1、QQ1A（R2）新原料药 和制剂的稳定性试验Q目录QQ群：720841.ICH Q1 稳定性研究的构成与内容概览缩写缩写指南名称指南名称Q1AStability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的稳定性试验Q1BStability Testing:Photostability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的光稳定性试验Q1CStability Testing for New Dosage Forms新剂型的稳定性试验Q1DBracketing and Ma
2、trixing Designs for Stability Testing of New Substances and Products新原料药和制剂的稳定性试验的括号法和矩阵法设计Q1EEvaluation of Stability Data稳定性数据的评价Q1FStability Data Package for Registration Application in Climatic Zones III and IV气候区III与IV注册申请的稳定性数据包（注：2006-6-8废止）2.ICH Q1A（R2）介绍1.1.修订历史修订历史 1993年10月27日被首次推荐进入ICH进程第四
3、阶段。1999年10月7日于ICH进程第二阶段被修订，并于2000年11月8日进入ICH进程第四阶段被 推荐使用。2003年2月6日在ICH指导委员会会议上，本指导原则被进行第二次修订，并进入第四阶 段,推荐给ICH三方管理当局采纳。2.ICH Q1A（R2）介绍2.2.指导原则的目的指导原则的目的本指导原则是ICH Q1A指导原则的修订版，它规定了在欧盟、日本和美国三个地区注册 申请新原料药或制剂所需的一整套稳定性资料的要求，它不包括到世界其他国家和地区注 册或出口所要求的试验内容。本指导原则旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要研究内容，它对实际情况中要求有特定的技术和具有特殊性的药品保留
4、了充分的灵活性。当有足够的科学依据时，也可 使用其他方法。2.ICH Q1A（R2）介绍3.3.指导原则的范围指导原则的范围本指导原则主要阐述新分子实体及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料，目前尚不 包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。对于特殊剂型，对在其建议的包装容器中进行取样及试验的特定要求不包括在本指导 原则中。生物技术/生物制品的新制剂的指导原则，分别见ICH Q1C 和Q5C。2.ICH Q1A（R2）介绍4.4.一般原则一般原则稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响 下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立原料药的复验期或制剂的货
5、架期以及推荐的 贮存条件。本原则是根据欧盟、日本和美国的气候条件来选择试验条件的。世界上任何地区的平均动力学温度可从气候资料获得，世界可分成I-IV 四个气候带。本指导原则仅阐述气候带I 和II。对欧盟、日本和美国中任何一方提供的稳定性资料，只要它与本指导原则保持一致，而且其标签符合国家/地区的规定，则该资料可被其他两方接受。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解1 1.原料药原料药1.1 总则原料药稳定性资料是系统性的稳定性评价的一个组成部分。1.2 强制降解试验 有助于确定可能的降解产物 了解降解途径和分子内在的稳定性 论证使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。强制降解试验通常仅需对一批原
6、料药进行试验3.ICH Q1A（R2）指导原则详解强制降解试验内容 温度(高于加速试验温度10，如50、60 C等)温度(如RH 75%或更大)氧化 光解 对原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽pH 值范围内对水解的敏感程度。光稳定性试验是强制降解试验的一部分，关于它的标准条件在ICH Q1B 中讲述。在强制降解条件下检查降解产物，对于了解降解途径和建立并论证所使用的分析 方法的有效性是有用的。然而，如果在加速或长期放置条件下已证明某些降解产物并 不形成，则可不必再专门检查。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解1.3 批次的选择 批次 合成路线和生产工艺 质量1.4 包装容器进行稳定性研究的
