1、浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科不动杆菌的那些事儿一个小医生的改编剧本浙大一院呼吸科 周华浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科l为规范鲍曼不动杆菌感染的诊疗，根据循证医学的原则，为规范鲍曼不动杆菌感染的诊疗，根据循证医学的原则，专家在专家在2011制定了制定了 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 旨在为鲍曼不动杆菌感染提供合理与规范的诊疗策略旨在为鲍曼不动杆菌感染提供合理与规范的诊疗策略浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科不动杆菌检出率逐年增加2005-2010年年
2、CHINET细菌耐药监测提示：不动杆菌检出率逐年增加细菌耐药监测提示：不动杆菌检出率逐年增加1.汪复等汪复等.2005中国中国CHINET细菌耐药性监测结果细菌耐药性监测结果.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-2952.汪复等汪复等.2006年中国年中国CHINET细菌耐药性监测细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-93.汪复等汪复等.2007年中国年中国CHINET细菌耐药性监测细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333检出率检出率(%)菌株菌株(株株)22774 33945
3、 36001 36216 43670 478504.汪复等汪复等.2008年中国年中国CHINET细菌耐药性监测细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-3295.汪复等汪复等.2009年中国年中国CHINET细菌耐药性监测细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-3346.汪复等汪复等.2010年中国年中国CHINET细菌耐药性监测细菌耐药性监测(未发表未发表)浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科CHINET2012革兰阴性菌分布CHINET 2012浙江大学医学院附属第一医院呼吸科
4、浙江大学医学院附属第一医院呼吸科非发酵菌成为HAP最主要分离菌刘又宁刘又宁 中国中国14家大型教学医院家大型教学医院HAP临床调查临床调查浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科Anywhere in the ICU无处不在鲍曼不动杆菌易在院内播散Jawad et al.JCM 1996;34:2881-87;Jawad et al.JCM 1998;36:1938-41体外生存能体外生存能力强力强浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科定植定植感染感染未感染耐药菌患者感染耐药菌患者个体因素：抗生素使用 年龄原发疾病 定植免疫系统 合并疾病医疗机
5、构因素：洗手 手套,隔离衣,口罩的使用 患者/家属对隔离的态度 病房拥挤 定植患者的隔离 护士/患者比率 环境清洁护工的依从 arris et al.CID 2006:43(Suppl 2)浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科鲍曼不动杆菌感染危险因素p长时间住院p入住监护室p接受机械通气p侵入性操作p抗菌药物暴露p严重基础疾病 N Engl J Med.2008,358:1271-81 宿主：免疫受损、屏障破坏菌群：广谱抗生素使用环境：医院环境尤其ICU浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属
6、第一医院呼吸科不动杆菌的皮肤粘膜定植A.lwoffii 58%A.johnsonii 20%A.junii10%AG3 6%AB 3%Other 3%AB 0.5%A.lwoffii 61%15BJ 20%A.radioresistens8%AG3 5%Other13.5%Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18:179-83 J Clin Microbiol 1997;35:2819-25.浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科鲍曼不动杆菌感染死亡率高鲍曼不动杆菌血流感染ICU 患者死亡率35%颅脑术后鲍曼不动杆菌脑膜炎死亡率可
7、达70%湿热地区酗酒患者不动杆菌引起CAP死亡率约50%1.CID 2005;41:848-54.2.JAC 2007;60:197-9.3.Chest 2006;129:102-9.4.CID 2007;45:409-15.5.Braz J Infect Dis 2010;14:437-440合适的起始治疗能够降低死亡率！浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科4种革兰阴性菌碳青霉烯耐药趋势CHINET 2006-2010浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率刘又宁刘又宁 中国中国14家大型教学医院家大型教学医院HA
