1、慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及2022-12-302（优选）慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及内容摘要 近年来慢性乙型肝炎（CHB）的治疗发生了许多变化，包括病原治疗（抗病毒）、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键。目前获准用于治疗CHB 的药物包括：干扰素-2b、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、聚乙二醇干扰素-2a/-2b 和替比夫定。具有抗HBV 效能、目前正在进行临床试验或已在国外获得批准用于治疗CHB 的药物包括：替诺福韦、恩曲他滨和替诺福韦恩曲他滨的复合制剂（Truvada）。目 录1、乙肝病毒复制的影响、乙肝病毒复制的影响 2、抗病毒治疗时机与适应症的选择抗病毒
2、治疗时机与适应症的选择3、抗病毒治疗方案的选择、抗病毒治疗方案的选择4、抗病毒治疗疗程的选择、抗病毒治疗疗程的选择5、核营类药物的耐药问题、核营类药物的耐药问题6、核苷类药物的安全性问题、核苷类药物的安全性问题7、结、结 语语附：乙型肝炎病毒的实验诊断与临床分析附：乙型肝炎病毒的实验诊断与临床分析乙肝病毒复制的影响乙肝病毒复制的影响 一、乙肝病毒的持续复制是影响慢性乙型肝炎预后的关键因素。慢性乙肝是一种进展性疾病，病毒复制是慢性乙肝疾病进展的主要病因。研究显示，HBV DNA水平越高，发生肝硬化和原发性肝癌机率越高，HBV DNA水平越低，肝纤维化评分越好，发生肝硬化和原发性肝癌机率越低。提示
3、HBV DNA 水平预测乙肝病人预后的最重要的风险因子。一项包含11893 例台湾男性的调查研究（平均随访8.5年）显示，HBeAg 和HBsAg均阳性的患者，其HCC（肝细胞癌）的累积发生率显著高于单纯HBsAg 阳性或两者均阴性的人群（图1）。图1 状况与肝细胞癌的关系 一项台湾队列研究对3851 例HBsAg 阳性者进行了长达13 年的随访，结果显示，HBV DNA 水平105者，肝细胞癌累积发生率就越高。提示HBV DNA 高负荷是肝癌发生的重要相关因素（图2）。制情况、传染性和抗病毒治疗的效果，最为权威的指标应该是HBVcccDNA，乙肝治疗只有清除了细胞核内的cccDNA，才能彻底
4、消除乙肝患者病毒携带状态。目前通过抽血化验检测出外周血单个核细胞内和肝组织的HBVcccDNA，这样可以避免和克服以往乙肝病毒指标检测的局限性，cccDNA 检测是目前诊断乙肝病情和判断疗效最有潜力和价值的指标。代偿性肝硬化但即使如此，仍有部分患者可发生HBV DNA 再复制或病情反弹。物应答情况与基因序列进行横向和纵向的比较，从而确定病原体类型和相关耐药突变，可作出及时准确的分析和治疗，并有可能发现新的未报道的耐药突变。然而对于乙肝治疗是否取得实质性成果，乙肝病毒是否真正得到抑制，尚缺乏可靠的指标；阿德福韦酯耐药率较低，但治疗5 年后仍可达30；详细的病人病毒类型的分子信息显然是很重要的，也
5、是临床个体化治疗实现的基础。定治疗后HBVC 基因型感染者反跳比例明显低于B基因型感染者。3、抗病毒治疗方案的选择2 检测HBVcccDNA 可作为评价抗乙肝病毒是否能感染肝外组织的客观指标之一。阿德福韦酯耐药率较低，但治疗5 年后仍可达30；图3 HBeAg 血清学转换的年龄与肝硬化发生的关系虽然迄今HBV 的抗病毒治疗取得重大的进展，但治疗时机和适应症的选择、治疗方案的选择、治疗疗程的确定、耐药的问题等等均需要每一个临床医生慎重考虑、三思而行。相关研究表明，HBV 基因有着多种类型，不同的基因型之间存在着致病性上的差异，据了解，目前国内外传统的临床诊断方法无法检测病毒的基因型，以致于难以全
6、面快速地反映HBV在患者体内的感染目前获批用于慢乙肝抗病毒治疗的二大类药物各有优缺点（表1)，应根据患者的具体病情来选择，实施个体化治疗方案。对于有乙肝家族史的免疫耐受期慢性HBV 感染者，特别是家族中多发肝硬化或肝癌者，预计其在将来102O年间发生肝硬化或肝细胞癌的风险极高，应考虑给予治疗。随着抗病毒药物治疗的广泛开展，病毒变异和耐药株在不断出现，即使是对同一种药物，不同的耐药病人，变异的位点也可以是不同的。性，NRE可抑制或取消CURS 的这种活性，这些序列均可发生变异；但在失代偿的肝硬化或肝移植患者，肾毒性的发生率增加，可能与合并使用了其他具有肾毒性的药物或发生肝肾综合征有关。因此，目前