7、原料药应放置在与所建议的贮存和销售相同的或相似的包装容器中。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解1.5 质量标准质量标准就是一系列的试验、分析方法和建议的验收标准，在 ICH 的Q6A和Q6B 中阐 述。此外，对原料药降解产物的控制要求在 Q3A 中阐述。稳定性研究应检验那些在贮藏期间易变化的、可能影响其质量、安全性和/或有效性 的项目。检验项目应包括物理、化学、生物和微生物特性。应采用经验证能指示稳定性 的分析方法。稳定性研究是否需重复及重复程度取决于验证研究的结果。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解1.6 试验频率 长期试验长期试验，试验的频率应足以确定原料药的稳定性状况。对建议的复
8、验期至少 为 12 个月的原料药，在长期放置条件下的试验频率一般为：第一年每 3 个月一次 第二年每 6 个月一次 以后每年一次，直到建议的复验期。加速试验加速试验 放置条件下为期六个月的研究中，至少进行包括初次和末次的3个时间点（如0、3、6月）的试验。根据研究开发的经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化限度，则应在最后一个时间点增加样本数或在研究设计中增加第4个时间点。当加速试验结果产生了显著变化，则应进行中间放置条件试验。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解1.7 放置条件一般，原料药应在一定的放置条件下（在适当的范围内）进行考察，以考察其热稳定性，必要 时也考察其对湿度的敏感性。选
9、择的放置条件和研究时间的长短要充分考虑到的贮藏、运输及其使用的整个过程。申报时的长期试验应至少包括三个批次的至少 12 个月的试验，并应继续考察足够的时间以涵盖 建议的复验期。当管理当局要求时，在注册申请评价期间积累的其他资料也应呈报。从加速试验和 必要时进行的中间试验放置条件下得到的数据可用于评价短期偏离标签上所建议的贮藏条件的影响(如在运输途中可能发生的情况)。原料药长期试验、加速试验及必要时的中间试验放置条件在下节中详细列出,除另有规定外，原料药应采用下述“一般情况”的放置条件，经说明，也可使用其他放置条件。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解1.7.1 一般情况长期试验在252/60
10、%RH5%RH还是在302/65%RH5%RH条件下进行，由申请者决定。如果把 30 2 /65%RH5%RH 作为长期试验条件，则无中间试验条件。如果在 25 2 /60%RH5%RH 条件下进行长期试验，而在加速放置条件下的 6 个月期间的任何时间点发生“显著变化”，则增加中间放置条件下的试验,并对照 显著变化的限度标准进行评价。除非另有规定,中间试验应包括所有试验项目。初 次申报应包括在中间试验条件下进行的 12 个月研究中的至少 6 个月的数据。原料药“显著变化”即指不符合规定。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解1.7.2 拟冷藏的原料药除以下情况外,应根据本指导原则评价冷藏条件下
11、的稳定性试验数据。在加速试验条件下,如果在3个月到 6 个月之间出现了显著变化,则应根据在长期试验条件下实际时间的数据来确定建议的复验期。在加速试验条件下,如果在前 3 个月内产生显著变化,则应讨论短期偏离标签上贮藏条件（如在运输途中或搬运中）对药物的影响。必要时,可对一批原料药进行少于 3 个月但取样更频繁的测试来论证。如果前 3 个月已产生显著变化,就不必再继续进行 6 个月的试验了。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解1.7.3 拟冷冻贮藏的原料药对于拟冷冻储存的原料药,应根据在长期试验放置条件下实际时间的数据来确定复验期。虽然没有加速试验放置条件,但应取一批样品,在略高的温度(如:5
12、 3 或 25 2 )下放置适当的时间进行 试验，以了解短期偏离标签上的所建议的贮藏条件(如在运输或搬运时)对药物的影响。1.7.4 拟在-20 以下贮藏的原料药应酌情处理。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解1.8 稳定性研究承诺当申报批次的长期稳定性数据在批准时还无法涵盖所建议的复验期时,应承诺在批准后继续进行稳定性研 究,以建立确切的复验期。当申报的三批生产批次长期稳定性数据已涵盖了所建议的复验期,则认为不需进行批准后的承诺。否则,有 下列情况之一的也应承诺：1 如果递交资料包含了至少三批生产批次的稳定性研究数据但未至复验期，应承诺继续这些研究直到建议 的复验期。2 如果递交资料包含的
13、生产批次的稳定性研究数据少于三批，应承诺继续进行这些长期稳定性研究直到建 议的复验期，并补充生产规模的批次至少到三批，进行直到所建议的复验期的长期稳定性研究。3 如果递交的资料不包含生产批次稳定性数据，则应承诺用生产规模生产的前三批样品进行长期稳定性研究，直到所建议的复验期。除非另有充分的科学依据，用于研究承诺批次的长期稳定性研究方案应与研究初始批次的方案相同。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解1.9 评价稳定性研究的目的是通过对至少三批原料药的试验和对稳定性资料（包括物理、化学、生 物和微生物等试验结果）的评价，建立适合将来所有在相似条件下生产出来的原料药的复验期。批次间变异的程度将会影