8、P临床调查临床调查浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样样OMPs(22、22.5、29、33、35、36、37、43、44、47KD）外排泵激活和过外排泵激活和过度表达度表达AdeABC系统系统beta-内酰胺酶内酰胺酶ESBLAmpCMBLsCHDLs氨基糖苷类氨基糖苷类修饰修饰酶酶喹诺酮：喹诺酮：parC、gyrAbeta-内酰胺：内酰胺：PBP2氨基糖苷类：氨基糖苷类：16S rRNA甲基化酶甲基化酶酶酶膜膜靶位点靶位点鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是产碳青霉烯酶产碳
9、青霉烯酶Karageorgopoulos DE et al.Current control and treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections.Lancet Infect Dis.2008;8(12):751-62浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科鲍鲍 曼曼 不不 动动 杆杆 菌菌 比比 较较 基基 因因 组组 学学A.baumannii SDF:full susceptibilityA.baumannii AYE:MDRAB European clone AbaR 86-
10、Kb45个耐药基因个耐药基因同源相似区域同源相似区域20-Kb无耐药基因无耐药基因PLoS Genet 2006;2:e7ATPase ORF可能的整合热点区域可能的整合热点区域浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科MDR-ZJ06的耐药的耐药岛岛Zhou H,et al.AAC.2011,55:4506-4512.浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科Antimicrobial classClass/familyCoding genesLocus tags-LactamasesaIntrinsic cephalosporinaseClass
11、 D OXA enzymesblaADC-30blaOXA-23blaOXA-66ABZJ_02776ABZJ_02004ABZJ_01736AminoglycosidesEnzymatic degradation16S rDNA methylaseaac(2)-Ibaph(6)-Id、aph(3)-Ib、aac(6)-IbaadA1aacC1aphA1-IABarmAABZJ_00200ABZJ_00268ABZJ_00269ABZJ_01297pABZJ_00026pABZJ_00029pABZJ_00004pABZJ_00017TetracyclinesEffluxTetAABZJ_00
12、261QuinoloneDNA gyrase mutationsgyrA(Ser-Ler)mutation at position 83ABZJ_02465chloramphenicolAcetyltransferasecatB6(two copies)ABZJ_01299 and ABZJ_01299sulfonamideDihydropteroate synthaseSul1ABZJ_03130 ABZJ_01302 ABZJ_00240 ABZJ_00259Efflux pumpsRND familyAdeABCAdeIJKAbeMAdeTABZJ_02017 ABZJ_02018 AB
13、ZJ_02019ABZJ_03188 ABZJ_03189 ABZJ_03190ABZJ_00435ABZJ_03885Zhou H,et al.AAC.2011,55:4506-4512.浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科不动杆菌属细菌的耐药率（%）CHINET2010 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科不动杆菌感染的药物选择舒巴坦及含舒巴坦的内酰胺类复合制剂碳青霉烯类抗生素多粘菌素替加环素四环素类抗菌药物其他中国鲍曼不动杆菌诊治和防控专家共识 2011浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科根据药敏选含舒巴
14、坦合剂或碳青霉烯类根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类多重耐药多重耐药(MDR)敏感的敏感的内酰胺类或其他抗菌药内酰胺类或其他抗菌药 非多重耐药非多重耐药鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择舒巴坦或舒巴坦或含含舒巴坦合剂、多粘菌素或舒巴坦合剂、多粘菌素或替加环素替加环素为基础的联合治疗为基础的联合治疗XDR/PDRAB2011年年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的治疗方案浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科21XDRMDR多重耐药多重耐药3 类抗菌药物耐药类抗菌
