1、PEKINGUNIVERSITYINTERNATIONALHOSPITAL.绝经前乳腺癌患者卵巢功能保护问题探讨乳腺外科张永辉2017-11-27Case1患者女性，27岁，未婚无男朋友，发现左乳及左腋窝肿物；乳腺肿物切检病理诊断为：非典型髓样癌，可见脉管侵犯 级，ER(-)PR(-)Her-2（-），腋窝淋巴结FNA可见癌细胞，无远处转移，cT2N1M0；拟行新辅助化疗；患者将来有生育要求。CASE(病例）例)是否需要卵巢功能保护？如何保护？Case2患者女性，39岁，已婚，育有1子，发现右乳及右腋窝肿物1周；乳腺肿物CNB病理诊断为：IDC级，ER(-)PR(-)Her-2（-），腋窝淋巴
2、结FNA可见癌细胞，无远处转移，cT2N1M0；拟行新辅助化疗；二胎政策开放，患者咨询治疗后能否生二胎。CASE(病例）例)该患者又如何进行卵巢功能保护？乳腺癌与生育需求1 卵巢功能保护的临床实践5 化疗致卵巢功能早衰2 GnRH-a卵巢保护机制3 GnRH-a卵巢保护的相关研究4 乳腺癌与生育需求15因生育需求而改变治疗 乳腺癌与生育需求一项乳腺癌多中心研究中小于40岁患者（n=620）的调查放弃化疗1%更换化疗方案2%放弃内分泌治疗3%缩短内分泌治疗时间11%使用生育功能保存策略10%J Clin Oncol 2014；32:1151-1156.20-44岁乳腺癌比例12%有生育要求者比例
3、50%会因生育要求改变治疗决策29%JAMA Oncol 2016;2(1):6573中国乳腺癌发病年龄较欧美低，育龄期女性比例更大。J Clin Oncol 2013;31:2500-2510中国癌症杂志 2013;23(8):561-569 乳腺癌与生育需求欧美数据15 化疗致卵巢功能早衰2 化疗致卵巢功能早衰化疗致卵巢功能早衰的原理化疗损伤相对成熟的卵泡使激素水平下降负反馈升高的FSH继续促进原始卵泡成熟化疗继续破坏发育成熟的卵泡卵巢储备被耗竭女性卵母细胞不可再生，化疗对卵巢的损害是不可逆的Nat Med 2011;17,1562-1563FSH 化疗致卵巢功能早衰l 化疗致卵巢功能早衰
4、（POF）是化疗后导致卵巢功能受损而出现的综合症：闭经，性器官萎缩、FSH LH E2l 化疗导致的闭经（CIA）症状往往比正常绝经时更剧烈和更持久l CIA发生率发生率4%-90%，部分患者永久绝经、失去生育能力 JAMA Oncol 2016;2(1):6573化疗致卵巢功能早衰定义及表现 化疗致卵巢功能早衰 月经状态指标月经状态指标 化疗后连续3个月以上的闭经、(FSH)30MIU/mL （多个研究其定义有差异，后述）影响因素影响因素：年龄、药物种类、药物累积量等。化疗致闭经（CIA）的界定Chin J Obstet Gynecol 2006;41(2):139-141.化疗致卵巢功能早
5、衰 卵巢储备功能性指标：卵巢储备功能性指标：AMH、Inhibin-B、囊状卵 泡计数(AFC)，POF患者AMH水平降低甚至测不到。化疗影响卵巢储备功能J Clin Oncol 2006;24:4044-6影响因素：年龄 化疗致卵巢功能早衰39岁患者中，化疗后保留/恢复月经状态的不到30%1.00.80.60.40.2120243640岁35-40岁35岁无化疗(所有期别)出血概率化疗完成后的时间(月)J Clin Oncol 2006;24:1045-1051影响因素：药物种类J Clin Oncol 2011;29:1110-1116AC-T:83.3%AT:47.1%TAC:67.2%
6、Crit Rev Oncol Hematol 2014;89:27-42NSABP B-30u 环磷酰胺为高生殖毒性的化疗药物，但乳 腺癌化疗推荐率非常高。u 接受他莫昔芬治疗患者的闭经率显著高于 未接受他莫昔芬治疗的患者 5-fluorouracil 化疗致卵巢功能早衰15 GnRH-a卵巢保护机制3 GnRH-a卵巢保护机制GnRH激动剂是天然GnGH活性的50-100倍及垂体促性腺细胞上的GnRH受体结合，形成二聚体不易解聚，使天然GnRH无受体及之结合；下调GnRH受体,耗竭FSH和LH,最终降低E2；其它机制（抗凋亡）。Nat Med 2011;17,1562-1563GnRH-aG
7、nRH激动剂代表药物：戈舍瑞林 亮丙瑞林 曲普瑞林 达菲林 GnRH-a卵巢保护机制化疗不加GnRH-a化疗损伤相对成熟的卵泡FSH继续促进原始卵泡成熟化疗继续破坏发育的卵泡卵巢储备被耗竭GnRH-a后化疗GnRH-a耗竭FSHFSH低水平不使卵泡发育原始卵泡受化疗损伤小GnRH-a撤退后卵泡发育恢复Nat Med 2011;17,1562-1563153 GnRH-a卵巢保护的相关研究4 GnRH-a卵巢保护相关研究化疗联合GnRH是否影响肿瘤治疗效果：安全性数据TEXT（HR+)背景：HR+乳腺癌化疗联合TAM影响疗效(SWOG8814)，HR+乳腺癌化疗联合GnRH？TEXT:GnRH联
