1、NoImage 第第3 3章章 四环素类、氯霉素四环素类、氯霉素 类及其他类抗生素类及其他类抗生素Tetracyclines and Chloramphenicols第1页，共38页。学习内容和要求学习内容和要求1.掌握四环素类的抗菌谱、临床应用及不掌握四环素类的抗菌谱、临床应用及不良反应良反应2.掌握氯霉素的抗菌谱、临床应用及不良掌握氯霉素的抗菌谱、临床应用及不良反应反应3.熟悉林可霉素类、多肽类抗生素的抗菌熟悉林可霉素类、多肽类抗生素的抗菌特点及临床应用特点及临床应用4.了解磷霉素、利福霉素的抗菌特点及临了解磷霉素、利福霉素的抗菌特点及临床应用床应用第2页，共38页。NoImage四环素和
2、氯霉素类：抗菌谱广（旧四环素和氯霉素类：抗菌谱广（旧称广谱抗生素）称广谱抗生素）大多数大多数G+、G-菌菌 四体（立克次体、衣原体、支原体、四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体螺旋体)某些原虫（阿米巴）某些原虫（阿米巴）第3页，共38页。NoImage 一、四环素类一、四环素类第4页，共38页。NoImage分分 类类 天然天然:四环素（四环素（tetracycline）4次次/d 土霉素（土霉素（terramycin）4次次/d 金霉素（金霉素（aureomycin）外用外用 半合成半合成:多西环素（多西环素（doxycycline，强力霉素），强力霉素）12次次/d 米诺环素（米诺环素（
3、minocycline，二甲胺四环素），二甲胺四环素）2次次/d 美他环素（美他环素（metacycline，甲烯土霉素），甲烯土霉素）2次次/d第5页，共38页。NoImage 药动学药动学吸收吸收：天然四环素类吸收好，但不完全：天然四环素类吸收好，但不完全每次每次0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服，并不成比例增加吸收，餐后服血浓度降低血浓度降低50%。金属离子金属离子Ca 2+、Mg 2+、Fe 2+、Al 3+等在肠等在肠道与其络合，减少其吸收。道与其络合，减少其吸收。分布分布：均匀：均匀 四环素四环素Vd=1.5 L/kg 脑脊液浓度低，仅为血浓度脑脊液浓度低，仅为血浓度10%25%
4、，脑膜炎，脑膜炎 时必须静滴以提高血浓度（时必须静滴以提高血浓度（2550%血浓）血浓）代谢、排泄代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，：部分肝代谢，部分原型肾排，55%（四环素）尿路排泄，胆汁浓度高（四环素）尿路排泄，胆汁浓度高 第6页，共38页。NoImage 抗菌作用抗菌作用抗菌谱（广谱）抗菌谱（广谱）G+菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽杆菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽杆 菌、破伤风杆菌菌、破伤风杆菌、产气杆菌、产气杆菌 G-菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流 感杆、布氏杆感杆、布氏杆 四四 体：支、衣、立克次体、螺旋体体：支、
5、衣、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴某些原虫：阿米巴 无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒抗菌活性：抗菌活性：米诺环素米诺环素 多西环素多西环素 地美、美他地美、美他 四四 土土第7页，共38页。NoImage 临床应用临床应用 四体感染四体感染（多为首选多为首选）立克次体立克次体：斑疹伤寒、恙虫病：斑疹伤寒、恙虫病 衣原体衣原体：鹦鹉热，沙眼衣原体引起的沙：鹦鹉热，沙眼衣原体引起的沙眼、非特异性尿道炎；眼、非特异性尿道炎；支原体支原体：支原体肺炎、盆腔炎：支原体肺炎、盆腔炎 螺旋体螺旋体：回归热：回归热第8页，共38页。NoImage2.细菌性感染细菌性感染
6、 G-菌：菌：霍乱霍乱、布鲁菌病、痢疾、百日咳、布鲁菌病、痢疾、百日咳、急性前列腺炎急性前列腺炎（大肠杆、衣原（大肠杆、衣原 体）、胆道感染（混合）体）、胆道感染（混合）G+菌：不及青霉素菌：不及青霉素;痤疮痤疮 3.阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌）阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌）第9页，共38页。NoImage 抗菌机制（快效抑菌药）抗菌机制（快效抑菌药）抑制蛋白质合成：抑制蛋白质合成：30s亚基结合：抑制始动复合物形成；亚基结合：抑制始动复合物形成；A位特异性结合：阻止位特异性结合：阻止aa-tRNA进入进入A位。位。细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加 第10页，共38页。氨基苷类氨基苷