7、AALSD、EASL、APARSL以及我国的乙肝治疗指南都把最大限度地长期抑制HBV DNA复制或清除HBV 作为慢乙肝抗病毒治疗的目标，从而减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。二、抗病毒治疗的时机 就目前抗病毒药物的疗效而言，把最大限度地长期抑制HBV DNA 复制作为首要目标，大约7090接受治疗的慢乙肝患者可以达到此目标，把HBeAg的阴转或血清学转换作为第二目标，约2040左右的接受治疗的患者可能达到，把HBsAg的阴转 或血清学转换或彻底消除HBV作为终极目标，其可能达到的机率大约1
8、0左右。为了尽可能达到慢乙肝抗病毒治疗的较好疗效，如何优化抗病毒策略是临床医师必须认真研究的问题。优化策略主要包括：治疗时机与适应症的选择、治疗方案的选择、如何监测应答和耐药、以及疗程的确定。抗病毒治疗时机与适应症的选择抗病毒治疗时机与适应症的选择 理论上所有慢性HBV 感染者都应接受抗病毒治疗。但实际上，目前临床上使用的抗病毒药物对于HBV 携带者（即肝功能始终正常的慢性HBV 感染者）的疗效均不佳，且存在价格昂贵、变异和耐药以及长期安全性未明等风险，因而一般都把这些处于免疫耐受期的慢性HBV 感染者排除在治疗适应症之外。此外，研究发现40岁前实现HBeAg血清学转换的患者肝硬化的发生率显著
9、降低（图3）。图3 HBeAg 血清学转换的年龄与肝硬化发生的关系 由此，抗病毒治疗的适应症和时机的选择就变得十分重要了。当然，随着科技的进步，将来可能研发出新的、疗效更为强大、适用于所有慢性HBV 感染者的药物，因而所有的HBV 携带者都是潜在的治疗对象。根据国内外乙肝治疗指南的条件，以下可以作为抗病毒治疗的适应症：血清HBV DNA 高 ALT异常 老年、活动性炎症或活体组织学检查中发现高度纤维化、肝硬化的临床证据 ALT或HBV DNA处于临界值：监测，如果持续存在，考虑肝活检 处于免疫耐受期的慢性HBV 感染者，特别是年轻者，一般不推荐进行抗病毒治疗。可先对其进行监测，待出现治疗指征后
10、再开始治疗。必要时可进行 肝组织活检，如果存在活动性炎症或纤维化，则应进行治疗。对于有乙肝家族史的免疫耐受期慢性HBV 感染者，特别是家族中多发肝硬化或肝癌者，预计其在将来102O年间发生肝硬化或肝细胞癌的风险极高，应考虑给予治疗。抗病毒治疗方案的选择抗病毒治疗方案的选择 慢乙肝的抗病毒治疗是一个长期的过程。因此从长期治疗的需要考虑，平衡长期利益（抗病毒效能和应答持久性）与风险（副作用和耐药性），以及经济承受力和患者依从性是非常重要的。目前获批用于慢乙肝抗病毒治疗的二大类药物各有优缺点（表1)，应根据患者的具体病情来选择，实施个体化治疗方案。表1 二类抗乙肝病毒药物的比较 一般而言，在抑制HB
11、V DNA 方面，干扰素的疗效不如核苷类似物，但干扰素联合应用拉米夫定能增进病毒抑制。在HbeAg血清学转换方面，聚乙二醇化干扰素的应答率最高，且停药后可进一步升高，但联合拉米夫定并不增加血清转换率。如果选择基线高ALT（基线ALT510 xULN 以内）和低HBV DNA（1010）的亚洲病人，PEG-IFN-alfa-2a 治疗后HbeAg血清学转换率可达36 一52%，且其中有10左右的患者可实现HbsAg 的阴转或血清学转换。这是目前其他抗病毒药物都达不到的。因此，如果初治患者年龄较轻（40岁以内）、基线ALT510 xULN以内）、HBV DNA1010、无其他慢性疾病、且对干扰素耐
12、受良好，应首选干扰素治疗。如果经济条件能够承受，应首选聚乙二 醇化干扰素。当患者存在干扰素治疗无效、不能耐受干扰素、具有干扰素使用禁忌症、年龄偏大、肝功能失代偿等情况时，就要选择核苷类药物治疗。由于核苷类似物服药期通常超过1 年，虽然长疗程治疗可在一定程度上增加HbeAg血清转换率，例如：阿德福韦酯治疗5 年后，其HbeAg血清转换率可达48，如果选择合适的患者（基线ALT2xULN的HbeAg阳性患者），替比夫定治疗104 周时HbeAg 血清转换率可达36%，但随着治疗时间延长，这些药物引起的变异和耐药问题是影响其长期应用的主要因素。虽然恩替卡韦的耐药率最低（5 年的数据显示其耐药率仅1.