15、药物耐药广泛耐药广泛耐药仅仅1-2种药物种药物(一般指多一般指多粘菌素和替加环素粘菌素和替加环素)敏感敏感全耐药全耐药所有抗菌药物均耐药所有抗菌药物均耐药广泛耐药鲍曼不动杆菌急剧增加XDR鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌(CHINET监测监测,2006 2010年年)PDR浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科XDRAB感染：常采用联合治疗方案以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合：米诺环素（或多西环素）、多粘菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等以替加环素为基础的联合：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素、多粘菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素2
16、011年年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科被被抑抑制制不不动动杆杆菌菌累累计计%舒巴坦的浓度舒巴坦的浓度g/mlFASS RJ,et al.AAC 1990;34(11):2256-2259.舒巴坦对不动杆菌的抗菌活性浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科舒巴坦联合制剂临床队列研究Lancet Infect Dis 2008;8:75162含舒巴坦与含碳青霉烯类的联合治疗对MDR所致术后脑膜炎疗效相当头孢哌酮/舒巴坦较亚胺培南治疗MDR所致菌血症死亡率更低浙江大
17、学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科舒巴坦联合制剂临床队列研究Lancet Infect Dis 2008;8:75162氨苄西林/舒巴坦与亚胺培南治疗对MDRAB所致VPA，死亡率分别为7%和19氨苄西林/舒巴坦、亚胺培南、头孢他啶治疗MDRAB所致血流感染，治愈率分别为88%、83和43%浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科舒巴坦及含舒巴坦的内酰胺类抗生素的复合制剂p国外常使用氨苄西林/舒巴坦，国内多使用头孢哌酮/舒巴坦p舒巴坦的常用剂量不超过4.0g/天p对MDR、XDR、PDRAB感染国外推荐舒巴坦可增加至6.0g/天，甚至8.0g/天
18、，分3-4次给药浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科CRAB治疗-含舒巴坦制剂国外报道对于严重感染者国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐舒巴坦的推荐剂量为剂量为6g/d,甚至在甚至在12g/d时时仍仍有较好的有较好的安安全性全性,但在治疗效果上与但在治疗效果上与9g/d组并无统计组并无统计学差异学差异.Clin Microbiol Rev 2008:21:538-582.Lancet Infect Dis 2008:8:751-762.Scand J Infect Dis 2007:39:38-43.浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科按
19、照舒巴坦计算按照舒巴坦计算MIC分布分布头孢哌酮提高舒巴坦对不动杆菌抗菌活性International Journal of Antimicrobial Agents 41(2013)393 401浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科头孢哌酮/舒巴坦治疗MDRAB感染疗效显著百分比百分比头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦治疗舒巴坦治疗MDR鲍曼不动杆菌感染重症患者的临床有效率可达鲍曼不动杆菌感染重症患者的临床有效率可达70%石岩石岩 中华医学杂志中华医学杂志 2012年年10月月对对ICU的的MDR鲍曼不动杆菌感染患者的前瞻、单中心研究鲍曼不动杆菌感染患者的前瞻、单中心研究浙
20、江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科碳青霉烯类抗生素 亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及比阿培南可用于敏感菌所致的各类感染，或与其他药物联合治疗XDR或PDRAB感染亚胺培南和美罗培南的剂量常需1.0g q8h或1.0g q6h，静脉滴注中枢神经系统感染治疗时，美罗培南剂量可增至2.0 q8h浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科亚胺培南为基础的联合Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70(2011)380386浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科亚胺培南联合舒
21、巴坦对产OXA-23酶CRAB无协同作用Southeast Asian J Trop Med Public Health Vol 42 No.4 July 2011 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科OXA-23是我国CRAB最主要的碳青霉烯酶342株株CRAB产产OXA-23酶酶322株，株，94.1%JCM.2007,12 40544057浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科高MIC亚胺培南无协同作用Antimicrobial synergism was absent in the highly resistant CRAB iso
