1、癌症止痛用阿片类药物癌症止痛用阿片类药物的合理选择的合理选择王治海王治海1三个阶梯用药的不同选择2吗啡是癌痛治疗用药的金标准主要内容4关于滴定3几个药物之间的比较三阶梯镇痛方案及原则基本原则：1、按阶梯给药2、口服（无创）给药3、按时给药4、个体化5、注意具体细节临床常用的镇痛药物非甾体抗炎药(NSAID)-COX-1抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等-COX-2抑制剂：对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、赛 来昔布等阿片类药：可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、盐酸二氢埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡其他辅助用药-皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松-抗
2、惊厥药物：卡马西平、加巴喷丁-三环类抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平(多赛平)、氯丙咪嗪非甾体类药物 主要针对轻度和中等度的癌痛，其对骨转移性癌痛效果较好 对骨膜受肿瘤机械性牵拉、肌肉或皮下等软组织受压或胸腹膜受压产生的疼痛也有效 炎性疼痛 非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应因此如果疼痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物药名剂量 日限量阿司匹林 500-1000mg/4-6h6g 对乙酰氨基酚 650-1000mg/6h 2g 布洛芬400-500mg/6h 3.2g 双氯芬酸 25-100mg/6h 舒林酸150-200mg/12h 400mg 非诺洛
3、芬 200-400g/4-6h 3.2g意施丁25-75mg/12h80%硫酸吗啡30 45%45 65%5575%6585%7090%80%分析：山西省肿瘤医院2019年10月2019年10月门诊晚期癌痛患者信息，统计使用口服吗啡类制剂超过90天以上的患者用药数据。结果：共有56例患者入选 10月 患者中男34例，女22例，年龄1986,中位年龄61.04岁。基本疾病分别为 肺癌15例、肠癌15例、胰腺癌6、胃癌6例、宫颈癌7例、其他7例。疼痛部位分别为2处以上8例、1处48例。疼痛性质中四肢痛7例、内脏痛37例、混合痛12例、1例伴神经痛。病人基本情况病人基本情况20方法与结果方法与结果中
4、位数中位数范围范围初始剂量(mg/d)404010165mg10165mg最大剂量(mg/d)200200251000251000平均用药时间(d)138.5138.59270392703 区间设定标准是日均剂量300mg以内，每60mg为极差设定不同的递增区间，参考相关文献2300mg599mg和大于600mg定为另外两区间60600600例次15155 5时间(天)46.8046.808.48.4剂量(mg)388.75388.75704.76704.76剂量环比值：147%、67%、49%、28%患者疼痛缓解情况，56例患者中，完全缓解1例，明显缓解38例，中度缓解17例。三种剂型的构成
5、比三种剂型的构成比%王治海等 山西省20192019年麻醉药品销售情况分析 药物流行病学杂志 2019.22(2):87-89卫生部办公厅文件：GPM阿片类镇痛药物的使用方法 短效阿片类：吗啡即释片 长效阿片类：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等 慢性癌痛治疗，阿片受体激动剂类药物 维持用阿片类药 首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收给药，合并临时皮下注射，必要时可自控镇痛给药卫生部办公厅文件.卫办医政发2019161号最佳镇痛药的选择取决于1.疼痛强度 2.现行的镇痛治疗 3.伴随疾病 常用阿片类药物 阿片类药物转换：镇痛和副作用之间更好的平衡 不推荐用于癌痛的药物 若副作用
