1、阿帕替尼治疗难治性乳腺癌2例分享病例一 患者，李，女，47岁，已婚，以右乳肿物为首发症状。2010-03-17行右乳癌保乳术，病理示：右乳浸润性导管癌，T=221cm，中分化，切缘、乳头及皮肤未见癌侵及，腋窝淋巴结未见转移（0/16）。免疫组化：ER（+，5%），PR（-），Her-2（+），Ki-67（+，75%）。辅助治疗 2010-04-28至2010-07-03行AC-TXT辅助化疗8周期 环磷酰胺 1.0g（588mg/m2）4周期 表阿霉素 150mg（88mg/m2）21天1周期 多西他赛 140mg（82.4mg/m2）4周期 21天1周期 行右乳癌保乳术后辅助放疗，未行内分泌
2、治疗 2012-12-05复查超声提示右锁骨上淋巴结转移 DFS=33月复发转移后的受体转化ERPRHER-2Ki-67右乳+，5%-+，75%右锁骨上淋巴结-+，60%左肺上叶支气管-标本不够复发转移后的治疗经过治疗线数治疗线数方案方案评效评效2012-12-14一线化疗GEM/DDP3周期GEM9周期（21周完成18次）PR，TTF=3月。SD，TTF=6月。2013-09-20二线化疗Xeloda4周期，同步行右锁骨区及右内乳区放疗：DT 60Gy/30fSD，TTP=3月2014-01-07三线化疗多西他赛6周期SD，TTF=4月2014-04-30一线内分泌依西美坦内分泌3月PD20
3、14-07-31四线化疗NVB/DDP3周期 SD,TTP=3月2014-10-14五线化疗Vp-161周期PD2014-11-13解救放疗左肺门转移灶及纵膈淋巴结放疗：DT 66Gy/33f2015-04-21六线化疗腰椎4、骶髂关节、髋臼及耻骨放疗：DT 33Gy/11f；同步GEM 1.6g1次野外PD（WBC、PLT下降3级）2015-05-15二线内分泌醋酸甲地孕酮内分泌1月PD2015-07-07七线化疗双侧股骨上段及右侧髂骨转移灶放疗：DT 36Gy/12f；同步 PTX 120mg1次野外PD（WBC、PLT下降3级）此次入院病情评估 2015-07出现声音嘶哑、干咳及右乳肿块
4、，大小33cm。出现腰骶区域疼痛，评分3-5分，应用盐酸羟考酮80mg/12小时。偶发右侧偏头痛，无头晕，无恶心及呕吐。查体：ECOG 3级，营养不良，轮椅推入病房，双下肢肌力4级，病理反射未引出。局部PET/CT示：多发颞骨、蝶骨、枕骨转移MRI：腰椎骨转移伴局部脊膜转移MRI：脾脏多发转移胸部CT：左肺转移，纵膈、肺门淋巴结转移研究名称研究名称E2100AVADORIBBON-1荟萃分析荟萃分析PP+BPL+DB+DPL+XB+XPL+AB+T/A化疗化疗化疗化疗+BPFS(月)5.811.38.110.05.78.68.09.26.79.2 HR0.48p0.00010.67P0.000
5、20.69P0.00020.64p0.00010.64p0.0001OS(月)24.826.531.930.221.229.023.825.226.426.7 HR0.87p=0.141.03p=0.850.85p=0.271.03p=0.830.970.56P=紫杉醇；B=贝伐单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类 Gray R,et al.JCO 2009;Robert,et al.ASCO 2009;Miles,et al.SABCS 2009;Avastin SmPC;OShaughnessy et al.ASCO2010贝伐单抗联合化疗:显著延长PFS
6、贝伐单抗显著延长PFS，但OS无延长阿帕替尼作用机制示意图Ferrara N,et al.Nature.2005 Dec 15;438(7070):967-741.Li et al.BMC Cancer 2010,10:529 2.Wilhelm SM,et al.Cancer Res.2004:64;7099-7109.3.Mendel DB,et al.Clin Cancer Res,2003,9(1),327-337.4.Harris PA,et al.J Med Chem.2008,51(15),4632-4640.阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性*：抑制某生物过程，功能或其中组