22、lates and in the one Acinetobacter genospecies 3 and 13TU isolate with MICs of imipenem 32 mg/LDiagnostic Microbiology and Infectious Disease 70(2011)380386浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科CRAB亚胺培南MIC值分布亚胺培南亚胺培南MIC 菌株数菌株数JCM 2007,12:40544057浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科Clinical PracticeClinical St
23、udies:Against ABIn vivoHuman studiesSulbactam(alone or combination)Imipenem Ectiveness similarMouse pneumoniaRat thigh abscessMurine intraperitoneal infectionVentilator-associated pneumonia(MRAB)bacteraemia研究表明使用含舒巴坦制剂治疗研究表明使用含舒巴坦制剂治疗MDRAB，包括，包括CRAB，能够取得较好的疗效，能够取得较好的疗效，是限制碳青霉烯类抗生素过度使用的有效途径是限制碳青霉烯类抗生
24、素过度使用的有效途径.CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS,July 2008,p.538582浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科多粘菌素 临床应用的多为多粘菌素临床应用的多为多粘菌素E,可用于可用于XDRAB、PDRAB感感染的治疗染的治疗 推荐的多粘菌素推荐的多粘菌素E的剂量为每天的剂量为每天2.5mg/kg5mg/kg或每或每天天200万万U400万万U，分，分24次静脉滴注次静脉滴注 该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于老年人、肾功能不全患者特别需要注意肾功能的监测老年人、肾
25、功能不全患者特别需要注意肾功能的监测 另外，多粘菌素另外，多粘菌素E存在明显的异质性耐药，常需联合应存在明显的异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物用其他抗菌药物浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科多粘菌素E对CRAB体外抗菌活性强多粘菌素多粘菌素E对对CRAB耐药率为耐药率为10.8浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科舒巴坦合剂与多粘菌素治疗CRAB疗效比较JAC(2008)61,13691375.浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科多粘菌素杀菌曲线IJAA 40(2012)332 336浙江大学医学院附属第一
26、医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科多粘菌素的异质性耐药浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科适应性代价AAC,2010,53165322浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科适应性代价对常见抗菌药物敏感性改变AAC,2010,49714977.浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科四环素类抗菌药物 美国FDA批准米诺环素针剂用于敏感鲍曼不动杆菌感染的治疗给药方案为米诺环素100mg q12h静脉滴注国内可使用口服片剂或多西环素针剂（100mg q12h）与其他抗菌药物联合治疗鲍曼不动杆菌感染浙江大学医学院附属
27、第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科头孢哌酮/舒巴坦+米诺环素对MDRAB具有协同和相加作用百分比(%)中华医院感染学杂志.2008;18(10)：1431-1433浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科中华医院感染学杂志.2011;21(3):554-556头孢哌酮/舒巴坦+米诺环素有效治疗多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎 头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素有效率高达68.8%浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科替加环素甘胺酰环类抗菌药物，抑制细菌蛋白质合成米诺环素结构基础上衍生而来，结构未见于以往任何天然或半合成四环素避免受四环素两类耐药机
28、制影响：核糖体保护、外排泵未发现与其它抗菌药物存在交叉耐药Expert Rev Anti Infect Ther.2006;4(1):9-25.浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科替加环素的抗菌谱广p G+菌 葡萄球菌：包括MRSA、MRCNS 肠球菌：包括VRE 链球菌p G-菌 肠杆菌科细菌：包括产ESBLs、AmpC酶细菌，CRE 鲍曼不动杆菌：包括MDR及大部分XDR菌株 嗜麦芽窄食单胞菌p 厌氧菌p 非典型病原体Clin Infect Dis 2005;41:S30314.J Antimicrob Chemother 2005;56:47080.浙江大学医
