免疫功能缺陷的感染，AUC0-24/MIC至少应达到25l 重症感染和(或)伴免疫功能缺陷的感染，AUC0-24/MIC
4、需要保持在100以上药理学特点药代动力学参数药理学特点药代动力学参数组织穿透性：呼吸喹诺酮类药物的肺泡上皮衬液浓度(吉米沙星除外)和肺泡巨噬细胞浓度均明显高于环丙沙星药理学特点优化给药方案的思考药物剂量每日剂量单次给药p 防耐药突变浓度(MPC）：指抑制第一步或下一步耐药突变株生长所需的最低抗菌药物浓度，当药物浓度高于MPC时，病原菌必须同时发生2次或更多次耐药突变才能生长。代表一个严格限制耐药突变株选择的抗菌药物浓度阈值。p 抗菌药物对耐药突变菌株的选择能力主要取决于MPC与MIC间的浓度差范围(即耐药突变选择窗，MSW)和感染部位的抗菌药物浓度，只有抗菌药物浓度在病原菌的MSW之内时，耐药
5、突变株才会被选择性富集扩增。药理学特点耐药变异能力药理学特点临床应用中的安全性问题（不良反应）（不良反应）皮肤皮肤:光毒光毒,皮疹皮疹跟腱跟腱:跟腱炎跟腱炎/跟腱撕裂跟腱撕裂(all)(all)中枢神经系统中枢神经系统:头晕、头头晕、头痛、意识障碍或精神异常痛、意识障碍或精神异常、失眠、焦虑、抽搐、失眠、焦虑、抽搐心脏心脏:QT:QT间期延长、尖间期延长、尖端扭转室速端扭转室速胃肠道：胃肠道：恶心、腹泻恶心、腹泻软骨软骨肝毒性肝毒性药理学特点临床应用中的安全性问题（药物相互作用）（药物相互作用）经细胞色素酶CYP450途径代谢的药物抑制CYP450酶经CYP450代谢的药物代谢速度血药浓度依诺
6、沙星克林沙星环丙沙星洛美沙星氧氟沙星左氧氟沙星司帕沙星加替沙星莫西沙星依诺沙星或环丙沙星与环孢霉素、茶碱、华法林 口服降糖药可导致严重的低血糖或高血糖，必须联用时应加强血糖监测 非甾体类抗炎药可增加中枢神经系统不良事件的发生率，临床上主要表为失眠、精神紧张和抽搐，尽量避免联用药理学特点临床应用中的安全性问题（药物相互作用）（药物相互作用）抗心律失常药物与I-A类或类抗心律失常药物联用时可增加Q-T间期延长的风险，严重时可导致致命性心律失常，应尽量避免联用 西沙比利（Q-T间期延长）大环内酯类抗生素大环内酯类单药使用即可导致Q-T间期延长，与喹诺酮类药物联用可增加Q-T间期延长和发生致命性心律失
7、常的风险，不推荐联合使用 含有金属离子的口服药含有镁、铝、铁、钙、锌等金属离子的口服制剂均可导致口服喹诺酮类药物的生物利用度和血药浓度大幅度降低在下呼吸道感染中的选用原则社区获得性肺炎（CAP）p 呼吸喹诺酮类药物适用于CAP经验性治疗的重要特点：(1)抗菌谱：呼吸喹诺酮类药物单药即可同时覆盖CAP常见的致病原（链球菌和流感嗜血杆菌，肺炎支原体等）(2)呼吸喹诺酮类药物具有适宜CAP治疗的药代动力学特点 组织分布：呼吸喹诺酮类药物的肺泡上皮衬液浓度远远高于血浆浓度 半衰期长，浓度依赖性，每日1次给药，依从性较好 口服剂型的生物利用度很好，可方便轻、中症CAP患者门诊治疗，也便于序贯性治疗的进行
8、在下呼吸道感染中的选用原则社区获得性肺炎（CAP）p 呼吸喹诺酮类药物成人CAP经验性治疗中的应用范围：社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2019年）年美国IDSAATS联合发表的CAP（2019年）对大环内酯类抗生素高水平耐药的肺炎链球菌菌株已经超过25的地区应考虑将呼吸喹诺酮类药物作为CAP经验性治疗的首选在下呼吸道感染中的选用原则社区获得性肺炎（CAP）p 除呼吸喹诺酮外的喹诺酮在CAP治疗中的地位：对于存在铜绿假单胞菌感染高危因素的CAP患者，具有抗假单胞菌活性的喹诺酮类药物(环丙沙星或左氧氟沙星)可作为联合用药的一种选择避免将环丙沙星用于无铜绿假单胞菌感染高危因素的CAP患者，尤其是门诊
9、CAP患者的治疗在下呼吸道感染中的选用原则医院获得性肺炎（HAP）p 无多药耐药菌感染高危因素的早发性HAP：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、MRSA和非耐药的革兰阴性肠道杆菌，呼吸喹诺酮类药物或环丙沙星单药可作为初始治疗的选择之一 病原菌明确为大肠埃希菌，除非有药敏试验结果的支持，原则上不宜选择喹诺酮类药物在下呼吸道感染中的选用原则医院获得性肺炎（HAP）p 迟发性HAP或存在多药耐药菌感染高危因素的HAP：必须覆盖铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、多药耐药的革兰阴性肠道杆菌、嗜麦芽窄食假单胞菌以及MRSA等多药耐药细菌环丙沙星和左氧氟沙星具有较好的抗假单胞菌活性，可与其他抗假单胞菌药物联用覆盖铜绿假单
10、胞菌病原菌明确为大肠埃希菌时，除非有药敏试验结果的支持，原则上不宜选择喹诺酮类药物莫西沙星、吉米沙星对铜绿假单胞菌的抗菌活性并不理想，因此不宜作为迟发性HAP或存在多药耐药菌感染高危因素的HAP患者的经验性治疗药物在下呼吸道感染中的选用原则慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD）p 细菌和非典型病原体AECOPD发病p AECOPD患者抗菌治疗迅速缓解患者的症状，有效降低气道内细菌的负荷量，预防下一次急性加重p 轻度加重且无耐药菌感染危险因素和中度加重、无铜绿假单胞菌感染危险因素：呼吸喹诺酮类药物单药p 中重度加重且有铜绿假单胞菌感染危险因素：必须覆盖铜绿假单胞菌环丙沙星或左氧氟沙星与其他抗假单胞菌药物联合