13、2%)，但长疗程治疗并未明显增加其HbeAg 血清转换率。因此，对于初治患者，最好选择强效、低耐药、安全性好的药物。为了降低耐药风险，应注意核苷类药物早期应答的状况，即：阿德福韦酯治疗6 12 个月、拉米夫定替比夫定恩替卡韦治疗36个月的应答状况。如早期应答不理想，应及时调整治疗方案，加用第二种药物或换用其他抗病毒药物，以提高疗效，避免或降低耐药风险。详细的病人病毒类型的分子信息显然是很重要的，也是临床个体化治疗实现的基础。我国A,B,C,D等4 个基因型都存在，北方城市以基因C 型流行为主，由北方至南方，基因B 型感染率逐渐增高，深圳基因B 型和C 型感染率比例相当，少数民族地区基因D 型有
14、较高的感染率，西藏则以D 型为主一项台湾队列研究对3851 例HBsAg 阳性者进行了长达13 年的随访，结果显示，HBV DNA 水平105者，肝细胞癌累积发生率就越高。因此，目前AALSD、EASL、APARSL以及我国的乙肝治疗指南都把最大限度地长期抑制HBV DNA复制或清除HBV 作为慢乙肝抗病毒治疗的目标，从而减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。（优选）慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及的一线药物 ALT升高 (105COPIES/ML)LVD和LDT由于高耐药率不推荐优先选择血清HB
15、V DNA 高处于免疫耐受期的慢性HBV 感染者，特别是年轻者，一般不推荐进行抗病毒治疗。表2 目前临床使用的核苷类药物的耐药位点以下几点尤其值得引起重视：许多问题仍未十分清楚。恩替卡韦的耐药率最低，5 年后大约1.然而对于乙肝治疗是否取得实质性成果，乙肝病毒是否真正得到抑制，尚缺乏可靠的指标；对于疗效欠佳或出现耐药的患者，后续抗病毒药物的选择尤其重要。2006美国消化学会慢性乙肝治疗规范1 2007AASLD指南开始抗病毒治疗以后，临床医生就面临着疗程选择的问题，即何时停止治疗。一、乙肝免疫学指标检测意义就目前抗病毒药物的疗效而言，把最大限度地长期抑制HBV DNA 复制作为首要目标，大约7
16、090接受治疗的慢乙肝患者可以达到此目标，把HBeAg的阴转或血清学转换作为第二目标，约2040左右的接受治疗的患者可能达到，把HBsAg的阴转乙型肝炎病毒的实验诊断与临床分析通过对人体其他组织器官的cccDNA 的检测，可以了解到肝外组织乙肝病毒感染情况。美国乙肝治疗指南对慢性乙肝肝硬化患者的治疗推荐抗病毒治疗疗程的选择抗病毒治疗疗程的选择 开始抗病毒治疗以后，临床医生就面临着疗程选择的问题，即何时停止治疗。这必须根据选择的药物和患者的具体情况而定。1 干扰素 干扰素的免疫调节效果在治疗停止后仍持续存在，即所谓后效应。但干扰素需要注射给药，副作用较多，且费用较高。对于干扰素耐受性及应答均较好
17、的HBeAg 阳性患者：常规干扰素的疗程一般主张为1824个月，聚乙二醇化干扰素alfa-2a 的疗程一般为1218个月，也有主张更长疗程者。对于干扰素耐受性及应答均较好的HBeAg 阴性患者：常规干扰素的疗程一般主张使用至少24个月，聚乙二醇化干扰素alfa-2a 的疗程为18个月以上，是否更长的疗程疗效更好，目前尚无定论。对于干扰素耐受性良好，且发生HBeAg阴转或血清学转换的患者，宜继续巩固治疗6个月以上。2 核苷类药物 核苷类药物的病毒抑制效应多数在治疗停止后消失，仅在少数患者可维持应答。因此，核苷类药物的治疗终点很难制定，一般应根据患者的具体情况而有所不同。一般而言，病毒学应答越早，