14、响将来生产的产品在复验期内质量符合标准的可靠程度。有时数据表明降解和变异非常小，以致于从数据上就可以明显看出所申请的再试 验期是合 理的，这时通常不必进行正式的统计分析，只 要 提供省略的理由即可。分析那些可能会随时间变化的定量参数的一个方法是：将平均曲线的 95%单侧置信限与认可标准的相交点所对应的时间点作为复验期。如果分析表明批间变异较小，最好将数据合并进行整体评估。具体做法是：先对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验（如 P 值0.25表示无显著性差异）。如果不能合并，总的复验期可以根据其中那批复验期最短的时间来定。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解降解关系的性质将决定是否可将
15、数据转换为线性回归分析。通常这种关系可表示为算术或对数的一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次（当适当时）的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。如果合理，在报批阶段，可依据长期储藏条件下获得的实测数据，有限外推得到超出观察时间范围外的 复验期。其合理性应基于已知的降解机制、加速试验的结果、数学模型的良好的拟合度、批次规模及所获 得的支持性的稳定性数据等。然而，外推法的应用建立在确信“在观察范围外也存在着相同的降解关系”的基础上的。任何评价不仅应考虑含量，还应考虑降解产物的量和其他有关的属性。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解1.10 说明书/标签应按照相应的
16、国家/地区的要求，在标签上说明贮藏条件。该说明应建立在原料药稳定性评 价的基础上。必要时，应有特殊说明，尤其是对不能冷冻的原料药。应避免使用如“环境条件”或“室温”这一类术语。从稳定性资料中可得出复验期，如必要，应在容器的标签上注明复验期。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解2.2.制剂制剂2.1 总则制剂正式稳定性研究的设计应考虑：原料药性质和原料药的稳定性试验研究结果 临床处方研究的结果 贮藏时可能产生的变化 在正式稳定性试验中试验项目的选择原则。2.2 光稳定性试验至少应用一批样品进行光稳定性试验，其标准条件在 ICH Q1B 项下有专述。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解2.3
17、批次的选择与上市相同处方、工艺、质量、认可标准和包装的至少三批样品。制剂的每一种规格和包装规格都应进行稳定性研究，除非应用了括号法和矩阵化设计。2.4 包装容器应对装在上市包装容器（包括次级包装和容器上的标签）中的制剂进行稳定性试验。除去内包装的制剂或装在其他包装材料中的制剂所进行的稳定性研究，可以作为制剂强制试验的一部分或其它支持性资料。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解2.5 质量标准 实验项目 分析方法 认可标准（限度）放行标准货架期标准稳定性研究应检验那些在贮藏期间易变化的、可能影响质量、安全性和/或有效性的项目。检验应包括物理、化学、生物、微生物学特性、保护剂含量（如：抗氧剂、抑
18、菌剂）和功能性测试(如定量给药系统)。应采用充分验证的、能指示稳定 性的分析方法。稳定性研究是否需重复及重复程度将取决于验证研究的结果。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解根据所有稳定性资料来制定货架期的标准。根据稳定性结果和贮藏期观察到的变化，允许货贺期标准和放行标准存在差异。放行标准和货架期标准中抑菌剂含量限度的任何不 同，都应该在药物研发阶段中，对拟上市的最终处方（除保护剂含量外）中化合物含量与 保护剂有效性之间的相互关系进行验证，以支持这两种标准中限度的制定。不管放行标准 和货架期标准中保护剂含量限度是否不同，都要取一批进行稳定性试验的申报制剂，在建 议的货架期测定和证实抑菌剂的有效
19、性（除测定抑菌剂含量外）。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解2.6 试验频率 长期试验，长期试验，应有足够的试验频率，以了解制剂稳定性的总体情况。第一年每3个月1次 第二年每6个月1次 以后每年一次，直到建议的货架期期满。加速试验加速试验 至少三次（0、3、6 月）根据开发研究的经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度，就应在最后一次时间 点增加样本数或在研究设计中增加第4个时间点。如果在加速试验放置条件下产生显著变化，则要增加中间放置条件试验。可采用矩阵化法设计或括号法设计。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解2.7 放置条件 制剂应在一定的放置条件下（在适当的范围内）进行考察