8、合化疗SOFT:化疗不及GnRH联合无乳腺癌间期HR+乳腺癌化疗+GnRH不影响疗效，远期生存影响尚未知。N Engl J Med 2014;371(2):107118 GnRH-a卵巢保护相关研究化疗联合GnRH是否影响肿瘤治疗效果：安全性数据POEMS（HR-)HR-乳腺癌化疗+GnRH改善DFS及OS，具体机制尚不明确。100%80%60%40%20%0%0123456时间(年)DFS78%89%戈舍瑞林组(n=105)标准化疗组(n=113)校正年龄和治疗方案后：HR=0.47(0.24-0.95)P=0.04校正年龄、治疗方案和分期后：HR=0.49(0.24-0.97)P=0.04
9、时间(年)OS戈舍瑞林组(n=105)标准化疗组(n=113)校正年龄和治疗方案后：HR=0.45(0.19-1.04)P=0.06校正年龄、治疗方案和分期后：HR=0.43(0.18-1.00)P=0.05100%80%60%40%20%0%012345682%92%N Engl J Med 2015 372(10):923932 GnRH-a卵巢保护相关研究研究样本量药物年龄化疗后主要终点间隔结果Badawy et al.200978Gos30(1840)6-8月+ZORO.201163Gos37(2647)5-8月-PROMISE-GIM6.2011281Tri39(2445)12月+M
10、unster et al.201249Tri39(2144)24月-Elgindy et al.2013100Tri33(1840)12月-POEMS.2015257Tri38(2549)24月+ACGO.2017227Gos38(2551)24月+1.Fertil Steril 2009;91:694-6972.J Clin Oncol 2011;29:2334-23414.J Clin Oncol 2012;30:533-5385.Obstet Gynecol 2013;121:78866.N Engl J Med 2015;372(10):9239327.Annals of Oncolo
11、gy 2017;28:18111816 化疗联合GnRH是否保护卵巢功能：有效性数据（多中心、前瞻性、随机、对照研究）3.JAMA 2011;306:269-276 GnRH-a卵巢保护相关研究PROMISE-GIM6研究比较化疗及化疗比较化疗及化疗+曲普瑞林治疗绝经前曲普瑞林治疗绝经前EBC的多中心的多中心III期研究（期研究（16家意大利研究中心）家意大利研究中心）绝经前 m=39岁（24-45）I III期乳腺癌 HR+/-乳腺癌 化疗前6周月经正常 排除：既往放化疗、近5 年患其它恶性肿瘤随机(N=281)化疗+曲普瑞林化疗化疗方案：CMF、蒽环类+/-泰素的方案曲谱瑞林应用：3.75
12、mg IM Q4W，化疗前至少一周起至末次化疗前主要终点：化疗结束1年时化疗导致的早期绝经率（卵巢早衰率）-定义：1.化疗后闭经满1年；2.FSH/E2达绝经后水平；3.未测FSH/E2但满足条件1则认定早期绝经。化疗结束1年时卵巢早衰(早期绝经)率JAMA 2011;306:269-276 GnRH-a卵巢保护相关研究PROMISE-GIM6研究基线评估JAMA 2011;306:269-276 GnRH-a卵巢保护相关研究PROMISE-GIM6研究结果 风险比0.28，P0.001 化疗+曲普瑞林绝对获益17%,P0.001JAMA 2011;306:269-276 GnRH-a卵巢保护
13、相关研究PROMISE-GIM6研究 COMMENTJAMA 2011;306:269-276对照组化疗后卵巢早衰的发生率较低于预期值60%PROMISE-GIM6研究定义为化疗后闭经满1年，其它研究多为3-6月。激素受体阴性未接受TAM治疗的患者月经恢复率较使用TAM的高，再次确认TAM增加闭经率 鉴于不同中心条件不同，FSH检测率67%，且为多个采样时间点随访时间短，至末次随访仅有4例生育情况记录，月经恢复优势是否转化 为生育能力保存优势尚不能定论。试验组及对照组并没有卵巢储备能力的数据。GnRH-a卵巢保护相关研究PROMISE-GIM6研究后续长期随访结果（M=7.3年）5年累计月经恢