18、即在治疗开始后1224 周内出现HBV DNA阴转和或HBeAg血清学转换者，其远期疗效也较好，停药后病情反弹率较低。HBeAg 阳性患者：当患者出现HBeAg 血清转换后继续给予核苷类药物巩固治疗12个月以上，7090的患者可达到持久的病毒抑制，如果患者只出现HBV DNA 阴转而无HBeAg 消失，则90 的患者将出现病毒复发和肝炎病情反弹的风险。因此，目前HBeAg 阳性患者的治疗终点推荐为HBeAg 血清学转换。但即使如此，仍有部分患者可发生HBV DNA 再复制或病情反弹。因此，HBeAg 血清学转换是否是核苷类似物治疗的理想终点，目前仍无定论。要不发生变异和耐药就应终生使用。HBe
19、Ag 阴性患者：不同乙肝治疗指南都认为HBeAg 阴性患者核苷类药物的治疗时间比HBeAg 阳性患者应更长，目前对HBeAg 阴性患者的治疗终点推荐为HBeAg消失。但HBeAg 阴性患者接受核 苷（酸）类似物治疗5 年，达到HBsAg 消失的可能性约为5。因此，HBeAg阴性患者只要不发生HBsAg 阴转或血清学转换，就应继续治疗。当然，应答不好或发生变异耐药者另当别论。已发生肝硬化患者：治疗终点尚不清楚。对于失代偿性肝硬化者，一般推荐终生治疗。核苷类药物的耐药问题核苷类药物的耐药问题 耐药问题是影响核苷类药物抗病毒疗效的主要因素。与耐药有关的主要因素包括：病毒因素、宿主因素和治疗因素。病毒
20、因素包括：HBV 的高复制率、HBV 复制过程中逆转录酶缺乏校正功能、以及现有的抗病毒药物都对HBVcccDNA 没有作用，这三个因素决定了HBV 耐药是必然。宿主因素包括：年龄、依从性等。治疗因素包括：治疗时机和适应症的选择、药物的选择及治疗方法等。由于核苷类药物的作用机制是抑制乙肝病毒复制，因而停药后都有不同程度的病情反弹，故目前倾向于延长治疗时间。但随着治疗时间的延长，这类药物都会引起出现不同程度的病毒变异和耐药。根据目前的临床 研究资料，在核苷类似物的初治患者中，拉米夫定的耐药率最高，治疗l 年后为1530,5 年后可高达70%；替比夫定耐药率次之，l年后为4%,2 年后为922；阿德
21、福韦酯耐药率较低，但治疗5 年后仍可达30；恩替卡韦的耐药率最低，5 年后大约1.2。而拉米夫定耐药的患者，再接受恩替卡韦治疗，其耐药率可大大提高，恩替卡韦治疗2、3、4 年后的耐药率分别为11、27 和39。这是因为拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦都有M204V/I和L180M 变异位点，存在交叉耐药的情况（表2）。只有阿德福韦酯与它们没有交叉耐药位点。因此，当这三个药物中任何一个药物发生耐药的时候，均不或改用任何其他二个药物，只能选择阿德福韦酯、替诺福韦或者干扰素。表表2 目前临床使用的核苷类药物的耐药位点目前临床使用的核苷类药物的耐药位点核苷类药物的安全性问题核苷类药物的安全性问题 核苷类似
22、物安全性较好，副作用较为罕见。临床研究显示，拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定的不良事件发生率与安慰剂相似。虽然在治疗HIV患者的文献报道表明拉米夫定可安全用于妊娠早期（前3个月）的妇女，但目前一般不推荐核苷类药物用于妊娠妇女，因为妊娠妇女是否可接受核苷类似物治疗仍需进一步研究。阿德福韦酯在剂量为10mg时，肾毒性的发生率罕见，5年的持续治疗中肾毒性发生率仅为3。但在失代偿的肝硬化或肝移植患者，肾毒性的发生率增加，可能与合并使用了其他具有肾毒性的药物或发生肝肾综合征有关。替比夫定偶有肌病或周围神经炎的病例报告，特别是与干扰素联合应用时发生率较高。因此一般不推荐二者联合应用。动物实验显示接
23、受较高剂量恩替卡韦（3040倍）具有致癌作用，虽然不能代表与人类的相关性，但值得警惕。总之，虽然目前的资料均提示核苷类药物的安全性较好，但许多药物的毒副作用是在进入临床使用多年后才显现出来的。随着核苷类药物在临床使用越来越普及、时间越来越长，其导致病毒基因变异和耐药的情况，其对人体生殖的影响、对人体健康的影响，其与其他药物互相的影响等等，都是值得我们临床医师注意和警惕的。结结 语语 虽然迄今HBV 的抗病毒治疗取得重大的进展，但治疗时机和适应症的选择、治疗方案的选择、治疗疗程的确定、耐药的问题等等均需要每一个临床医生慎重考虑、三思而行。以使患者获得最佳疗效、尽可能规避治疗带来的风险，无愧于医生