7、成物50%时所需的药物或抑制剂浓度阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌IIa期研究单中心安全性、耐受性剂量探索性研究单中心安全性、耐受性剂量探索性研究二线治疗失败晚期三阴性乳腺癌患者(N=25)阿帕替尼750mg qd（28天为1周期，最多2次剂量减少）p 33%的患者DLTs，IIb研究剂量调整到500mg qd随访至疾病进展，毒性不可耐受或患者要求停药药代动力学研究（n=9）：转移性实体瘤患者单次口服给药中，女性比男性有更高浓度-时间曲线下的面积(AUC)和血浆浓度峰(Cmax)Hu X,et al Int.J.Cancer:135,19611969(2014).受试者ECOG评分0或1开放、单臂、
8、多中心研究 主要终点指标：PFS 次要终点指标：ORR、CBR、OS、药物安全性和PK/PD相关性甲磺酸阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌b期临床研究既往接受过至少1个化疗方案，最多不超过2个化疗方案，且最后一个化疗方案失败的患者（N=59）BSC+阿帕替尼500mg qd（28天为1周期（N=59）随访至疾病进展，毒性不可耐受或患者要求停药80%中位PFS进行统计分析Hu X,et al Int.J.Cancer:135,19611969(2014).阿帕替尼治疗三阴乳腺癌疗效和安全性Hu X,et al Int.J.Cancer:135,19611969(2014).主要研究终点：PFS次要研究终
9、点：OSl 中位OS为10.6个月。l 56位中位PFS为3.3个月。l 56位患者符合疗效分析标准：ORR为10.7%，CBR为25%l 常见3/4级治疗相关不良事件为 手足皮肤反应,蛋白尿,高血压 血小板减少,白细胞减少等。mPFS=3.3月月mOS=10.6月月 患者一般状况差，不能耐受化疗，患者及家属积极要求治疗 2015-08-24应用阿帕替尼425mg/日 同步拟行颅底及腰椎放疗肿瘤标志物动态改变08/2109/0509/2110/15CEA1.862.592.462.44CA125406.4387.8312.3348.5CA153112.1125138166.2201509092
10、0150915左肺病灶评效左肺病灶评效胸壁病灶及淋巴结评效脊椎、脊膜及椎旁转移病灶评效血常规变化08/2409/0109/0509/1009/1509/1609/1809/2110/15WBC5.24.73.32.4 2.32.42.432.5HB9196100 89104 97107 9581PLT103 105 79464241425084病例二 患者，王，女，50岁，已婚，以右乳肿物为首发症状。2012-08-04行右乳癌根治术，病理示：右乳浸润性导管癌，中、低分化，大小不详，脉管癌栓（+），腋窝淋巴结转移（1/3）。免疫组化：ER（+，1%），PR（+，1%），Her-2（-），Ki-
11、67（+，30%）。辅助治疗 2012-09至2012-12行CAF-TXT辅助化疗6周期 环磷酰胺 900mg（562.5mg/m2）3周期 表阿霉素 130mg（81.25mg/m2）氟尿嘧啶 900mg（562.5mg/m2）21天1周期 多西他赛 120mg（75mg/m2）3周期 21天1周期 行右胸壁及锁骨区域放疗，未行辅助内分泌治疗 2014-05-17复查超声提示左腋窝淋巴结转移及右胸壁肿物 DFS=21月复发转移后的受体转化ERPRHER-2Ki-67右乳+，1%+，1%-+，30%右胸壁肿物-+，80%左乳病灶-+fish（-）+，60%复发转移后的治疗经过治疗线数治疗线数
12、方案方案评效评效2014-05-30一线化疗GEM/DDP2周期GEM1周期（4周完成3次）SD（好转），TTP=3月2014-08-21二线化疗NVB/DDP6周期SD（好转），TTP=5月2015-01-21三线化疗紫杉醇周疗/贝伐珠单抗2周期PD2015-03-11四线化疗Vp-162周期PD2015-06-04五线化疗DDP2周期PD2015-07-28一线内分泌醋酸甲地孕酮内分泌1月PD2015-08-26六线化疗TXT1周期PD此次治疗病情评估 2015-09-21因胸骨上窝肿物压迫出现呼吸、吞咽不适入院。查体：ECOG 2级，胸骨上窝肿物大小86cm，右胸壁癌性溃疡范围1010cm，左乳增大，整体质硬大小1515cm，突出左乳皮肤肿物大小22cm，左腋窝淋巴结大小54cm。患者吞咽、呼吸不适。2015-09-25行胸骨上窝肿物及左乳放疗：DT 66Gy/33f。2015-10-13应用阿帕替尼425mg/日右胸壁溃疡评效总结 1、阿帕替尼治疗难治性复发转移性乳腺癌 贝伐珠单抗靶向治疗后病情进展的患者可以选择阿帕替尼 中枢转移的患者阿帕替尼治疗有效 2、阿帕替尼不良反应与其他靶向药物相似，治疗过程需密切观察病情并进行剂量调整
