1、神经遗传疑难病例分析 济南军区总医院神经内科济南军区总医院神经内科 曹秉振曹秉振主要内容主要内容 CARASIL 线粒体神经胃肠脑肌病线粒体神经胃肠脑肌病 原发性辅酶原发性辅酶Q10缺乏症缺乏症 AicardiGoutieres syndrome 甲基丙二酸尿症甲基丙二酸尿症济南军区总医院神经内科 先证者，女，先证者，女，2727岁。进行性智能减退岁。进行性智能减退2 2年，伴行走不年，伴行走不稳。专科体检：记忆力轻度减退，理解力正常。反应稳。专科体检：记忆力轻度减退，理解力正常。反应略迟，四肢肌力肌张力正常，双侧指鼻及跟膝胫试验略迟，四肢肌力肌张力正常，双侧指鼻及跟膝胫试验不稳。四肢腱反射活
2、跃，双下肢不稳。四肢腱反射活跃，双下肢BabinskiBabinskis(+)s(+)，ChaddockChaddocks(+)s(+)。济南军区总医院神经内科CARASIL 家族史：父母近亲结婚。家族史：父母近亲结婚。1 1弟有类似病史。弟有类似病史。1234567123456234121231济南军区总医院神经内科 秃顶、腰痛、智能减退、肢体无力秃顶、腰痛、智能减退、肢体无力/轻偏轻偏瘫、假性球麻痹、锥体束征。瘫、假性球麻痹、锥体束征。济南军区总医院神经内科双侧基底节、半卵圆中心、脑桥可见多发斑点；双侧侧脑室周边区，双侧基底节、半卵圆中心、脑桥可见多发斑点；双侧侧脑室周边区，双侧颞叶可见弥
3、漫异常信号双侧颞叶可见弥漫异常信号济南军区总医院神经内科双侧基底节、半卵圆中心、脑干多发性脑梗死；双侧大脑半球白质弥漫双侧基底节、半卵圆中心、脑干多发性脑梗死；双侧大脑半球白质弥漫异常信号异常信号济南军区总医院神经内科基因检测：基因检测：HTRA1 gene 1091 TCTC(L364P)L364P homozygous genomic DNA (the younger brother patient)L364P heterozygous genomic DNA(probands parents and daughter)L364P homozygous genomic DNA (the p
4、roband)G T T C C C C A C G G G T T C C C C A C G G G T T C C T/C C A C G G ControlG T T C C T C A C G G 济南军区总医院神经内科HTRA1 基因和突变位点基因和突变位点T1091C(L364P)G883A(G295A)G821A(R274Q)济南军区总医院神经内科TGF-1 ECM HTRA1 CARASIL线粒体神经胃肠脑肌病l 男性，男性，2121岁。岁。1313岁左右发病。岁左右发病。l 消化道症状：腹胀、呕吐、腹痛，间有腹泻。十二指肠（水平消化道症状：腹胀、呕吐、腹痛，间有腹泻。十二指
5、肠（水平段）空肠吻合术后并没有消除消化道症状。段）空肠吻合术后并没有消除消化道症状。l 恶液质表现。恶液质表现。l 神经系统表现为亚急性起病的对称性感觉运动性周围神经病。神经系统表现为亚急性起病的对称性感觉运动性周围神经病。l 眼外肌麻痹。眼外肌麻痹。l 脑白质病变。脑白质病变。l 腰椎穿刺示脑脊液蛋白细胞分离。腰椎穿刺示脑脊液蛋白细胞分离。患者线粒体基因测序结果患者线粒体基因测序结果TP基因测序结果基因测序结果济南军区总医院神经内科a:TP-EXON5a:TP-EXON5，5 5号外显子第号外显子第104104位置上位置上 CA CA 杂合突变杂合突变导致氨基酸导致氨基酸aa.207 TNa