20、考察热稳定性、湿度的敏感性、潜在的溶剂损失 选择的放置条件和研究时间长短应充分考虑贮藏、运输和使用的整个过程必要时，对配制或稀释后使用的制剂应进行稳定性试验，可为标签上的配制、贮藏条件和 配制或稀释后的使用期限提供依据。申报批次应在配制和稀释后的初始和建议的使用期末进 行稳定性试验，作为正式稳定性试验的一部分。如果申报前不能提供整个货架期试验数据，应提供第 12 个月或最近一次测定的这些数据。通常，对承诺的批次不必重复这项试验。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解申报时的长期试验应至少包括三个批次的至少连续12个月的试验，并应继续试验至足以涵 盖建议的货架期。注册申报考察期间积累的其他数据，
21、如有关管理当局需要，也要呈报。由 加速试验和中间试验放置条件所得到的数据，可用于评价短期偏离标签贮藏条件的影响（如 运输途中可能发生的情况）。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解2.7.1 一般情况 长期稳定性研究在 25 2 /60%RH 5%RH 还是在 30 2 /65%RH 5%RH 条 件下进行，由申请者决定。如果把 30 2 /65%RH 5%RH 作为长期试验条件，则无中间试验条 件。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解如果在252/60%RH5%RH条件下进行长期试验，而在加速放置条件下的6个月期间 的任何时间点发生“显著变化”，则增加中间放置条件下的试验，并对照显著性变化
22、的情况进 行评价。初次申报应包括在中间放置条件下进行12个月研究中的至少6个月数据。通常制剂 的“显著性变化”定义为：1 含量与初始值相差 5%；或采用生物或免疫法测定时效价不符合规定；2 任何降解产物超过标准限度要求；3 外观、物理常数、功能试验（如颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量）不符合标准要求。然而，一些物理性能（如：栓剂的变软、霜剂的熔化）的变化可能会在 加速试验条件下出现；另外，对于某些剂型：4 pH 值不符合规定；5 12 个剂量单位的溶出度不符合标准的规定；3.ICH Q1A（R2）指导原则详解2.7.2 包装在非渗透容器中的制剂对包装在非渗透容器中的药物制剂可不考虑
23、药物的湿敏感性或可能的溶剂损失，因为这种容器具有防止潮湿和溶剂通过的永久屏障。因此，包装在非渗透容器中的 制剂稳定性研究可在任何湿度下进行。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解2.7.3 包装在半渗透容器中的制剂包装在半渗透容器中的水溶液制剂，除物理、化学、生物和微生物稳定性考察外，应考察潜在的失水性。这种考察可在如下所述的低相对湿度条件下进行，以证明其可以放在低相对湿度的环境中。对于非水或溶剂型基质的药物，可建立其他可比较的方法并报告。长期试验在 25 2 /40%RH 5%RH 还是在 30 2 /35%RH 5%RH 条 件下进行，由申请者决定。如果把 30 2 /35%RH 5%RH
24、 作为 长期 试验条件，则无中间试验条件。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解如果在 25 2 /40%RH 5%RH 条件下进行长期试验，而在加速放置条件下的 6 个月 期间的任何时间点发生除失水外的显著变化，应增加按“一般情况”下所述的中间试验，以 考察 30 时温度的影响。在加速试验放置条件下，仅失水一项发生显著性变化，不必进行 中间试验。然而，应有数据证明制剂在建议的货架期贮藏在 25，40%RH 时无明显失水。包装在半渗透容器中的制剂，在 40、不超过 25%RH的条件下放置 3 个月，失水量与原 始值相差5%，可认为有显著性变化。然 而，对小容器（1ml）或单剂量包装容器，只要说
25、 明理由，40 不超过 25%RH 放置3个月失水 5%或以上是可以的。可用另一种方法来进行上表推荐的参比相对湿度条件下的研究（无论是长期还是加速试 验），即在高湿情况下进行稳定性研究，然后通过计算算出参比相对湿度时的失水率。具体 方法是通过实验测定包装容器的渗透因子，或如下例所示，利用计算得到的同一温度下不同 湿度的失水率之比得出。一个包装容器的渗透因子可以用拟包装的制剂在最差的情况下（如：系列浓度中最稀的一种）经实验测定而得。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解测定失水的例子：对于包装在一定包装容器、一定大小尺寸、一定装量的制剂，计算其在参比相对湿度下的失水率的方法，是用在相同温度下和实
26、测相对湿度下测得的失水率与下表中的失水率之比相乘。但应证明在贮藏过程中，实测时的相对湿度与失水率之间呈线性关系。例如，在温度 40 下，计算放置在不超过 25%RH时的失水率，就是将75%RH时测得的失水率 乘以3（相应的失水率之比）。除表中所列之外，其他相对湿度条件下有充分根据的失水率之比也可采用。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解2.7.4 拟冷藏的制剂如果制剂包装在半渗透容器中，应提供适当的信息以考察失水程度。除以下情况外，应根据本指导原则考察冷藏条件下的稳定性实验数据。如果加速试验3至6个月期间发生显著变化，建议的货架期应根据长期试验中实际时间的数 据而定。如果加速试验前三个月发生