29、学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科替加环素的药代参数和药敏折点参数100mg once50mg q12hCmax（g/mL,30min)0.87Cmax（g/mL,60min)0.63AUC0-24h(g.h/mL)4.70Cmin（g/mL）0.13t1/2(h)42.4CL(L/h)23.8CLr(mL/min)51.0V(L)639病原体SIR金黄色葡萄球菌0.5肺炎链球菌0.06其他链球菌0.25肠球菌0.25肠杆菌科细菌248流感嗜血杆菌0.25厌氧菌4不动杆菌Clin Infect Dis 2005;41:S30314.J Antimicrob Chemothe
30、r 2005;56:47080.浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科替加环素体外敏感性MIC50(g/ml)MIC90(g/ml)敏感率%大肠埃希菌0.120.25100ESBLs 肺炎克雷伯菌0.5197.9CRKP0.5198.2肠杆菌科细菌0.5198.4不动杆菌0.5294.4CRAB1486.2Diagn Microbiol Infect Dis.2011;69:223-7浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科替加环素抗菌谱广、副作用小FDAFDA适应症：cIAIcIAI、cSSSIcSSSI（20052005），CABPCABP
31、（20082008）探索适应症：HAPHAP、VAPVAP、糖尿病足、HA-UTIsHA-UTIs、MDRMDR挽救治疗、难治性艰难梭菌感染、-内酰胺过敏患者、脏器功能损害患者Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 75(2013)331336浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科HAPHAP替加环素组有效率低于亚胺培南组-4.90,P=0.001D Microbiolo Infect Dis.2010;68(2):140替加环素组：+头孢他啶（考虑铜绿时）；亚胺培南组：+万古霉素（考虑MRSA时）-11.30浙江
32、大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科替加环素和亚胺培南组死亡率差别来自VAPD Microbiolo Infect Dis.2010;68(2):140浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科替加环素vsvs亚胺培南：不同病原体HAPHAP的临床治愈率Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68:140151 1.替加环素在HAP中的疗效整体与亚胺培南相当2.在鲍曼不动杆菌组替加环素疗效优于亚胺培南浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科替加环素与不动杆菌22
33、 个研究包括2384 不动杆菌(包括MDR and CRAB),90%菌株敏感42 重症感染患者,32例替加环素治疗有效(其中28例联合其他药物治疗)JAC,2008,62:44-45浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科Infection 2011,39:515-8替加环素与不动杆菌浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科替加环素治疗不动杆菌替加环素治疗29例鲍曼不动杆菌感染，其中24例肺炎；17例（59%）为联合治疗，平均疗程11天25例可评估微生物疗效，11例清除，清除率44%Ann Pharmacother 2008;42:118894
34、.浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科替加环素MIC值与预后相关 18例MDR阴性菌接受替加治疗，其中9例鲍曼不动杆菌。5例不动杆菌替加环素中介（MIC 28 mg/L)，其中4例死亡(3例VAP、1例菌血症)4例替加环素敏感的菌治愈 观察到替加环素治疗鲍曼、大肠、肺克的持续菌血症存在 Clin Infect Dis 2008;46:56770.浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科联合治疗效果优于单药治疗，临床应慎重替加环素单药治疗MDRAB感染 Yonsei Med J 53(5):974-984,2012 Yonsei Med J 5
35、3(5):974-984,2012浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科替加环素与不动杆菌Infection 2011,39:515-8Emerged resistance of Acinetobacter spp.and limited therapeutic options left physicians no choice but to use tigecycline for off-label indications.浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科多重耐药鲍曼不动杆菌所致脑膜炎快速增加The Lancet Infectious