6、a.207 TNb:TP-EXON8 8b:TP-EXON8 8号外显子号外显子第第4343位置上位置上 CT CT 杂合突变杂合突变 同义突变同义突变c:TP-EXON10 10c:TP-EXON10 10号外显子号外显子第第111111位置上位置上 CT CT 杂合突变杂合突变导致导致aa.476 SLaa.476 SLTPTP酶定量检测酶定量检测：采用采用ELISAELISA法，采集空腹血法，采集空腹血3ml3ml，并采集年龄匹配的，并采集年龄匹配的3030例正例正常人进行了对照。结果提示患者常人进行了对照。结果提示患者TPTP酶为正常对照的酶为正常对照的26%26%。原发性辅酶Q10缺
7、乏症 辅酶辅酶Q10Q10，又称癸烯醌、泛醌和维生素，又称癸烯醌、泛醌和维生素Q10Q10，它参与线粒体氧化磷酸化与，它参与线粒体氧化磷酸化与ATP ATP 的产生的产生过程，至少是过程，至少是3 3种线粒体酶种线粒体酶(多酶复合体多酶复合体I I、和和)的辅酶。的辅酶。已知的与辅酶已知的与辅酶Q10Q10缺乏症有关的基因缺乏症有关的基因 PDSS1,PDSS2,COQ2,COQ3,COQ4,COQ5,COQ6,COQ7,ADCK3,COQ9,ADCK2临床分型临床分型 1.1.脑肌病型：脑肌病型：运动不耐受，线粒体肌病，肌红蛋白尿，运动不耐受，线粒体肌病，肌红蛋白尿，抽搐，共济失调；抽搐，共
8、济失调；2.2.婴幼儿期多系统损害：婴幼儿期多系统损害：脑病、心肌病、共济失调、脑病、心肌病、共济失调、视神经萎缩、耳聋、肾病综合征致肾衰；视神经萎缩、耳聋、肾病综合征致肾衰；3.3.以共济失调和小脑萎缩为主的小脑类型；以共济失调和小脑萎缩为主的小脑类型；4.LEIGH4.LEIGH综合征伴生长迟滞、共济失调、耳聋；综合征伴生长迟滞、共济失调、耳聋；5.5.独立的肌病类型；独立的肌病类型；病例一 患儿，女，患儿，女，1岁岁9个月；个月；自幼行走不稳，持物不稳；自幼行走不稳，持物不稳；查体：查体：T1T1T2 T2 Flair病例二 患儿，男，患儿，男，1 1岁岁7 7个月；个月；站立不稳、独立
9、行走不能；站立不稳、独立行走不能；既往史：足月顺产，不会爬，智能发育大致正常；既往史：足月顺产，不会爬，智能发育大致正常；查体：神清，四肢均能活动，四肢肌张力略低，查体：神清，四肢均能活动，四肢肌张力略低，不能独立不能独立站立及行走，余无明显异常。站立及行走，余无明显异常。头颅头颅CT头颅头颅MRI T1ADCK3基因突变基因突变c.1390 CT,p.464RWAicardiGoutieres syndrome 患者，男，患者，男，3939岁，农民。岁，农民。5 5岁左右开始每年冬天时出现冻疮，并逐渐出现双下肢行岁左右开始每年冬天时出现冻疮，并逐渐出现双下肢行走力弱。走力弱。2020岁左右开
10、始冻疮症状加重，冻疮并不局限发生在冬天，岁左右开始冻疮症状加重，冻疮并不局限发生在冬天，气温下降的春秋季节亦可发生，双下肢无力逐渐加重。气温下降的春秋季节亦可发生，双下肢无力逐渐加重。父母非近亲结婚，母亲健在，父亲已故，死因不详，有父母非近亲结婚，母亲健在，父亲已故，死因不详，有1 1哥哥2 2姐，姐，1 1姐每年也易出现脸部及足部冻疮姐每年也易出现脸部及足部冻疮。入院体检：一般状况可，血压：入院体检：一般状况可，血压：140/80mmHg。双耳廓。双耳廓、双手、双足多处冻疮，可见溃破、瘀紫及结痂。弓形足、双手、双足多处冻疮，可见溃破、瘀紫及结痂。弓形足，右下肢较左下肢短，右下肢较左下肢短3c