7、类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类抑抑制制细细菌菌蛋蛋白白质质合合成成四环素类第11页，共38页。NoImage 耐药性耐药性 耐药株较多，特别是耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌球菌、肠道菌天然四环素类有完全交叉耐药性天然四环素类有完全交叉耐药性 天然与半合成四环素有部分交叉天然与半合成四环素有部分交叉 （如（如 四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）第12页，共38页。【耐药机制】1.由质粒或转座子编码的排出因子（Tet A-E，Tet K和Tet L）在细菌细胞膜表达，促进药物排出细胞外；2.由质粒或转座子编码的核蛋白体保护因子（Tet M和Tet
8、O）与tetracyclines结合，阻碍 tetracyclines与核蛋白体结合；3.细菌产生灭活酶。第13页，共38页。NoImage不良反应不良反应胃肠道反应胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适 等。饭后服减轻（但减少吸收）等。饭后服减轻（但减少吸收）二重感染二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、尿路感染等肠炎、尿路感染等 假膜性肠炎（难辨梭菌）：肠壁粘膜假膜性肠炎（难辨梭菌）：肠壁粘膜出血坏死，腹泻、脱水、休克出血坏死，腹泻、脱水、
9、休克第14页，共38页。第15页，共38页。NoImagea.停用广谱停用广谱 b.抗菌抗菌真菌病：制霉菌素、两性真菌病：制霉菌素、两性霉素霉素B难辨梭菌性肠炎：万古霉素、难辨梭菌性肠炎：万古霉素、替考拉宁、甲硝唑替考拉宁、甲硝唑 治疗治疗第16页，共38页。NoImage对骨、牙生长的影响对骨、牙生长的影响 沉积于骨、牙，与沉积于骨、牙，与Ca 2+结合结合变黄变黄 发育不全发育不全畸形、龋齿畸形、龋齿 发育障碍发育障碍禁用于禁用于妊娠月以上的妇女妊娠月以上的妇女 8岁以内的儿童岁以内的儿童第17页，共38页。第18页，共38页。NoImage肝、肾毒性肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药
10、所致，可致肝脂肪性为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇；坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇；5.其他：其他：前庭反应：头昏、恶心、呕吐等，米诺环素相对易发生，停药后可前庭反应：头昏、恶心、呕吐等，米诺环素相对易发生，停药后可恢复。恢复。光敏反应：患者受到阳光和紫外线照射时易出现红斑，多西环素较光敏反应：患者受到阳光和紫外线照射时易出现红斑，多西环素较四环素和米诺环素多见。四环素和米诺环素多见。过敏反应：药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性皮炎；过敏反应：药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性皮炎；第19页，共38页。NoImage 半合成四环素半合成
11、四环素 （多西环素、米诺环素、美他环素）（多西环素、米诺环素、美他环素）特点（与天然者比较）：特点（与天然者比较）：抗菌作用强，且对天然类耐药者仍敏感；抗菌作用强，且对天然类耐药者仍敏感；应用应用 敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。酒渣鼻。口服基本不受食物及金属离子影响口服基本不受食物及金属离子影响 t长，多西长，多西20 h，米诺，米诺14 h 不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反
12、应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300400mg/d时易发生）；光敏反应；时易发生）；光敏反应；第20页，共38页。NoImage二、氯霉素二、氯霉素 （chloramphenicol，chloromycetin）为左旋光学活性（左旋有效）为左旋光学活性（左旋有效）第21页，共38页。NoImage药药 动动 学学吸收吸收：口服吸收迅速、完全，维持：口服吸收迅速、完全，维持68h，4次次/d 分布分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达 血浓度的血浓度的35%65%，可用于细菌性脑膜炎。，可用于细菌性