24、的职责。以下几点尤其值得引起重视：除非有适应症，不要随意使用抗病毒药物，特别是核苷类似物。慎重选择抗病毒药物，个体化方案。对于疗效欠佳或出现耐药的患者，后续抗病毒药物的选择尤其重要。多药耐药者应停用全部抗病毒药物，有条件者可做多靶位基因检测，找出变异位点。护肝治疗一段时间，等待时机。目前临床上评价干扰素、核苷类似物这些抗乙肝病毒药物的疗效，主要依靠检测乙肝病毒e 抗原和乙肝病毒DNA水平高低、肝功能变化情况以及肝组织的病理学改变等，这些指标对临床医师判断患者病情而言非常重要和实用，也是临床医师选用抗乙肝详细的病人病毒类型的分子信息显然是很重要的，也是临床个体化治疗实现的基础。C 基因区中前C
25、和C 基因上游的调控序列包括基本C 区启动子（BCP）、核心上游调节序列（URS）、负调节元件（NRE）等BCP 可启动前C mRNA 和C mRNA 的转录，CURS 能定向调节BCP的活在临床上阳性多见于慢活肝病人。HBVDNA 称为乙肝病毒脱氧核糖核酸。其次，基因序列测定检测的是易突变区域的完整序列，医生可根据病人对药但干扰素需要注射给药，副作用较多，且费用较高。随着核苷类药物在临床使用越来越普及、时间越来越长，其导致病毒基因变异和耐药的情况，其对人体生殖的影响、对人体健康的影响，其与其他药物互相的影响等等，都是值得我们临床医师注意和警惕的。HBV 耐药突变点检测的意义：(或LDT)+A
26、DV,ETV开始抗病毒治疗以后，临床医生就面临着疗程选择的问题，即何时停止治疗。HBV DNA老年、活动性炎症或活体组织学检查中发现高度纤维化、肝硬化的临床证据ALT或HBV DNA处于临界值：监测，如果持续存在，考虑肝活检但实际上，目前临床上使用的抗病毒药物对于HBV 携带者（即肝功能始终正常的慢性HBV 感染者）的疗效均不佳，且存在价格昂贵、变异和耐药以及长期安全性未明等风险，因而一般都把这些处于免疫耐受期的慢性HBV 感染者排除在治疗适应症之外。以下几点尤其值得引起重视：HBV DNA 2000 IU/ML 考虑肝活检,显示有中重度炎症或明显纤苷（酸）类似物治疗5 年，达到HBsAg 消
27、失的可能性约为5。血清HBV DNA 高定治疗后HBVC 基因型感染者反跳比例明显低于B基因型感染者。HCC 1、2。抗病毒治疗时机与适应症的选择因此，目前AALSD、EASL、APARSL以及我国的乙肝治疗指南都把最大限度地长期抑制HBV DNA复制或清除HBV 作为慢乙肝抗病毒治疗的目标，从而减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。治疗,LVD(或LDT),ADV,开始抗病毒治疗以后，临床医生就面临着疗程选择的问题，即何时停止治疗。美国乙肝治疗指南内容精选定治疗后HBVC 基因型感染者反跳比例
28、明显低于B基因型感染者。表1 二类抗乙肝病毒药物的比较对此型乙肝不能掉以轻心，病情可能更重。阿德福韦酯在剂量为10mg时，肾毒性的发生率罕见，5年的持续治疗中肾毒性发生率仅为3。恩替卡韦的耐药率最低，5 年后大约1.通过对人体其他组织器官的cccDNA 的检测，可以了解到肝外组织乙肝病毒感染情况。物应答情况与基因序列进行横向和纵向的比较，从而确定病原体类型和相关耐药突变，可作出及时准确的分析和治疗，并有可能发现新的未报道的耐药突变。ALT1ULN1、乙肝病毒复制的影响理论上所有慢性HBV 感染者都应接受抗病毒治疗。乙肝病毒不仅仅是一种嗜肝病毒，它也有一定的泛嗜性，一些肝外2 检测HBVcccD
