1、 PET/CTPET/CT在在NSCLCNSCLC患者应用患者应用TKITKI治疗中的治疗中的疗效预测价值研究疗效预测价值研究内容内容lTKI在在NSCLC患者中的应用及耐药的机制患者中的应用及耐药的机制l从形态大小的变化到代谢的变化检测从形态大小的变化到代谢的变化检测lD2 PET/CT预测预测TKI疗效的代表研究疗效的代表研究lD14 PET/CT预测预测TKI疗效的代表研究疗效的代表研究Gefitinib 250 mg/day PO(n=609)Paclitaxel+Carboplatin(n=608)Mok TS,et al.N Engl J Med.2009;361:247-257.
2、IPASS:Gefitinib vs Carboplatin/Paclitaxel in Select PatientsPrimary endpoint:PFS(noninferiority)Secondary endpoints:ORR,OS,QoL,safety,disease-related symptomsExploratory endpoints:EGFR mutation,EGFR gene copy number,EGFR protein expressionPreviously untreated patients with stage IIIB/IV NSCLC;never
3、or light ex-smokers;PS 0-2(N=1217)R1:1IPASS:PFS benefit in EGFR Mutation(+)048121620240.00.20.40.60.81.0Gefitinib EGFR M+(n=132)Pac/carbo EGFR M+(n=129)HR:0.48(95%CI:0.36-0.64;P 13 monthsZhou C et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7520.PFS probability1.00.80.60.40.20051015202530Time(months)nEv
4、ents,n(%)Median,months95%CI8258(70.73)13.110.5815.287264(88.89)4.64.215.42HR=0.164(95%CI:0.1050.256)Log-rank p0.0001ErlotinibG/CMeta-analysis on EGFR-TKI vs chemo020406080100IPASSN=261First-SIGNALN=42WJTOG 3405N=198NEJGSG002N=177OPTIMALN=154EURTACN=130Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudom
5、i et al ESMO 2009,Kobayahsi et al ASCO 2009,Zhou et al Lancet 2011,Rosell et al 2011 ASCO.ChemoEGFR-TIKs71.2%47.3%84.6%37.5%62.1%32.2%74.5%29%83%36%58%14.9%ORR benefit in EGFR mut(+)pts03691215IPASSN=261First-SIGNALN=42WJTOG 3405N=198NEJGSG002N=177OPTIMALN=154EURTACN=130PFS benefit in different stud
6、iesEGFR-TKIs9.58.49.210.813.19.76.36.35.44.65.2ChemoMok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al ESMO 2009,Kobayahsi et al ASCO 2009,Zhou et al Lancet 2011,Rosell et al 2011 ASCO.MonthsMeta-analysis on EGFR-TKI vs chemo6.7EA Collisson et al.Nature 000,1-8(2014)doi:10.1038/nature13385Mecha
7、nisms of Resistance to Kinase Inhibitors.Lovly C M,and Shaw A T Clin Cancer Res 2014;20:2249-22562014 by American Association for Cancer Research临床使用临床使用TKI常见的问题常见的问题l部分部分TKI状态未知，但不适合用化疗的患者状态未知，但不适合用化疗的患者l肿瘤肿瘤EGFR检测标本并非实时的标本检测标本并非实时的标本lTKI治疗之后的很多治疗之后的很多RECIST评价为评价为SD患者患者用还是不用用还是不用TKI?TKI?从从RECIST 到到