6、明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物 口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量不足 吗啡 羟考酮 芬太尼 丙氧氨酚 哌替啶 混合激动-拮抗剂(地佐辛)部分激动剂 安慰剂NCCN指南：合理选择阿片类药物合理考虑阿片类药物的综合治疗阿片类药物作为主要用药，联合非阿片类止痛药及辅助用药，可获得更好的止痛疗效，并且减少治疗的不良反应疼痛程度是选择阿片类药物治疗的主要依据轻度疼痛的初始治疗时用第一阶梯药物中至重度癌痛则需阿片类药物治疗对已经过镇痛治疗的轻度疼痛患者和有第一阶梯药物使用禁忌证的轻度疼痛患者，现在认为可直接使用阿片类药物镇痛NCCN：不同癌痛的处理措施 与炎症有关
7、的疼痛试用NSAIDs或糖皮质激素 不伴有肿瘤急症的骨痛 神经压迫或炎症考虑NSAIDs或放疗等试用糖皮质激素 预期对抗肿瘤治疗 可能有效的疼痛病变试用放疗、激素或化疗 神经病理性疼痛阿片类药物无法充分缓解：试用抗抑郁/惊厥药和局部药物合理剂量试用2-3周后结果不理想：考虑疼痛科转诊/疼痛专科医师会诊或求助于麻醉师/神经外科医师羟考酮对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用疼痛类型与治疗的选择骨疼痛：非甾体类+双磷酸盐内脏痛：阿片类（羟考酮）+非甾体类+消化科用药神经痛：阿片类+辅助镇痛药（加巴喷丁）+非甾体类补充类：曲马多、布桂嗪、糖皮质激素、苯二氮卓类、NMDA受体 拮抗剂、有创及非药物治疗复合
8、痛：综合治疗关键：疼痛的评估，强阿片类药物在癌痛治疗中有着举足轻重的地位30分类分类剂型剂型一般患者一般患者癌痛、慢性中、重度癌痛、慢性中、重度非癌痛患者非癌痛患者麻醉药品麻醉药品第一类精第一类精神药品神药品注射剂注射剂一次常用量一次常用量不得超过不得超过3 3日常用量日常用量其他剂型其他剂型不得超过不得超过3 3日用量日用量不得超过不得超过7 7日常用量日常用量控缓释制剂控缓释制剂不得超过不得超过7 7日用量日用量不得超过不得超过1515日常用量日常用量第二类精第二类精神药品神药品不得超过不得超过7 7日用量日用量特殊情况应注明特殊情况应注明盐酸二氢埃托啡处方为一次常用量，药品仅限于二级以上
9、医院内使用盐酸二氢埃托啡处方为一次常用量，药品仅限于二级以上医院内使用盐酸哌替啶处方为一次常用量，药品仅限于医疗机构内使用。盐酸哌替啶处方为一次常用量，药品仅限于医疗机构内使用。除需长期使用麻醉药品和第一类精神药品的门（急）诊癌症疼痛患者和除需长期使用麻醉药品和第一类精神药品的门（急）诊癌症疼痛患者和中、重度疼痛患者外，麻醉药品注射剂仅限于医疗机构内使用中、重度疼痛患者外，麻醉药品注射剂仅限于医疗机构内使用单张处方的最大用量1三个阶梯用药的不同选择2吗啡是癌痛治疗用药的金标准主要内容4PK/PD理论的指导意义3几个药物之间的比较吗啡生物利用度低：27%代谢产物具有活性 吗啡-6-葡萄糖醛酸的止
10、痛作用是吗啡的10倍 在高剂量的吗啡治疗情况下，吗啡-3-葡萄糖醛酸可以引起痛觉过敏/异常性疼痛和肌痉挛等副反应镇静、恶心、头晕等不良反应较为明显免疫抑制羟考酮羟考酮是强阿片药物，与受体亲和力强具有较高的口服生物利用度(60%-87%)血药浓度与药效作用之间有较好的相关性，因此，可通过检测血药浓度来预见药物的止痛作用（用量与血药浓度成比例关系）本品10mg每12小时服用一次与羟考酮普通片5mg每6小时服用一次相比较，峰谷血药浓度相同（详见说明书）*PhysiciansDesk ReferebceS.58th ed.NJ:Medical Economics Company,2019,2854-2