13、脑膜炎。代谢代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能 降低时，可蓄积中毒。降低时，可蓄积中毒。排泄排泄：约：约10%原型肾排，尿路感染有效。原型肾排，尿路感染有效。第22页，共38页。NoImage抗菌谱（广谱，偏重于抗菌谱（广谱，偏重于G G-菌）菌）G+菌：不及青霉素、头孢菌素菌：不及青霉素、头孢菌素 G-菌：大多肠杆菌科高度敏感菌：大多肠杆菌科高度敏感 伤寒、副伤寒沙门菌伤寒、副伤寒沙门菌 首选首选 其他其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾 杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌 均敏感均敏感 不首
14、选不首选 四四 体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋 体有效体有效 第23页，共38页。NoImage临床应用临床应用伤寒、副伤寒：首选；伤寒、副伤寒：首选；（次选氨苄、阿莫西林、（次选氨苄、阿莫西林、SMZ+TMP、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星）、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星）G-耐药菌为主的重症感染耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓：细菌性脑膜炎、脑脓 肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱 类杆菌所致腹、盆腔感染类杆菌所致腹、盆腔感染 立克次体感染（立克次体感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼热、
15、恙虫病）及衣原体沙眼 眼内炎及全眼球炎（穿透力强）眼内炎及全眼球炎（穿透力强）第24页，共38页。NoImage抗菌机制抗菌机制抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 与核蛋白体与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶，亚基结合，抑肽酰基转移酶，使使P位肽链不能移向位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。位，阻止肽链延伸。作用位点与红霉素、克林霉素的作用作用位点与红霉素、克林霉素的作用 位点相近，可能产生竞争拮抗作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用 第25页，共38页。氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类抑抑制制细细菌菌蛋蛋白白质质合合成成四环素类第26页，共38页。NoImage 不良
16、反应不良反应 （本品毒性大，严格控制使用）本品毒性大，严格控制使用）1.抑制骨髓造血机能抑制骨髓造血机能1）可逆性骨髓抑制：血细胞减少（网织红）可逆性骨髓抑制：血细胞减少（网织红C、粒细胞、血、粒细胞、血小板），与剂量和疗程有关，及时停药；小板），与剂量和疗程有关，及时停药；2）再障）再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体体70s亚基有关亚基有关 后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中霉素结构中“硝基苯硝基苯”基团特别敏感，可基团特别敏感，可能
17、为变态反应。死亡率可达能为变态反应。死亡率可达50%第27页，共38页。NoImage2.灰婴综合征灰婴综合征 新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善 氯霉素蓄积氯霉素蓄积 呼吸、循环衰竭，呼吸、循环衰竭，BP ，全身灰色紫，全身灰色紫钳。出现症状后约钳。出现症状后约40%患者在患者在 2-3天内死亡。新天内死亡。新 生儿、早生儿、早产儿禁用。产儿禁用。第28页，共38页。NoImage3.3.其他其他二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌 受抑而引起维生素缺乏受抑而引起维生素缺乏 过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿
18、过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿 神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病（大剂量）幻视、中毒性精神病（大剂量）第29页，共38页。NoImage 1.抗菌谱：较窄抗菌谱：较窄 作用强：作用强：G+球菌、厌氧菌球菌、厌氧菌 敏感：敏感：G+杆菌、杆菌、无效：无效：G-杆菌、肠球菌、艰难梭菌杆菌、肠球菌、艰难梭菌 2.抗菌机理：抗菌机理：（与红霉素相同）（与红霉素相同）与核糖体与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白的合成亚基结合，阻止蛋白的合成 注意：林可霉素注意：林可霉素+氯氯/红霉素红霉素 拮抗作用拮抗作用 3.主要特点是骨组织浓度高主要特