8、PET/CTRECIST VS.PET/CTuRECIST：病灶长径变化病灶长径变化 缺点：缺点：u相对滞后相对滞后u不能准确测量的病灶准不能准确测量的病灶准 确性较差确性较差u纤维疤痕组织，纤维疤痕组织，u靶向治疗等等靶向治疗等等u PET/CT：“代谢反应代谢反应”目前存在问题：目前存在问题：u无统一的疗效评价标准。无统一的疗效评价标准。EORTC和和PERCIST标准，标准，u在测量指标、测量方法、在测量指标、测量方法、评价的阈值等方面存在差异评价的阈值等方面存在差异EORTC和和PERCIST标准标准Wahl RL et al.J Nucl Med.2009;50(Suppl 1):1
9、22S-150S.PET/CT预测预测TKI疗效的细胞及动物实验疗效的细胞及动物实验H1975 L858R,T790MH3255 L858RHCC4006 19del吉非替尼抑制吉非替尼抑制EGFR信号通路及信号通路及FDG摄取摄取A:吉非替尼显著抑制HCC4006 及A431细胞株的EGFR和AKT 的磷酸化B-D:吉非替尼处理后，HCC4006 及A431细胞的FDG摄取明 显减低PET/CT预测预测TKI疗效的细胞及动物实验疗效的细胞及动物实验荷瘤小鼠在用吉非替尼2天后，即可检测到FDG摄取的明显减低。PET/CT在在EGFR突变患者使用突变患者使用TKI 2天后的疗天后的疗效预测效预测
10、 D28（4周）吉非替尼开始D1FDG-PETFDG-PETNSCLCN=5EGFR 状态已知状态已知D2基线FDG-PETu 早期显示，早期显示，D2即有明显变化即有明显变化u2天与天与4周的一致性周的一致性uPET/CT与与RECIST标准的一致性标准的一致性CT responsePRPRSDSDPD代表病例代表病例（#2，PR）,d2 就有显著变化就有显著变化 吉非替尼前吉非替尼前吉非替尼吉非替尼2天天吉非替尼吉非替尼4周周代表病例代表病例（#2，PR）d2 就有显著变化就有显著变化 吉非替尼前吉非替尼前 吉非替尼吉非替尼2天天 吉非替尼吉非替尼4周周代表病例代表病例（#3，SD）大小没
11、变，但代谢减大小没变，但代谢减低显著低显著吉非替尼前吉非替尼前吉非替尼吉非替尼4周周吉非替尼前吉非替尼前吉非替尼吉非替尼2d吉非替尼吉非替尼4周周NSCLCN=20EGFR 状态状态部分已知，部分未知部分已知，部分未知 D28（4周）吉非替尼开始D1FDG-PETFDG-PETD2基线FDG-PET12 例为例为EGFR敏感性突变敏感性突变3 例为野生型例为野生型5例未知例未知 ：根据比例推算，这其中应该：根据比例推算，这其中应该有有3例（例（2-4例）为突变型例）为突变型10 例为一线治疗例为一线治疗10 例为二线以上治疗例为二线以上治疗对于敏感患者，对于敏感患者，PET/CT 2d即有显著
12、变化即有显著变化Case 1 PR Case 2 PR Case 3 PD基线基线2天天1月月D2时时SUV变化与变化与1月后肿瘤大小变化有相关性月后肿瘤大小变化有相关性A：D2 SUV变化瀑布图变化瀑布图B：D2 SUV变化与变化与1月后月后CT大小变化关系大小变化关系 较好的一致性较好的一致性C：D2 SUV代谢改变与代谢改变与1月后根据月后根据RECIST标准评价，标准评价，3例误判例误判D2时时SUV变化与变化与1月后月后RECIST评价一致性较好评价一致性较好2days PET/CT(DSUV%25%)30 days PET/CT(DSUV%20%)30 d PET/CT(DSUV%
13、25%)D2/D30 PET/CT 代谢反应与代谢反应与PFS的相关性的相关性PET/CT评价反应者有更长的评价反应者有更长的PFS 注意注意:A和和B 之间只差了一个患者之间只差了一个患者 根据根据1月时月时RECIST标准评价的反应与标准评价的反应与PFS的的关系：关系：没有统计学差异没有统计学差异30 d CT 注意：注意：PFS受到多种因素的影响受到多种因素的影响 该研究中患者混杂因素很多该研究中患者混杂因素很多 按照按照SUV25为为cut-off，得到的结果与用，得到的结果与用RECIST评价的结果非常相似评价的结果非常相似 病例数太少，一个患者就会影响到整个结果病例数太少，一个患
14、者就会影响到整个结果单因素分析显示单因素分析显示D2代谢反应和代谢反应和EGFR突变与突变与PFS显著相关显著相关小结：动物实验及小结：动物实验及2个临床研究个临床研究lEGFR突变的患者用吉非替尼治疗突变的患者用吉非替尼治疗2天后，可能出现显著的天后，可能出现显著的代谢变化代谢变化l2天后的代谢变化与天后的代谢变化与1月后用月后用RECIST标准评价的缓解有高度标准评价的缓解有高度的相关性的相关性l2天后的代谢变化与天后的代谢变化与PFS有相关性。但是否比有相关性。但是否比1月后的月后的RECIST标准更好，尚未可知。标准更好，尚未可知。NSCLCN=12EGFR 状态已知状态已知（10例为