11、855.多次口服给药多次口服给药稳定状态CssCmaxssmCin，maxC，maxtssmaxt羟考酮与吗啡羟考酮和吗啡之间较少的交叉耐受，最准确的转换比率为1.2:1到1:0.8实验结果显示吗啡与羟考酮对机械、热和电种刺激产生的疼痛均有镇痛作用，但羟考酮对机械、热刺激产生疼痛的镇痛效果要好于吗啡*不良反应与吗啡相似，但有研究显示相比较而言，晚期癌症患者使用长效羟考酮恶心和呕吐较少*羟考酮较少引起幻觉及瘙痒羟考酮在硬膜外给药时不太有效，而吗啡有较强的脊髓镇痛效果*Camilla S,Lona LC,Soren DA,et a1.A comparative study of oxycodone
12、 and morphine in a multi modal,tissurdifferentiated experimental pain modelrJ.Pain,123,2019:28-36.*Lauretti GR,Oliveira GM,Pereira NL.Comparison of sustained-release morphine with sustained-release oxycodone in advanced cancer patients.Br J Cancer.2019;89:2027-2030.贴剂(芬太尼)影响因素较多，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到
13、影响若皮肤温度升至40时，1/3发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放说明书最详尽的药品之一 17个小时血清浓度下降一半 缓慢起效 可以作为肠梗阻癌痛用药芬太尼贴剂的欠缺 易脱落，出汗、洗浴需小心 皮肤过敏红、肿、痒 需要标记时间不同部位镇痛相关指标部位n体表温度 起效时间(h)镇痛时间(h)前臂（对照组）17 32.9 2.75.50.5182.52.1腋下1136.2 0.24.50.2176.01.6前胸15 34.7 1.14.90.2181.02.7颈部14 35.6 0.34.60.3378.41.1背部935.11.15.20.8379.02.9柳子川等 不同体表部位贴
14、用芬太尼差异的比较 中华肿瘤防治杂志 2019（14）.16；1275不同阿片药物对受体的作用Antagonists(e.g.Naloxone,Naltrexone)act at all receptors药物名称药物名称受受 体体 类类 型型 吗啡吗啡+羟考酮羟考酮+芬太尼芬太尼+美沙酮美沙酮+-+派替啶派替啶+-奥施康定有效缓解各种性质癌痛2019年中国1824例奥施康定治疗中至重度癌痛大型临床研究有效率（%）结果显示：奥施康定有效缓解各种性质癌痛，尤其对于神经病理性疼痛的缓解率较高，末次疗效有效率高达93.6%，高于总体人群的有效率（90.2%）。混合痛为疼痛性质包括内脏痛、骨转移痛、神
15、经痛、骨转移痛和粘膜痛中的两种或两种以上性质的疼痛慢性疼痛不提倡使用哌替啶 弱：镇痛作用仅为吗啡的1/10 长：体内代谢半衰期13-18小时 短：作用时间仅2.5-3.5小时 易产生流弊 代谢产物去甲哌替啶很弱，毒性增强了1倍，主要为-轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐全身-重者：癫痫大发作中枢-心脏：致命性 正性频率：心率加快 负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压 长期使用 对人体危害严重 不符合 三阶梯止痛原则 不符合全球麻醉药品 消耗潮流 严防流弊正确理解不同制剂药物药时曲线 Mandema Jw et al.Br J Pharmacol 2019;42:747-56即释型药物普通控释型药物奥