11、m，双手指、双足趾关节肿大，无，双手指、双足趾关节肿大，无疼痛。内科系统查体无异常疼痛。内科系统查体无异常。神经系统查体：神志清，言语清晰，反应迟钝，计算力、神经系统查体：神志清，言语清晰，反应迟钝，计算力、理解力减退，颅神经系统未见明显异常。双上肢肌力理解力减退，颅神经系统未见明显异常。双上肢肌力级级，双下肢肌力，双下肢肌力-级。双下肢肌张力增高，四肢腱反射活跃级。双下肢肌张力增高，四肢腱反射活跃（+），右上肢），右上肢 Hoffmanns征（征（+），双下肢），双下肢Babinskis征、征、Chaddocks征、征、Gordons征、征、Oppenheims征（征（+）。双侧踝阵挛（）。
12、双侧踝阵挛（+）。指鼻试验、跟）。指鼻试验、跟膝胫试验稳准，昂伯试验阴性，走路拖地，走直线不能。膝胫试验稳准，昂伯试验阴性，走路拖地，走直线不能。颈软，脑膜刺激征阴性。颈软，脑膜刺激征阴性。风湿多肽类抗体风湿多肽类抗体:INP/Sm、Sm、SSA、SSB、Io-52、Scl-70、PM-Scl、JO-1、CB、PCNA、DNA、NDC、HI、RIB、M2、MPO、PR3、pANCA、cANCA抗体均未见异常。抗体均未见异常。肿瘤抗神经系统抗体肿瘤抗神经系统抗体:Hu、Yo、Ri、Cy2.1、Pnma2/Ta、Anphithysin抗体均未见异常。抗体均未见异常。腰穿检查：腰穿检查：脑脊液压力脑
13、脊液压力245mmH2O；脑脊液白细胞；脑脊液白细胞6*106/L；蛋白蛋白0.53g/L；糖；糖3.12mmol/L，氯，氯135.3mmol/L；CSF-IgG 52.20mg/L；CSF-IgM 0.21 mg/L；CSF-IgA3.69 mg/L。脑。脑脊液细菌学检查正常。脊液细菌学检查正常。CD3CD20先证者(TREX1)c.45 GT p.R15S c.139 GA p.G47S 移码突变c.459_460insA p.Q154没有改变,p.C155M F156F p.157终止子 先证者之姐发病c.45 GT p.R15S c.139 GA p.G47S 移码突变c.459_4
14、60insA p.Q154没有改变,p.C155M F156F p.157终止子 先证者之母无冻疮c.45 GT p.R15S c.139 GA p.G47S c.696 CT p.Y232没有改变先证者之姐无冻疮移码突变c.459_460insA p.Q154没有改变,p.C155M F156F p.157终止子 先证者之兄无冻疮c.45 GT p.R15S c.139 GA p.G47S c.696 CT p.Y232没有改变最后诊断最后诊断 AicardiGoutieres syndromeAicardiGoutieres syndrome 是一种遗传介导的自身免疫性脑病是一种遗传介导的
15、自身免疫性脑病 19841984年由年由Jean Aicardi and Francoise GoutieresJean Aicardi and Francoise Goutieres首先首先报道。报道。首例患者是一个葡萄牙男孩，来自近亲结婚的家庭。首例患者是一个葡萄牙男孩，来自近亲结婚的家庭。临床表现为严重的脑病、基底节钙化。临床表现为严重的脑病、基底节钙化。最初诊断为最初诊断为TORCHTORCH先天性感染。先天性感染。后来这个家庭中相继有一个女孩和一个男孩发病。后来这个家庭中相继有一个女孩和一个男孩发病。神经系统表现为脑病表现。神经系统表现为脑病表现。神经系统以外的表现为冻疮样红斑，多在