19、点是骨组织浓度高 主要用于金葡菌性急、慢性骨髓炎主要用于金葡菌性急、慢性骨髓炎 4.主要不良反应有胃肠道反应主要不良反应有胃肠道反应 伪膜性肠炎：致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎伪膜性肠炎：致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎 三、林三、林 可可 霉霉 素素 类类 抗抗 生生 素素 林可霉素（林可霉素（lincomycin）和）和 克林霉素（克林霉素（clindamycin）第30页，共38页。氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类抑抑制制细细菌菌蛋蛋白白质质合合成成第31页，共38页。NoImage四、多四、多 肽肽 类类 抗抗 生生 素素 万古霉素（万古霉素（vancomycin
20、）去甲万古霉素（去甲万古霉素（norvancomycin）特点：特点：1.体内过程：口服不吸收，肌注刺激性强，体内过程：口服不吸收，肌注刺激性强，宜静脉给药宜静脉给药，体内广泛分布，体内广泛分布 2.抗菌谱：对抗菌谱：对G+菌菌作用强大，作用强大，G-菌无效菌无效 3.抗菌机理：抑制细胞壁粘肽的合成抗菌机理：抑制细胞壁粘肽的合成繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂 第32页，共38页。NoImage 4.临床应用：用于耐药金葡菌和临床应用：用于耐药金葡菌和G+菌所致菌所致 严重感染（其他药物无效或严重感染（其他药物无效或 过敏时）过敏时）5.毒性大：毒性大：耳毒性：耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等耳鸣、听力
21、减退、耳聋等 肾毒性：肾毒性：蛋白尿、管型尿等蛋白尿、管型尿等 变态反应变态反应抗组胺药抗组胺药+皮质激素皮质激素 血栓性静脉炎血栓性静脉炎 注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效 利尿药合用利尿药合用 第33页，共38页。NoImage多粘菌素多粘菌素B（polymyxin B）多粘菌素多粘菌素E（polymyxin E）1.仅对仅对G-杆菌作用强大，尤其杆菌作用强大，尤其铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌，为窄谱杀菌剂；，为窄谱杀菌剂；2.抗菌机理：增加胞浆膜的通透性抗菌机理：增加胞浆膜的通透性 3.少用，主要用于耐药的少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌铜
22、绿假单胞菌感染感染 4.毒性大：毒性大：肾毒性：如肾毒性：如蛋白尿、管型尿蛋白尿、管型尿 主要不良反应主要不良反应 神经毒性：如神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎头晕、面部麻木、周围神经炎 变态反应：如变态反应：如皮疹、瘙痒、药热皮疹、瘙痒、药热 其他：其他：如肝毒性如肝毒性 第34页，共38页。思考题思考题1.天然四环素类的抗菌谱、临床应用及天然四环素类的抗菌谱、临床应用及不良反应有哪些？不良反应有哪些？2.氯霉素类的抗菌谱、临床应用及不氯霉素类的抗菌谱、临床应用及不良反应有哪些？良反应有哪些？第35页，共38页。NoImage第36页，共38页。NoImage 林可霉素类主要作用于林可
23、霉素类主要作用于 对对 无效无效 林可霉素类的抗菌机理：林可霉素类的抗菌机理：林可霉素类主要特点：林可霉素类主要特点：林可霉素类首选用于：林可霉素类首选用于：林可霉素类主要不良反应：林可霉素类主要不良反应：小小 结（二）结（二）G+菌菌G-杆菌杆菌与红霉素相同与红霉素相同骨组织浓度高骨组织浓度高 金葡菌性急、慢性骨髓炎金葡菌性急、慢性骨髓炎 胃肠道反应胃肠道反应第37页，共38页。NoImage小小 结（三）结（三）万古霉素类对万古霉素类对 作用强大，对作用强大，对 无效无效 万古霉素类的抗菌机理：万古霉素类的抗菌机理：万古霉素类禁与万古霉素类禁与 合用合用 多粘菌素类仅对多粘菌素类仅对 作用强大，尤其作用强大，尤其 为为 谱谱 剂剂 多粘菌素类的抗菌机理：多粘菌素类的抗菌机理：多粘菌素类的主要不良反应：多粘菌素类的主要不良反应：G+菌菌G-菌菌抑制细胞壁粘肽的合成抑制细胞壁粘肽的合成氨基苷类、高效利尿药氨基苷类、高效利尿药G-杆菌杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌窄窄杀菌杀菌增加胞浆膜的通透性增加胞浆膜的通透性 肾毒性、神经毒性肾毒性、神经毒性第38页，共38页。