16、施康定(采用AcroContin技术)血药浓度小时 NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛 缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，睡眠质量改善更明显 即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量配角+主角 吗啡类的不良作用包括有：便秘，达90%90%100%100%，恶心、尿潴留、过度镇静等。总的而言吗啡类的主要不良反应是便秘。杨阳等人的研究表明：口服吗啡滴定和静脉吗啡滴定比较，口服的不良反应比静脉注射多，具有统计学的差异。徐晓妹等人研究表明：芬太尼透皮贴剂治疗中重度癌性疼痛的疗效可以滴定
17、、维持471例病人中 肺癌159例，肠癌59例，胃癌38例，肝部31例，食管癌28例，胰腺癌26例，宫颈癌23 乳腺癌23例，肾癌18例，其它共计66例。471例病人中，男281例，平均年龄 60.713.7，女190例，平均年龄59.815.3。王治海等 晚期癌痛病人471例患者止痛相关用药的处方分析中国药物与临床 2019.10(11):1250麻醉药品组合（3459张处方中）吗啡片 芬太贴剂 吗缓释片 羟考酮控释片吗啡片187456布片1714378吗针11610吗缓211羟控22布针211可待因1698王治海等 晚期癌痛病人471例患者止痛相关用药的处方分析中国药物与临床 2019.1
18、0(11):1250辅助药（471例）总人数(471)多日(315)一日(156)胃动力药 178(37.79%)145(46.03%)33(21.15%)缓解便秘 172(36.52%)133(42.22%)29(18.59%)安定类27(5.73%)21(6.67%)7(4.49%)辅助止痛 100(21.23%)82(26.03%)19(12.18%)止吐169(35.88%)137(43.49%)32(20.51%)抗抑郁药 3(0.63%)3(0.95%)激素2(0.42%)2(0.63%)利尿6(1.27%)6(1.9%)王治海等 晚期癌痛病人471例患者止痛相关用药的处方分析中国
19、药物与临床 2019.10(11):12501三个阶梯用药的不同选择2吗啡是癌痛治疗用药的金标准主要内容4PK/PD理论的指导意义3几个药物之间的比较PK/PDPK/PD的基本概念：药代动力学和药效动力学是药理学的两个重要组成部分。PKPK为药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄；而PDPD则为药物剂量对药效的影响以及对临床疾病的效果。过去对PKPK与PDPD多是分割看待，而PK/PDPK/PD的综合研究旨在研究某一药物剂量相应的时间效应进程。晚期癌痛病人应用吗啡类药物进行姑息治疗时，在整个治疗过程中，药物剂量与效果紧密相关，而且初始剂量滴定、过量中毒解救是两个非常重要的关键环节。邓艳华等1.1.
20、吗啡的药代谢动力学参数与应用 一次口服普通片20 20 时，吗啡的药代动力学符合二室开放模型，Cmax=21.27 Cmax=21.276.216.21g/L g/L T1/2(h)=3.03T1/2(h)=3.030.74 Tmax(h)=0.560.74 Tmax(h)=0.560.74,0.74,0.25(h)0.25(h)、0.5(h)0.5(h)、1.0(h)1.0(h)、2(h)2(h)、3(h)3(h)、15.137.3021.217.3122.793.0916.273.15114.901.11.1吸收（absorptionabsorption）：吸收是从给药部位进入体循环的过程
21、。可以用生物利用度的概念来体现药物被吸收的程度和速度，同种药物不同剂型之间的比较经常用到生物利用度。例如，以生物等效性为前提条件，普通吗啡口服片剂与注射剂之间生物利用度为30%30%，这就可以大致确定吗啡口服用药与注射给药之间的剂量比为30%30%，指导工作的资料中比值为3 3：1 1，而普通口服吗啡片剂滴定完成后按前一天总量给予控缓释制剂是应用了相对生物利用度，即等效应等剂量，两个100%100%。短效阿片类药物滴定短效阿片类药物滴定疼痛评分疼痛评分4或或出现疼痛出现疼痛急症的临急症的临床征象床征象未使用未使用阿片类药物阿片类药物由医护人由医护人员进行静员进行静脉脉i注射注射(15 min达