36、 Disease.2009(9):245-255.2010年年CHINET监测脑脊液培监测脑脊液培养菌第一位：不动杆菌！养菌第一位：不动杆菌！高危因素：手术或外伤、留置引流管高危因素：手术或外伤、留置引流管浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科碳青霉烯亚胺培南：出现抽搐风险在儿童细菌性脑膜炎为33，成人有研究发现为20美罗培南：IDSA推荐，剂量2g q8h美罗培南延时用药多利培南目前无证据1.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2005：602-32.Lancet Infect Dis.2009:24555浙江大学医学院附属第
37、一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科舒巴坦生理情况下脑脊液浓度为血浓度的1%脑膜炎时增加到血药浓度的 32%舒巴坦使用剂量4-6h 碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌中枢感染的重要选择1.Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2008)61,9089132.Lancet Infect Dis.2009;9:2452553.Int J Antimicrob Agents 2003;21:5862.浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科舒巴坦有报道使用氨苄西林/舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌脑膜炎7例，剂量3g Q6h，6例治愈 有报道加量氨苄
38、西林/舒巴坦至6g q6h3d，替换成3g q3h 21d治疗成功，并未出现明显毒副反应有病例报道与多粘菌素联合应用取得治疗成功1.Clin Infect Dis 1997;24:93235.2.Pharmacotherapy 2002;22:52732.3.J Hosp Infect 2004;56:328.浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科阿米卡星脑脊液浓度低，小于血浓度1体外敏感，体内失败率高达60以上主要地位在于脑室内给药或鞘内注射IDSA剂量：5-50mg/d，常用30mg/d，脑脊液浓度可达到100ug/ml庆大霉素：4mg/d1.Clin Infec
39、t Dis 2004;39:126784.2.Lancet Infect Dis.2009;9:245255浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科多粘菌素脑脊液浓度低，最高为血浓度25常规剂量血浓度5mg/L、脑脊液最高浓度1.25mg/L报道因为副作用减药的，但未见停药1.Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.19:9709712.Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.21:212214.3.J Clin Microbiol,2005,49164917,2005,49164917浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江
40、大学医学院附属第一医院呼吸科多粘菌素鞘内注射有病例报道提示脑室内或鞘内给药治疗中枢感染成功化学性脑膜炎或脑室炎有报道8mg/d导致癫痫发作1.Br J Neurosurg 2005;19:512.2.Neurosurgery 1980;6(6):691714.3.Journal of Clinical Microbiology,2005,49164917浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科多粘菌素Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2006)58,10781081浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科
41、多粘菌素Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2006)58,10781081浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科替加环素中枢感染无适应征脑脊液浓度低，平均0.015 g/mL土耳其两例XDRAB所致术后脑膜炎，对替加环素、美罗培南、奈替米星治疗成功1.International Journal of Infectious Diseases 14S(2010)e22462.J Antimicrob Chemother 2006;58:122129.3.Infection.2011 Dec;39(6):515-8 浙江大学医学院附
42、属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科小结不动杆菌分离、感染增加，耐药率高碳青霉烯是CSAB的首选含舒巴坦的治疗方案得到体外和体内证实替加环素敏感率高，是XDR和PDRAB治疗的选择，目前认为联合治疗是方向浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科敬请指教！周华周华浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科11醉翁亭记醉翁亭记 1反复反复朗读朗读并并背诵课文背诵课文，培养，培养文言语文言语感。感。2结合注结合注释疏释疏通通文义文义，了解文了解文本内本内容容，掌握文掌握文本本写写作作思路思路。3把握文章把握文章的的艺艺术特色，理术特色，理解虚