27、显著性变化，应讨论短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运中）对药物的影响。必要时可对一批制剂进行少于3个月但更频繁的测试来验证。如果前3个月已发生了显著变化，就不必继续进行 6 个月的试验。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解2.7.5 拟冷冻贮藏的制剂对拟冷冻贮藏的制剂，货架期应根据长期试验放置条件下实际时间的数据而定。虽然 没有加速试验放置条件，但应对一批样品在略高的温度下（如：5 3 或 25 2）放置适当时间进行考察，以了解短期偏离标签贮藏条件对该制剂的影响。2.7.6 拟在-20 以下贮藏的制剂应酌情处理。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解2.8 稳定性研究承诺当申报批次
28、的长期稳定性数据在批准时还无法涵盖所建议的货架期时,应承诺在批准后继续进行 稳定性研究，以建立确切的货架期。当申报的三批生产批次长期稳定性数据已涵盖了所建议的货架期,则认为不需进行批准后的承诺。否则，有下列情况之一的也应承诺：1 如果递交资料包含了至少三批生产规模批次的稳定性研究数据但未至货架期，应承诺继续这 些研究直到建议的货架期和进行六个月的加速试验。2 如果递交的稳定性研究数据资料包含的生产批次少于三批，应承诺继续进行这些长期稳定性研究直到建议的货架期和进行六个月的加速试验，并补充试验的批次到至少三批，进行直到所建议 的货架期的长期稳定性试验和进行六个月的加速试验3.ICH Q1A（R2
29、）指导原则详解3 如果递交的资料不包含生产批次稳定性数据，则应承诺用生产规模生产的前三批进行长期稳定 性研究直到所建议的货架期和进行六个月的加速试验。除非有其他的科学依据，用于研究承诺批次的长期稳定性研究方案应与研究申报批次的方案相同。当申报批次的加速试验有显著变化而需进行中间试验时，承诺批次可进行中间试验，也可进行加速试验。然而，如果承诺批次的加速试验有显著性变化，也要进行中间试验。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解2.9 评价申报时应采用系统评估方法来评价稳定性资料，包括物理、化学、生物和微生物测定等的 结果，以及制剂的特殊性能指标（如：固体口服制剂的溶出度）。稳定性研究的目的是根据至
30、少三批制剂的测定结果，确定将来所有在相似条件下生产和 包装的制剂的货架期和标签上的贮藏条件。批次间变异的程度有可能产生产品质量的差异，但产品在货架期内应符合质量标准的要求。有时数据表明降解和变异非常小，以致于从数据上就可以明显看出所申请的货架期是合 理的，这时通常不必进行正式的统计分析，只要提供省略的理由即可。分析那些可能会随时间变化的定量参数的一个方法是：将平均曲线的 95%单侧置信限与 认可标准的相交点所对应的时间点作为货架期。如果分析表明批间变异较小，最好将数据合 并进行整体评估。具体做法是：先对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验（如P值 0.25 表示无显著性差异）。如果不能合
31、并，总的货架期可以根据其中那批货架寿命最短的时间来定。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解降解关系的性质将决定是否可将数据转换为线性回归分析。通常这种关系可表示为算术 或对数的一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次（如有必要）的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。如果合理，在报批阶段，可依据长期储藏条件下获得的实测数据，有限外推得到超出观察时间范围外的货架期。这合理性应基于已知的降解机制、加速试验的结果、数学模型的 良好的拟合度、批次规模、稳定性数据的支持程度等。然而，外推法的应用是建立在确信“在观察范围外也存在着相同的降解关系”的基础上的。任何评价不仅要考虑
32、含量，还要考虑降解产物和其他有关的性能指标。如有必要，应注意考察质量平衡情况和不同的稳定性及降解特性。3.ICH Q1A（R2）指导原则详解2.10 说明书/标签应按照相应的国家/地区的要求，在标签上说明贮藏条件。该说明应建立在制剂稳定性研究的基 础上。必要时，应有特殊说明，尤其是对不能冷冻的制剂。应避免使用如“环境条件”或“室温”这一 类术语。标签上的贮藏条件直接反映制剂稳定性。失效期应标在容器标签上。2.XXXXXX4.小结 ICH Q1的构成与内容概览 Q1A（R2）介绍：目的/范围/一般原则 从强制降解试验，批次的选择，包装容器，质量标准，试验频率，放置条件，稳定性研究承诺，评价，说明书/标签9个方面介绍了Q1A（R2）指导的新原料药稳定性研究内容。从光稳定性试验，批的选择，包装容器，规范试验，试验频率，放置条件，稳定性承诺，评价，说明书/标签9个方面介绍了Q1A（R2）指导的制剂稳定性研究内容。谢谢你的观看谢谢你的观看