15、野生型）例为野生型）PET3厄洛替尼开始D1PET2基线PET154天93天606天病例特征病例特征大部分为EGFR野生型只有2例为敏感突变大部分患者为2线以上治疗用用-21.6%的的cut-off值可以将值可以将12个病例中的个病例中的11个很好的区分为进展和非进展。个很好的区分为进展和非进展。Non progressionProgression(cut-off:-21.6%)但是，这个值却与另外两个进展的患者（#4，#5）非常接近。真正在临床实践中，如何能预测？事实上，真正重要的是PET2（用药早期）和PET3（常规时间，8wks）的一致性。PET3与与PET2一致率较好一致率较好部分的P
16、FS数据不够严谨。#3，#11，两个PD患者，怎么可能PFS为216天和104天#7为SD，也不应该有长达2年的SD 半定量分析显示，PET3的结果与PET2在9/10的患者是一致的。SUVmax,敏感性和特异性分别是0.8和0.83代谢非进展的患者有显著延长的代谢非进展的患者有显著延长的PFS和和OS但是对于这样小的样本量和之前提到的混杂因素及但是对于这样小的样本量和之前提到的混杂因素及一些不合理的数据存在，这个结论需要谨慎对待一些不合理的数据存在，这个结论需要谨慎对待NSCLCN=51 (目前为止样本量最大的一项研究目前为止样本量最大的一项研究)EGFR 状态状态大部分为大部分为EGFR野
17、生型野生型只有只有4/35例为敏感突变例为敏感突变大部分患者为大部分患者为2线以上治疗线以上治疗除EGFR突变的4例患者外，有少量患者也出现SUV减低，达到PMR这与临床上部分EGFR野生型患者也能从厄洛替尼治疗中获益一致。FDG-PET d14和和d16的缓解对应关系的缓解对应关系D14 FDG-PET与与D56 CT评价的对应关系评价的对应关系EORTC标准，PMR为SUV减低大于15%大部分一致，部分PMR的患者和PMD的患者（13例）在RECIST中为SD换言之，RECIST中SD的患者，其中的代谢活性可能差异很大FDG-PET能更好的预测能更好的预测PFS，D14 PET能预能预测测
18、OSPFSOSD 14D 56多因素分析显示，多因素分析显示，d14和和d56的的SUVmax与与PFS显著相关，显著相关，d14的的SUVmax与与OS显著相关。显著相关。l在在EGFR野生型的患者中，根据野生型的患者中，根据D14 FDG-PET将之分为缓将之分为缓解和非缓解，缓解患者有延长生存的趋势（样本量很少）解和非缓解，缓解患者有延长生存的趋势（样本量很少）ResponderNon-responderPPFS5m2.80.1OS10m7.60.47这与临床上部分EGFR野生型患者也能从厄洛替尼治疗中获益一致。小结：小结：D14 PET/CT在在EGFR未知或野生型未知或野生型NSCL
19、C应用应用TKI治疗中的预测意义治疗中的预测意义l两个研究都显示两个研究都显示PDG-PET的缓解与的缓解与PFS/OS的关联性，而的关联性，而且比且比RECIST标准评价的关联性更好，但研究设计并非为了标准评价的关联性更好，但研究设计并非为了评价与评价与PFS/OS的关系，因此不能得出确定的结论。的关系，因此不能得出确定的结论。l这可以对用这可以对用PET来检测临床药物的活性提供参考，但仍不来检测临床药物的活性提供参考，但仍不能作为确定的结论，用于患者的管理能作为确定的结论，用于患者的管理l代谢缓解与代谢缓解与RECIST标准的缓解有一定的重叠，但标准的缓解有一定的重叠，但RECIST中的中
20、的SD在代谢缓解中可能成为在代谢缓解中可能成为PMR或者或者PMD结论结论l对对EGFR突变患者，早期突变患者，早期PET/CT代谢现象与常规代谢现象与常规RECIST标准有高度的一致性标准有高度的一致性l对对EGFR未知或野生型的患者，早期未知或野生型的患者，早期PET/CT可能较早的预可能较早的预测一些可能从测一些可能从TKI治疗获益的患者治疗获益的患者l鉴于现有研究的样本量都较少，各研究中的参数、阈值不鉴于现有研究的样本量都较少，各研究中的参数、阈值不一，且研究设计并不针对一，且研究设计并不针对PET代谢显像与代谢显像与PFS/OS的关系，的关系，因此，早期因此，早期PET显像与显像与PFS/OS的关系尚不确定的关系尚不确定l这些研究并没有解释是否根据早期的这些研究并没有解释是否根据早期的PET缓解情况进行治缓解情况进行治疗调整，比如剂量增加或者换药，能否改善患者预后疗调整，比如剂量增加或者换药，能否改善患者预后临床使用临床使用TKI常见的问题常见的问题l部分部分TKI状态未知，但不适合用化疗的患者状态未知，但不适合用化疗的患者l肿瘤肿瘤EGFR检测标本并非实时的标本检测标本并非实时的标本lTKI治疗之后的很多治疗之后的很多RECIST评价为评价为SD患者患者用还是不用用还是不用TKI?TKI?尝试着用，早期PET/CT检查可能提供新的信息谢谢 谢！谢！