43、词解虚词在在文文中的作用。中的作用。4体会作者的体会作者的思想思想感情，理感情，理解解作者的作者的政政治理治理想想。一、导入。一、导入新课新课范范仲淹仲淹因参与改革因参与改革被贬被贬，于，于庆历六庆历六年年写写下下岳岳阳阳楼记楼记，寄托自己寄托自己“先先天下天下之忧而忧之忧而忧，后天下，后天下之乐而乐之乐而乐”的的政政治理治理想想。实。实际际上，上，这这次改革，受到次改革，受到贬谪贬谪的除的除了了范范仲淹仲淹和和滕子京之滕子京之外，外，还还有范有范仲淹仲淹改革的另一位改革的另一位支持支持者者北宋北宋大大文文学家、学家、史史学家学家欧欧阳阳修修。他于。他于庆历五庆历五年年被贬谪被贬谪到到滁州滁州
44、，也，也就就是是今今天的天的安徽省滁州市安徽省滁州市。也是在。也是在此期此期间，间，欧欧阳阳修修在在滁州滁州留下留下了了不不逊逊于于岳岳阳阳楼记楼记的的千古名篇千古名篇醉翁亭记醉翁亭记。接下。接下来就让来就让我我们们一一起来起来学学习这篇课文吧习这篇课文吧！【教【教学提示学提示】结合前结合前文教文教学，有利于学生学，有利于学生把握把握本本文写文写作作背景背景，进而进而加加深深学生对作学生对作品品含含义义的理的理解解。二二、教教学学新课新课目标导学一：目标导学一：认认识作者，识作者，了解了解作作品背景品背景作者作者简介简介：欧欧阳阳修修(10071072)，字永叔字永叔，自号醉翁自号醉翁，晚晚年
45、年又号又号“六六一一居居士士”。吉州永丰吉州永丰(今今属江西属江西)人，因人，因吉州吉州原属原属庐陵郡庐陵郡，因，因此此他他又又以以“庐陵欧庐陵欧阳阳修修”自居自居。谥号文忠谥号文忠，世称欧世称欧阳阳文忠公文忠公。北宋政北宋政治家、治家、文文学家、学家、史史学家，与学家，与韩韩愈、愈、柳宗元柳宗元、王安王安石、石、苏洵苏洵、苏轼苏轼、苏辙苏辙、曾巩曾巩合合称称“唐宋八唐宋八大家大家”。后人。后人又将又将其与其与韩韩愈、愈、柳宗元柳宗元和和苏轼苏轼合合称称“千古文章千古文章四大家四大家”。关于关于“醉翁醉翁”与与“六六一一居居士士”：初谪滁山初谪滁山，自号醉翁自号醉翁。既既老老而衰且而衰且病，病
46、，将退休将退休于于颍水之颍水之上，则上，则又又更更号六号六一一居居士。士。客客有有问曰问曰：“六六一一何谓何谓也也？”居居士士曰曰：“吾吾家家藏书藏书一万一万卷卷，集录三集录三代以代以来来金石金石遗文遗文一一千卷千卷，有，有琴琴一一张张，有，有棋棋一一局局，而而常置常置酒酒一一壶壶。”客曰客曰：“是为是为五五一一尔尔，奈何？奈何？”居居士士曰曰：“以以吾吾一一翁翁，老于，老于此五此五物物之之间，间，岂岂不为不为六六一一乎？乎？”写写作作背景背景：宋仁宗庆历五宋仁宗庆历五年年(1045年年)，参，参知政事知政事范范仲淹仲淹等人等人遭谗遭谗离离职职，欧欧阳阳修修上上书书替他替他们们分分辩辩，被贬被
47、贬到到滁州做了滁州做了两年两年知州知州。到。到任任以后，他内心抑以后，他内心抑郁郁，但，但还还能发能发挥挥“宽简而宽简而不不扰扰”的作的作风风，取得，取得了某些政绩了某些政绩。醉翁亭记醉翁亭记就就是在是在这这个时个时期写就期写就的。目标导学的。目标导学二二：朗读文章朗读文章，通，通文顺字文顺字1初读文章初读文章，结合工，结合工具书梳具书梳理理文章字词文章字词。2朗读文章朗读文章，划划分分文章节奏文章节奏，标出，标出节奏划节奏划分有分有疑难疑难的的语句语句。节奏划节奏划分示例分示例环环滁滁/皆山皆山也。其也。其/西南西南诸峰诸峰，林，林壑壑/尤尤美，美，望之望之/蔚然而深秀蔚然而深秀者，者，琅琊
48、琅琊也。也。山行山行/六七里六七里，渐闻渐闻/水声潺潺水声潺潺，而泻而泻出于出于/两两峰之峰之间者，间者，酿泉酿泉也。也。峰回峰回/路转路转，有，有亭亭/翼然翼然临于临于泉泉上者，上者，醉翁亭醉翁亭也。作也。作亭亭者者/谁？山之僧谁？山之僧/曰曰/智仙智仙也。也。名之名之者者/谁？太守谁？太守/自谓自谓也。也。太守太守与与客来饮客来饮/于于此此，饮少饮少/辄醉辄醉，而而/年年又又最高，最高，故故/自号曰自号曰/醉翁醉翁也。也。醉翁之醉翁之意意/不在不在酒酒，在，在乎乎/山水之山水之间也。间也。山水之乐山水之乐，得，得之之心心/而寓之酒而寓之酒也。也。节奏划节奏划分分思思考考“山行山行/六七里六
49、七里”为为什么什么不能不能划划分为分为“山山/行六七里行六七里”？明明确确：“山行山行”意指意指“沿着山路走沿着山路走”，“山行山行”是个是个状状中中短语短语，不能，不能将将其其割裂割裂。“望之望之/蔚然而深秀蔚然而深秀者者”为为什么什么不能不能划划分为分为“望之蔚然望之蔚然/而深秀而深秀者者”？明明确确：“蔚然而深秀蔚然而深秀”是两个并是两个并列列的的词词，不，不宜割裂宜割裂，“望之望之”是是总起词语总起词语，故故应从其后应从其后断句断句。【教【教学提示学提示】引导学生在反复引导学生在反复朗读朗读的过程中的过程中划划分分朗读节奏朗读节奏，在，在划划分分节奏节奏的的过程中感过程中感知文知文意。
50、对于意。对于部部分结构复杂的分结构复杂的句子句子，教师教师可可做做适当的适当的讲解讲解引导。目标导学引导。目标导学三三：结合注：结合注释释，翻译训练翻译训练1学生结合学生结合课课下注下注释释和工和工具书自行疏具书自行疏通通文义文义，并，并画画出不出不解之处解之处。【教【教学提示学提示】节奏划】节奏划分与明分与明确文确文意相意相辅辅相成，相成，若若能以能以节奏划节奏划分引导学生明分引导学生明确文确文意最好；意最好；若若学生理学生理解解有限，有限，亦亦可在可在解读文解读文意后意后把把握节奏划握节奏划分。分。2以四人小组为单位，组内以四人小组为单位，组内互助解疑互助解疑，并，并尝试尝试用用“直译直译