29、NA 可作为评价抗乙肝病毒是否能感染肝外组织的客观指标之一。3、抗病毒治疗方案的选择HBsAg、抗-HBe 和抗-HBc 三项阳性就叫做“小三阳”。就目前抗病毒药物的疗效而言，把最大限度地长期抑制HBV DNA 复制作为首要目标，大约7090接受治疗的慢乙肝患者可以达到此目标，把HBeAg的阴转或血清学转换作为第二目标，约2040左右的接受治疗的患者可能达到，把HBsAg的阴转因此，如果初治患者年龄较轻（40岁以内）、基线ALT510 xULN以内）、HBV DNA1010、无其他慢性疾病、且对干扰素耐受良好，应首选干扰素治疗。最新美国乙肝治疗指南 慢性乙肝（慢性乙肝（CHB）的治疗目标）的治
30、疗目标 主要目标主要目标：尽可能地降低和保持血清HBV DNA在最低水平（即HBV DNA的持续抑制），达到肝脏疾病的缓解1、2。最终目标最终目标：防止疾病进展为肝硬化、肝衰竭及 HCC 1、2。美国乙肝治疗指南对HBeAg阳性、HBeAg阴性慢性乙肝患者的治疗推荐 2006美国消化学会慢性乙肝治疗规范美国消化学会慢性乙肝治疗规范1 2007AASLD指南指南.不需要治疗不需要治疗 HBV DNA ALT2ULN 观察观察:当当ALT升高后考虑治疗升高后考虑治疗.每每6-12个月监测一次个月监测一次 ALT正常正常 20,000 IU/ML 对于对于40岁岁,ALT持续升高持续升高,介于正常值
31、和介于正常值和2倍倍.有明显组织学病变的患者考虑治疗有明显组织学病变的患者考虑治疗 (105COPIES/ML)ULN之间之间,或有或有HLL家族史者考虑肝活检家族史者考虑肝活检 肝活检显示组织学中有重度炎症或明显纤肝活检显示组织学中有重度炎症或明显纤维维.考虑肝活检考虑肝活检,特别是年龄特别是年龄35-40岁者岁者 ALT正常正常 HBeAg阳性阳性 化需治疗化需治疗 如出现病变或如出现病变或ALT升高则治疗升高则治疗 观察观察3-6个月个月,如无自发如无自发e抗原消失则治疗抗原消失则治疗 HBV DNA ALT2ULN 代偿期治疗前考虑肝活检代偿期治疗前考虑肝活检 20,000 IU/ML
32、 HBV DNA 20,000 IU/ML 如出现黄疸或肝脏代偿立即治疗如出现黄疸或肝脏代偿立即治疗.ADV,ETV或或pegIFN-a 是优先选择是优先选择 (105COPIES/ML)(105COPIES/ML)可用于初始治疗药物可用于初始治疗药物:IFN-a/pegIFN-a,的一线药物的一线药物 ALT升高升高 LVD,ADV,ETV或或LDT.如如HBV DNA 水平很高水平很高,ADV或或ETV LVD和和LDT由于高耐药率不推荐优先选择由于高耐药率不推荐优先选择应比应比pegIFN-a优先使用优先使用 IFN-a无应答或有禁忌者换用无应答或有禁忌者换用ADV/ETV ALT1UL
33、N HBV DNA 2000 IU/ML 观察观察,如果如果HBV DNA 或或ALT升高则治疗升高则治疗.不需要治疗不需要治疗 HBV DNA (104 COPIES/ML).每每6-12个月监测一次个月监测一次 ALT正常正常 2000 IU/ML .有明显组织学病变的患者考虑治疗有明显组织学病变的患者考虑治疗 (2000 IU/ML 考虑肝活检考虑肝活检,显示有中重度炎症或明显纤显示有中重度炎症或明显纤 (104 COPIES/ML)维化则治疗维化则治疗.考虑肝活检考虑肝活检,如出现病变或如出现病变或ALT升升 ALT正常正常 HBeAg阴性阴性 高则治疗高则治疗 HBV DNA 200
34、0 IU/ML ALT2ULN IFN-a/pegIFN-a,LVD,ADV,ETV或或LDT.ADV,ETV或或pegIFN-a 是优先选择是优先选择 (104 COPIES/ML)HBV DNA 20,000 IU/ML 初始治疗初始治疗 的一线药物的一线药物 ALT升高升高 (105COPIES/ML)LVD和和LDT由于高耐药率不推荐优先选择由于高耐药率不推荐优先选择.长期治疗需选择口服药物长期治疗需选择口服药物 IFN-a无应答或有禁忌者换用无应答或有禁忌者换用ADV/ETV 美国乙肝治疗指南对慢性乙肝肝硬化患者的治疗推荐.可以选择治疗或者观察可以选择治疗或者观察 HBV DNA20
