1、DMF文件的准备和主要内容l讨论目的 通过此次讨论，使大家对DMF文件有一个大体的了解，知道一些基本知识和基本内容。了解自己的工作在DMF文件中的要求，共同做好以后的文件。l内容要点l一、DMF文件的定义l二、CTD格式l三、主要名词解释l一、DMF文件的定义 DMF是一份提交给官方的文本，含有一种或多种人用（兽用）药品的生产、加工、包装及储存中有关设备、工艺或物料的详细的保密资料。l法律或美国食品药品管理局的法规不要求提交DMF文件。提交DMF文件是其持有者自己的决定。lDMF的资料可用于支持IND、NDA、ANDA等的申请。DMF不是IND、NDA、ANDA等申请的替代文件。l不存在批准或
2、是不批准的情况。l只有在审核IND、NDA、ANDA等申请时，才会审核DMF的技术内容。l名词解释：lIND：Investigational New Drug Application 研究性新药申请 NDA：New Drug Application 新药申请 ANDA：Abbreviated New Drug Application 简明新药申请lDMF文件的分类lType：生产位置，设施，操作程序和人员lType：药品或制剂中使用到的药物组分，药物中间体lType：包装材料lType：赋形剂、色素、香料、香精，或在他们的制备中使用的原料lType：FDA接受的其他信息l更多信息：lfda.g
3、ov/cder/guidance/dmf.htmlGuideline for Drug Master Files 1989 Septl二、CTD格式l名词解释：lICH：人用药品注册技术要求国际协调会 International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use.l2019年8月，ICH发行文件M4Q Common Technical Document(通用技术文件)l目的：为如何组织递交给药政管理部门的申请文件提供了一个
4、通用技术文件格式l该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受l正在被我国以及更多的国家和地区接受lCTD的主要内容l模块1：行政描述信息（不属于CTD）l模块2：通用技术文件总结（专家报告）l模块3：质量l模块4：非临床研究报告l模块5：临床研究报告l更多信息：lich.org/UrlGrpServer.jser?_ID=276lich.org/UrlGrpServer.jser?_TEMPLATE=254lCTD格式DMF文件的内容l书面文件lSOP是一切行为的指导l变更控制是非常重要的l递交信l什么时候递交l什么内容l由代理签署l封面l品名l制造商l代理l目录l1.R
5、EGIONAL ADMINISTRATIVE INFORMATIONl1.1 Documents Specific to US FDAl1.2 Curriculum Vitae of the Expertsl2.COMMON TECHNICAL DOCUMENT SUMMARIESl2.1.Quality Overall Summary(Expert Report)l3.QUALITYl3.2.S Quality of the Substancel3.2.S.1General Informationl3.2.S.2Manufacturel3.2.S.2.1 Manufacturer Infor
6、mationl3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controlsl3.2.S.2.3 Control of Materialsl3.2.S.2.4 Controls of Critical Steps and Intermediatesl3.2.S.2.5 Process Validation and/or Evaluationl3.2.S.2.6 Manufacturing Process Developmentl3.2.S.3Characterizationl3.2.S.3.1 Elucidation of
7、 Structure and Other Characteristicsl3.2.S.3.2 Impuritiesl3.2.S.4Control of the Substancel3.2.S.4.1 Specificationl3.2.S.4.2 Analytical Proceduresl3.2.S.4.3 Validation of Analytical Proceduresl3.2.S.4.4 Batch Analysisl3.2.S.4.5 Justification of Specificationl3.2.S.5Reference Standards or Materialsl3.
8、2.S.6Container Closure Systeml3.2.S.6.1.Description of packaging materiall3.2.S.6.2.Specification of packing materiall3.2.S.6.3.Suitability of packaging materiall3.2.S.6.4.Product labelsl3.2.S.7Stability Tests on Active Ingredientsl3.2.S.7.1 Stability Summary and Conclusionsl3.2.S.7.2 Post-Approval
9、Stability Protocol and Stability Commitmentl3.2.S.7.3 Stability DatalAPPENDICESl模块 1区域行政信息l行政信息lDMF持有者l总部l制造地l委托检测单位（如果有）l代理l信件l保密声明代理准备l制造商承诺声明齐鲁准备l 承诺DMF内容真实、准确，内容将每年审核并更新l 生产操作遵循21CFR 210，211lcGMP代理商承诺声明代理准备l美国代理信齐鲁准备l 确定代理关系lDMF授权信代理准备l遵循禁令声明齐鲁准备l 没有雇佣FDA规定不得雇佣的员工l注册信息l生产场地注册2656表l产品注册NDC号l简介l 不