14、复率：曲谱瑞林+化疗组对比单独化疗组绝对获益8.6%(HR,1.28 95%CI,0.98-1.68;P=.07;age-adjusted HR,1.48 95%CI,1.12-1.95;P=.006).两组的DFS、出生率比较无 统计学意义JAMA 2015;314(24):2632-264072.6%64.0%GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究比较化疗及化疗+戈舍瑞林治疗绝经前HR（-）的多中心III期临床研究绝经前I、II、IIIA期ER-/PR-乳腺癌18-49岁分层 年龄 化疗方案含环磷酰胺的标准(新)辅助化疗含环磷酰胺的标准(新)辅助化疗+戈舍瑞林R1:1N E
15、ngl J Med 2015;372(10):923932 GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究分层标准：化疗方案：均含环磷酰胺，再分层为含或不含蒽环类 年 龄：40 岁 vs.40-49岁 戈舍瑞林应用：3.6mg IH Q4W，化疗前至少一周起至末次化疗前后2周主要终点：化疗后2年卵巢功能衰竭率 -定义为前6个月闭经且FSH在绝经后范围次要终点：1年及2年的卵巢功能紊乱率 -定义为前3个月闭经且FSH/雌二醇和/或抑制素B水平在绝经后范围探索性终点：DFS 和OSN Engl J Med 2015;372(10):923932 GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0
16、230研究-基线特征N Engl J Med 2015;372(10):923932标准化疗标准化疗(n=113)标准化疗标准化疗+戈舍瑞林戈舍瑞林(n=105)中位年龄(岁)(范围)38.7(26-49)37.6(25-49)年龄40岁(%)6265 年龄40岁(%)3835计划的化疗方案（均含环磷酰胺）3-4周期 蒽环类药物(%)1923 6-8周期 蒽环类药物(%)7169 3-4周期 非蒽环类(%)65 6-8周期 非蒽环类(%)44分期 I期(%)2822 II期(%)4653 III期(%)2624 GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究不良反应N Engl J M
17、ed 2015;372(10):923932标准化疗标准化疗(n=111)化疗化疗+戈舍瑞林戈舍瑞林(n=103)P值值II-IV级27(24%)49(48%)0.0006III-IV级 6(5%)7(7%)0.89IV级 01 戈舍瑞林组最常见的不良反应为热潮红、情绪变化、阴道干燥和头痛 仅发生1例4级不良反应，为血栓事件 GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究结果-主要终点N Engl J Med 2015;372(10):923932单因素分析单因素分析化疗化疗化疗化疗+戈舍瑞林戈舍瑞林P值值2年卵巢早衰率15/69=22%5/66=8%0.02多因素分析多因素分析OR9
18、5%CIP值值单侧双侧分层*0.300.09-0.970.020.04多变量*0.360.11-1.140.040.08*分别将年龄和化疗方案通过分层因素或多变量校正进行分析LogisticLogistic回归分析结果回归分析结果 GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究结果次要终点N Engl J Med 2015;372(10):923932标准化疗标准化疗化疗化疗+戈舍瑞林戈舍瑞林多变量回归分析结果多变量回归分析结果*OR95%CIP值2年卵巢功能衰竭的敏感性分析n=6931(45%)n=6613(20%)0.290.12-0.700.0061年卵巢功能障碍n=7528(3
19、7%)n=7818(23%)0.640.30-1.370.252年卵巢功能障碍n=6722(33%)n=639(14%)0.350.13-0.930.03*对年龄和化疗方案进行校正分析 GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究结果次要终点N Engl J Med 2015;372(10):923932标准化疗标准化疗(n=113)化疗化疗+戈舍瑞林戈舍瑞林(n=105)校正后校正后OR校正后校正后P值值尝试怀孕(%)16240.12实现怀孕(%)11212.450.03 1次分娩(%)7152.510.05 分娩或正怀孕(%)9182.450.04总婴儿数 1218正怀孕35所有