35、00 IU/ML HBV DNA可测可测,但但2000 .考虑治疗考虑治疗.治疗优先选择治疗优先选择ADV或或ETV (104 COPIES/ML)IU/ML(2000 IU/ML .治疗治疗,LVD(或或LDT),ADV,.需要长期治疗需要长期治疗,可以选择可以选择 (104 COPIES/ML)(104 COPIES/ML)ETV可用于初始治疗可用于初始治疗;LVD 联合治疗联合治疗 和和LDT由于高耐药率不推由于高耐药率不推 荐优先选择荐优先选择 .LVD(或或ETV)+ADV 无论无论HBV DNA或或200 IU/ML HBV DNA不可测不可测 .接受肝移植接受肝移植 联合治疗联合
36、治疗 (或或 105COPIES/ML)LVD和LDT由于高耐药率不推荐优先选择此外，研究发现40岁前实现HBeAg血清学转换的患者肝硬化的发生率显著降低（图3）。但实际情况并非如此，有时病人的转氨酶仍然反复波动，甚至出现黄疽，经检测HBVDNA 发现其为阳性，说明病毒仍复制活跃、病情不稳定与乙肝病毒活跃有关。慢乙肝的抗病毒治疗是一个长期的过程。如早期应答不理想，应及时调整治疗方案，加用第二种药物或换用其他抗病毒药物，以提高疗效，避免或降低耐药风险。提示HBV DNA 高负荷是肝癌发生的重要相关因素（图2）。因此，对于初治患者，最好选择强效、低耐药、安全性好的药物。性，NRE可抑制或取消CUR
37、S 的这种活性，这些序列均可发生变异；最终目标：防止疾病进展为肝硬化、肝衰竭及详细的病人病毒类型的分子信息显然是很重要的，也是临床个体化治疗实现的基础。核酸是病毒的核心部分、病毒的检测HBVcccDNA 有如下意义：状况，在临床上会表现为漏诊、盲日用药和延误治疗。当前，按HBV基因组核苷酸序列将HBV 分为A-F6 型，其中A型主要见于北欧，B型和C型见于东亚和远东，D型见于世界各地，但以地中海区域、近东、中东和南亚多见，E 型主要见于撤哈拉沙漠以南的西部地区，F型主要见于美州人，G型发现于法国和美国。我国A,B,C,D等4 个基因型都存在，北方城市以基因C 型流行为主，由北方至南方，基因B
38、型感染率逐渐增高，深圳基因B 型和C 型感染率比例相当，少数民族地区基因D 型有较高的感染率，西藏则以D 型为主 不同基因组可能有不同的致病性在台湾的1 个调 查中检测了100 例无症状HBV携带者和170 例组织学证实为慢性乙型肝炎的肝细胞癌患者，结果表明C 型在迁延性HBV 感染的免疫清除阶段滞留较长时间，并且导致较重的肝脏炎症损害；而B 型病毒感染和50 岁患者较早发生肝癌显著相关，但国内的研究还很少。随着长效干扰素的临床应用和不同抗病毒联合治疗方案的推出和优化，HBV 分子病毒学的基因型与抗病毒治疗的关系越来越引起临床医师的关注在亚洲感染HBV基因型B或C的慢性肝炎患者对干扰素应答进行
39、回顾性研究显示：基因型B感染者HBeAg 血清转阴率较基因型C 者高。对于拉米夫定治疗反应，国内王水忠等通过对68 例接受核苷类药物拉米夫定治疗的慢性乙肝患者的跟踪观察，发现拉米夫 定治疗后HBVC 基因型感染者反跳比例明显低于B基因型感染者。最近此研究还观察了HBV基因亚型与拉米夫定治疗耐药发生率的关系。许多问题仍未十分清楚。需要更深入的研究分析不同HBV 基因型之间病毒复制能力与治疗和预后是否存在差异。开展国内多中心合作研究将有利于阐明所有基因型以及亚型与肝脏疾病发展发生之间的关系。对于临床工作，有必要建立一种标准化、简单而经济的HBV 基因型诊断技术，能准确鉴定HBV 基因型与亚型。3.