22、达峰峰)或患者或患者自控镇痛自控镇痛静滴静滴i15 mg硫硫酸吗啡或等效药酸吗啡或等效药物物疼痛评分降疼痛评分降至至46使用使用阿片类药物阿片类药物给药给药后再评估后再评估疗效和疗效和副作用副作用计算前计算前24 小时小时所需总量，转换所需总量，转换为等效的静滴总为等效的静滴总剂量，并增加剂量，并增加10%口服口服515 mg即即释硫酸吗啡或等释硫酸吗啡或等效药物效药物未使用未使用阿片类药物阿片类药物使用使用阿片类药物阿片类药物给药给药后再评估后再评估疗效和疗效和副作用副作用疼痛评分疼痛评分降至降至03给药给药60 分钟后再评估分钟后再评估l 按需给予当前按需给予当前 有效剂量有效剂量l 给药
23、给药23 小时小时 后再评估以确后再评估以确 定有效剂量定有效剂量如果如果23个剂量周期后个剂量周期后疗效不佳疗效不佳j，考虑静脉滴定或全面疼考虑静脉滴定或全面疼痛评估痛评估重复相同剂量重复相同剂量l 随访随访24小时小时l 计算计算24 小时总量小时总量 转换成长效药物转换成长效药物 计算计算24 小时小时 总量的总量的10%20%作为爆发痛剂量作为爆发痛剂量疼痛评分未疼痛评分未变或增加变或增加疼痛评分降疼痛评分降至至46疼痛评分疼痛评分降至降至03剂量加倍剂量加倍给药给药15 分钟后再评估分钟后再评估如果如果23个剂量周期后个剂量周期后疗效不佳疗效不佳j，考虑改变策略或全面疼考虑改变策略或
24、全面疼痛评估痛评估重复相同剂量重复相同剂量后续治疗后续治疗初始剂量初始剂量后续剂量后续剂量l 按需给予当前按需给予当前 有效剂量有效剂量l 给药给药23 小时小时 后再评估以确后再评估以确 定有效剂量定有效剂量ug/l时间（小时）时间（小时）22.79ug/l16.27+22.7911+16.27+22.791.21.2分布（distrbutiondistrbution）：分布是指药物由循环系统运送至体内各脏器组织（包括靶组织）的过程。用表观分布容积来体现，例如，吗啡的表观分布容积为3.23.23.4 L/kg3.4 L/kg，这就可以推算到一个体重60kg60kg的人，他可以容纳吗啡的体积达
25、192192204L,204L,事实上一个体重达60kg60kg的正常人，其体液容量也才为40L40L，说明吗啡吸收进入体内后与特定组织或血浆蛋白相结合，吗啡的药代动力学符合二室模型。芬太尼透皮贴剂1.3 1.3 代谢或生物转化（Metabolism or Metabolism or biotransformation biotransformation）：吗啡代谢主要在肝脏中进行，代谢产物为吗啡33葡萄糖醛酸（M3GM3G）和吗啡66葡萄糖醛酸（M6GM6G）。M6GM6G的镇痛作用大约是吗啡的1010倍，M3GM3G对受体没有亲和力，所以不起止痛作用。在肝功能障碍，即使早期肝昏迷的患者，葡
26、萄糖醛酸化的作用很少受到损害，吗啡代谢基本不受影响。吸收后，阿片类药物发生一级清除药动学，在该过程中，每单位时间有恒定分数的药物通过酶促而转化。Nicolau DP et al.Antimicrob Agents Chemother.2019;39:650655Concentration(mg/L)0814461012Time(hours)0612101382病人甲病人甲病人乙病人乙同样的止痛药物浓度区间同样的止痛药物浓度区间 然而，在过量的情况下，高浓度药物有可能超过酶处理底物的能力，也就出现饱和现象，饱和生物学过程的特征为从一级清除动力学转为零级清除动力学。零级清除过程中发生两种现象。第一，药物剂量的少量增加可能导致血浆药物浓度不成比例地增加并且因而导致中毒。第二，每单位时间恒定量（而非恒定比例）的药物被清除。阿片样镇痛药过量的处理 中国医学论坛报 2019（7）121.4 1.4 排泄（excretionexcretion）：吗啡代谢后主要经肾脏排出，少量经胆汁和乳汁排出.在肾功能不全的患者，可以导致M6GM6G的蓄积，使吗啡的作用时间延长。现有的强阿片类镇痛药对受体的选择性无明显差别，因而镇痛作用和不良反应相类似，但使用途径或制剂类型不同副作用的发生率和作用强度可表现不一。