20、不良事件 流产54 选择性终止32 分娩并发症22 GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究结果探索性终点 （安全性）N Engl J Med 2015;372(10):923932100%80%60%40%20%0%0123456时间(年)78%89%戈舍瑞林组(n=105)标准化疗组(n=113)校正年龄和治疗方案后：HR=0.47(0.24-0.95)P=0.04校正年龄、治疗方案和分期后：HR=0.49(0.24-0.97)P=0.04时间(年)戈舍瑞林组(n=105)标准化疗组(n=113)校正年龄和治疗方案后：HR=0.45(0.19-1.04)P=0.06校正年龄、
21、治疗方案和分期后：HR=0.43(0.18-1.00)P=0.05100%80%60%40%20%0%012345682%92%DFSOSLHRHR?GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究 COMMENT 没有完成实际入组计划，38%的患者缺少终点数据，但无证据显示影响两组对比有效性，且进行了敏感性分析结果一致。DFS及OS在分期校正后未显示显著的获益，但也说明了HR-患者化疗+GnRH肿瘤治疗效果的安全性。2年GnRHa治疗保护卵巢功能的最大规模研究，多个研究终点结果均显示出一致的获益。提供了最多怀孕结果数据的研究。仍没有卵巢功能储备AMH的数据 GnRH-a卵巢保护相关研究
22、Anglo Celtic Group OPTION研究（2017.英国）比较化疗及化疗+戈舍瑞林治疗绝经前的多中心III期临床研究绝经前，规律月经(T1-T4/N0-2）辅助/新辅助化疗25-51岁既往无化疗、内分泌治疗化疗化疗+戈舍瑞林RAnnals of Oncology 2017;28:18111816 GnRH-a卵巢保护相关研究Anglo Celtic Group OPTION研究（2017.英国）Annals of Oncology 2017;28:18111816 化疗方案：环磷酰胺+/-蒽环类+/-泰素，辅助化疗需在术后8周内 戈舍瑞林应用：3.6mg IH Q3-4W，化疗前
23、1-2周直至末次化疗结束 主要终点：化疗后2年时的闭经率、卵巢功能不全（POI）率 -定义 闭经：化疗结束后12-24月无月经 POI：化疗结束后12-24月无月经+FSH25 IU/L 激素监测及评估 化疗第3周期、末次化疗后、9月、12月，此后每年1次 GnRH-a卵巢保护相关研究Anglo Celtic Group OPTION研究-结果Annals of Oncology 2017;28:1811181638.0%22.0%化疗组化疗+GnRH-a组闭经率：38%VS 22%（P=0.015）根据年龄层的闭经率40岁 25.4%vs10%p=0.03240岁 54.2%vs45.9%p
24、=0.376 GnRH-a卵巢保护相关研究Anglo Celtic Group OPTION研究-结果Annals of Oncology 2017;28:1811181634.8%18.5%化疗组化疗+GnRH-a组POI率：34.8%VS 18.5%（P=0.048）根据年龄层的POI率40岁 20%vs2.6%p=0.03840岁 47.2%vs42.3%p=0.798 GnRH-a卵巢保护相关研究Anglo Celtic Group OPTION研究-结果Annals of Oncology 2017;28:18111816FSH在第12月、24月GnRH组均较化疗组低P=0.027；
25、P=0.001化疗组GnRH-a组(Mean+SEM)GnRH-a卵巢保护相关研究Anglo Celtic Group OPTION研究-结果Annals of Oncology 2017;28:18111816AMH在化疗后均明显下降（2年时化疗组下降95%，GnRH-a组93%）但两组间比较无统计学差异化疗组GnRH-a组 GnRH-a卵巢保护相关研究Anglo Celtic Group OPTION研究 COMMENTAnnals of Oncology 2017;28:18111816AMH在化疗后均明显下降（2年时化疗组下降95%，GnRH-a组93%）但两组间比较无统计学差异研究再
26、次证实了GnRH-a减少了化疗诱导的卵巢功能不全（POI）的风险，但存在年龄相关性，对40岁及以下的女性更有效AMH在化疗后显著下降（包括GnRH组），且两组AMH根据年龄校正后提示无显著差异。无证据说明GnRH-a对卵巢储备功能的保护。GnRH-a卵巢保护相关研究来自JAMA ONCOL 2016年的META分析JAMA Oncol 2016;2(1):6573 Impact of GnRH Resumption of regular menses and pregnanciesForest plots:Menses resumption after 6 months among evalu