40、HBV C 区突变点检测的意义：C 基因区中前C 和C 基因上游的调控序列包括基本C 区启动子（BCP）、核心上游调节序列（URS）、负调节元件（NRE）等BCP 可启动前C mRNA 和C mRNA 的转录，CURS 能定向调节BCP的活如：常见的拉米夫定治疗中产生的耐药株包括v173L,L18OM 和M2O4I/V。HBsAg、抗-HBe 和抗-HBc 三项阳性就叫做“小三阳”。当然，随着科技的进步，将来可能研发出新的、疗效更为强大、适用于所有慢性HBV 感染者的药物，因而所有的HBV 携带者都是潜在的治疗对象。2 检测HBVcccDNA 可作为评价抗乙肝病毒是否能感染肝外组织的客观指标之
41、一。(104 COPIES/ML)维化则治疗肝活检显示组织学中有重度炎症或明显纤维不需要治疗 HBV DNA ALT2ULN 观察:当ALT升高后考虑治疗具有抗HBV 效能、目前正在进行临床试验或已在国外获得批准用于治疗CHB 的药物包括：替诺福韦、恩曲他滨和替诺福韦恩曲他滨的复合制剂（Truvada）。三、HBV cccDNA 定量检测意义替比夫定偶有肌病或周围神经炎的病例报告，特别是与干扰素联合应用时发生率较高。表2 目前临床使用的核苷类药物的耐药位点有明显组织学病变的患者考虑治疗 (105COPIES/ML)ULN之间,或有HLL家族史者考虑肝活检荐优先选择失代偿肝硬化临床研究发现，70
42、以上中度或重度乙肝患者血清cccDNA都呈阳性，说明乙肝患者病情轻重和乙肝病毒复制的强弱有一定关系。这类患者病毒复制基本处于低水平，传染性较弱，临床大多表示疾病在好转。耐药问题是影响核苷类药物抗病毒疗效的主要因素。多见于急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、乙肝潜伏期、无症状乙肝表面抗原携带者。开始抗病毒治疗以后，临床医生就面临着疗程选择的问题，即何时停止治疗。定治疗后HBVC 基因型感染者反跳比例明显低于B基因型感染者。通过对人体其他组织器官的cccDNA 的检测，可以了解到肝外组织乙肝病毒感染情况。性，NRE可抑制或取消CURS 的这种活性，这些序列均可发生变异；最重要、最常见的突变是BCP中的1762ntAT,1764ntGA，两者常同时出现，可能与活动性肝炎、肝硬变、肝癌、急性肝衰竭等均相关。前C 基因亦可发生多处位点突变，经典的突变是1896ntGA，可使前C区第28密码子TGG（色氨酸）转变为终止码TAG，导致前C蛋白翻译中断，HBeAg不能产生；前C 起启码亦可发生突变而不能启动HBeAg 合成上述变异可发于干扰素治疗后，提示可能有助于HBV逃避免疫攻击形成慢性感染状态新近Kramvis 报道肝癌患者体内HBV 前C 基因可发生替代、插入、缺失等多种类型的突变，其中