10、超过200字，言简意赅的对DMF持有者主要信息进行说明l 基本信息，地理位置l 产品l GMP检查历史l 人员l 组织机构l模块 2通用技术文件总结（专家报告）l应该由有资格的人员，对DMF文件所涉及到的药品的主要概况，包括工艺、物料、包装、稳定性、杂质等内容的概述。l欧洲要求由欧盟承认其资格的专家撰写。l模块 3质 量l基本信息l 命名，CAS号，化学名等l 结构，分子式，分子量l 基本理化性质l 外观，溶解性，pH，熔点，沸点，比旋度，异构体，结晶性，分配系数等l工艺规程l生产工艺和工艺控制描述l 工艺介绍：生产历史，生产规模，批量，混粉批量，收率，规格，级别l反应方程式：l工艺流程图l设
11、备流程图l工艺中使用的溶剂l 名称l 类别（ICH）l 使用工序l 用途l 级别l 溶剂流程图l有机挥发性溶媒申明信l 对工艺中用到的，在ICH Q3c（残留溶剂的指导原则）中规定的有机挥发性化合物在药物中的残留量，进行承诺。l l名词解释：l 残留溶剂：在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，他们在工艺中不能完全除尽。l详细工艺描述l 工序l 投料，原料，投料量，投料比，投料计算公式l 生产地点，主要设备l 具体操作过程，工艺参数l 收率计算公式，收率范围l 何时需要取样，取样频率，中间控制要求l 中间体包装，贴签，储存l 其他注意事项l 注明关键工艺参数
12、l中间体原料药返工工艺l不合格项目l返工方法l返工步骤l生产工艺和工艺控制描述l 为每一个品种，每一种规格的产品，准备工艺规程文件l 关键工艺参数定义规程l 难测量l 难控制l 对质量影响非常大l 返工管理程序l物料控制l 原料名称l 原料级别l 原料供应商l 原料规格标准l 原料检测方法l 关键原料清单l 关键原料供应商报告单l 原料复测期清单l物料控制l如何准备？l 原料清单，名称，级别（工艺规程）l 原料供应商审计（SOP，报告）l 审计合格供应商清单（审计报告）l 关键原料定义（SOP）l 原料检测方法l 原料规格标准（至少一个鉴别试验）l 原料复测期管理SOPl 原料复测期l关键工序
13、，中间体控制l 中间体规格标准l 中间体检测方法l 中间控制规格标准l 中间控制检测方法l工艺验证l不必附在DMF中，在FDA现场审计时要准备好。l工艺开发报告l 要求：包括从小试，中试到大生产的所有试验记录，工艺沿革历史，关键工艺参数的确定，质量规格和方法的确立等内容。l结构确认的信息l内控标准品，杂质标准品结构确认报告，包括：l 目的，介绍l 产品代号，工艺规程号l 基本结构，理化性质l 样品，标准品号，来源l 结构确认数据l IR，UV，MS，NMR，DSC等l 仪器，检测条件，结果l 结论l 附件l杂质l杂质研究工作l 开发杂质研究检测方法HPLCl 合适的波长，分离度，检测限等l 与
14、发明商的制剂对比l 与USP或其他官方承认的标准品对比l 降解研究l 杂质追踪l 杂质的分离，鉴别，合成l杂质研究总结报告l 产品，工艺，检测方法号l 目的，介绍l 参考文献l 检测方法l 工艺杂质l 降解研究结果l 稳定性试验杂质检测结果l汇总的结果以表格的形式表示可以更好的被接受。l成品规格标准l l 项目（放行以及内控）l 标准l 方法SOP（检测方法规格标准号）l 产品代码，级别l 分子式，分子量，化学名等基本性质l 仪器，色谱条件，系统适用性，进样顺序、数量，计算，图谱l 溶液配制l 储存期，储存条件等 l方法验证l 检测分析方法验证SOPl 分析方法验证方案l 分析方法验证报告l更
15、多信息：l ich.org/l Q2A Text on validation of analytical proceduresl Q2B Validation of analytical procedures:Methodologyl fda.org.gov/cder/guidance/index.html分析方法验证报告l 代码，工艺，检测方法l 介绍l 内容：方法，计算，合格标准，结果l 选择性l 方法精密度l 中间精密度l 准确度l 线性l 定量限l 检测限l 方法耐用性l 结论l 附件（图谱，方法，原始记录）l分析方法验证包括：l含量l有关物质l溶剂残留等l批分析l分析至少三个批号的成
16、品检测结果l汇总的结果以表格的形式表示可以更好的被接受。l成品规格标准设定说明 阐述设定成品质量标准及检测方法的法规依据或可以被官方接受的其他依据。杂质及溶剂残留等项目的标准设定应有验证报告及数据的支持。l内控标准品的确认报告l 代码，工艺，检测方法l 目的，介绍l 参考文献l 内控标准品的来源，批号，制备过程l 结构确认l 含量确认方法，结果l 结论（含量，复标期，使用及储存要求）l 附件（批记录，报告单，图谱，标签）l包装封口系统l 包装形式l 包装材料规格标准l 包装材料检测方法l 内包才食用级证明l 标签l稳定性l稳定性研究方案l有效期，复测期l降解研究l稳定性承诺信l稳定性试验数据l
17、稳定性承诺l继续稳定性实验l定期报告稳定性数据l如果产品的包装材料/封口系统不止一种，每一种包装材料的最初三个商业化生产批号都将放入稳定性研究中l每年至少有一个生产批号将加入到稳定性研究中l如果稳定性研究出现失败，将召回和撤回所有研究失败的产品批号l批记录l准确，确保和现场一致l书面程序l变更控制（所有文件要建立变更历史）l通过这次简单的讨论，希望大家可以对DMF文件有一个初步的了解，并在今后的工作中通过各种其他途径继续不断的加深对DMF文件以及cGMP的认识。l进一步提高cGMP管理水平，准备FDA检查。l同时大家也初步明确了各自的工作在DMF文件中涉及到的部分。请大家在今后的工作中多配合，多指导！谢谢大家！