27、able patients(OR=2.41;95%CI 1.404.15;p=0.002）GnRH增加月经恢复率及生育率 GnRH-a卵巢保护相关研究来自JAMA ONCOL 2016年的META分析JAMA Oncol 2016;2(1):6573 Impact of GnRH Resumption of regular menses and pregnanciesForest plots:Menses resumption after 12-24 months among evaluable patients(OR 1.85;95%CI 1.332.59;p=0.0003）GnRH增加月经
28、恢复率及生育率 GnRH-a卵巢保护相关研究 小结l 多项研究样本量均不大，定义的观察终点不甚统一，完成质量不是非常好，结论异质性较明显，但尚能说明GnRH-a对月经恢复率的作用l 研究的终点主要为月经的恢复，对卵巢的储备功能研究较少，月经恢复是否转化为生育能力证据不足l Meta分析显示了显著增加了月经恢复率，但生育率的增加仅仅来自有 限的试验数据，证据级别不足，保存生育能力的临床应用价值有待进一步 验证 卵巢功能保护的临床实践5 卵巢功能保护的临床实践Randomized trials have shown that ovarian suppression with GnRH agonis
29、t therapy administered during adjuvant chemotherapy in premenopausal women with ER-negative tumors may preserve ovarian function and diminish the likelihood of chemotherapy-induced amenorrhea(category 2A)2017 V2.NCCN指南认为绝经前ER阴性乳腺癌患者辅助化疗时应用GnRH-a可能保护卵巢功能，减少化疗导致的闭经（证据级别 2A）卵巢功能保护的临床实践AGO指南认为GnRH于化疗前2周
30、应用可保护卵巢功能（证据级别 1a/B）应用于生育功能保留时（证据级别 4/c）Breast Care 2017;12:172-183 卵巢功能保护的临床实践The role of GnRH agonists in preventing chemotherapy-related ovarian failure has been recently supported by the efficacy data(less premature ovarian failures and more pregnancies)from the POEMS trial(ER-negative patients)
31、and safety data from TEXT trial(ER-positive patients)II,B.Annals of Oncology 2015;26(Supplement 5):v8v30ESMO 临床实践指南指出GnRH-a预防化疗引起的卵巢衰竭，有效性数据来自POEMS试验，安全性数据来自TEXT试验。卵巢功能保护的临床实践l 多项指南仅推荐GnRH-a在保护卵巢功能、减少化疗导致 闭经的应用，保留生育功能证据不足l 如何更好地保留乳腺癌化疗患者的生育功能？卵巢功能保护的临床实践NCCN青少年及年轻成人生育保存推荐 卵巢功能保护的临床实践Fertility Preser
32、vation for Patients With Cancer:American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline 2013 UpdateJ Clin Oncol 2013;31:2500-2510MDT!Ovarian suppression:clinical trials encouragedconsider GnRHa an backup option终极目标尚未完美 实现可实现的 的目标 ART 已经达到 的目标 GnRH晚期晚期恢复卵巢月经功能，减少绝经症状保护卵巢的储备功能（体内、外）保护卵巢的储备功能（体内、外）实现卵巢的生育功能 卵巢功能保护的临床实践卵巢功能保护的目的？总 结l 育龄期乳腺癌患者化疗有卵巢功能早衰、不孕可能l GnRH-a可保护卵巢功能、减少化疗导致的闭经l GnRH-a在乳腺癌化疗患者生育能力保存方面的作用证据尚 不足，可鼓励行临床试验，或作为胚胎组织冻存、卵母细胞 冻存等推荐方式的补充l 化疗导致卵巢功能衰竭及患者年龄、药物种类（如环磷酰胺）、药物的累积量、化疗药物持续时间，提示在保证临床疗效的 前提下，可考虑个体化应用，减少卵巢的损伤