16、寒冷的季节出现神经系统以外的表现为冻疮样红斑，多在寒冷的季节出现，多位于手、足、耳、鼻等部位。严重者可出现溃疡。患，多位于手、足、耳、鼻等部位。严重者可出现溃疡。患者常自感疼痛。者常自感疼痛。其他可有轻度发热。其他可有轻度发热。影像学检查：几乎全部的病例头颅影像学检查：几乎全部的病例头颅CTCT可发现基底节钙化，可发现基底节钙化，钙化的程度即便是在同一家族成员中差别亦很大。钙化的程度即便是在同一家族成员中差别亦很大。脑脊液的改变：淋巴细胞反应在脑脊液的改变：淋巴细胞反应在10-5010-50个之间。个之间。干扰素干扰素-a-a升高升高目前的基因研究进展目前的基因研究进展 TREX1 RNASE
17、H2B RNASEH2C RNASEH2A SAMHD1 以上基因可导致以上基因可导致90%以上的以上的AGS，而且不同基因甚至同，而且不同基因甚至同一基因不同的位点改变与发病年龄、严重性及死亡有关。一基因不同的位点改变与发病年龄、严重性及死亡有关。这些基因的改变了内源性这些基因的改变了内源性RNA酶的活性，致核酸聚酶的活性，致核酸聚集，通过非依赖集，通过非依赖Toll like receptor途径，通过途径，通过INF-a介导了内源性免疫反应，导致了组织损伤。介导了内源性免疫反应，导致了组织损伤。本病例的诊断要点本病例的诊断要点家族史家族史反复发作的冻疮反复发作的冻疮神经系统表现神经系统表
18、现脑白质病变，脑白质病变，颅内钙化颅内钙化甲基丙二酸尿症 甲基丙二酸尿症（甲基丙二酸尿症（MMAMMA）主要是由于甲基丙二酰辅酶）主要是由于甲基丙二酰辅酶A A变位变位酶缺乏或其辅酶钴胺素（酶缺乏或其辅酶钴胺素（VitBVitB1212）代谢缺陷，导致了大量）代谢缺陷，导致了大量甲基丙二酸在体液和组织中的蓄积，导致以神经系统损害甲基丙二酸在体液和组织中的蓄积，导致以神经系统损害为主的多系统损害。为主的多系统损害。遗传性多为常染色体隐性遗传遗传性多为常染色体隐性遗传甲基丙二酰甲基丙二酰辅酶辅酶A A变位酶缺乏变位酶缺乏辅酶钴胺素辅酶钴胺素（维生素（维生素B12B12）代谢缺陷代谢缺陷CblA,C
19、b1BCblA,Cb1BCblC,CblD,CblFCblC,CblD,CblF部分缺陷部分缺陷mut-型型完全缺陷完全缺陷mut0型型基因位于基因位于6p21钴胺素转运钴胺素转运蛋白复合体蛋白复合体羟钴胺羟钴胺CO(III)CblVitB12代谢中间产物代谢中间产物CO(I)Cbl VitB12代谢中间产物代谢中间产物腺钴胺腺钴胺同型半同型半胱氨酸胱氨酸蛋氨酸蛋氨酸L-甲基丙甲基丙二酰二酰CoA琥珀酰琥珀酰CoAD-甲基丙甲基丙二酰二酰CoA支链氨基酸和支链氨基酸和奇数链脂肪酸奇数链脂肪酸三羧酸循环三羧酸循环甲钴胺甲钴胺甲基丙二甲基丙二酰酰CoACoA变位变位酶突变型酶突变型CblFCblF
20、型型CblACblA型型CblBCblB型型CblCCblC型型CblDCblD型型病例一 患者，女性，患者，女性，2626岁，因岁，因“记忆力减退记忆力减退5 5个月，进行性双下肢个月，进行性双下肢无力无力1 1月余月余”，于，于 2002 2002年年1212月月1111日至我科住院。日至我科住院。入院前入院前5 5个月出现记忆力减退、反应迟钝、学习成绩下降；个月出现记忆力减退、反应迟钝、学习成绩下降；症状进行性加重，并出现性格改变：沉默寡言、不爱说笑症状进行性加重，并出现性格改变：沉默寡言、不爱说笑，有时暴躁、易怒。，有时暴躁、易怒。入院前入院前1 1个月出现双下肢疼痛、无力，上楼困难，
21、入院前发个月出现双下肢疼痛、无力，上楼困难，入院前发展至不能独立行走。曾有小便失禁。展至不能独立行走。曾有小便失禁。辅助检查辅助检查 血常规：血常规：红细胞红细胞 4.19 4.1910101212/L/L，HGB 109g/LHGB 109g/L；EEGEEG报告：报告：重度异常（基本节律重度异常（基本节律5-7c/s 5-7c/s 波）；波）；肌电图：肌电图：左胫前肌募集减少；左胫前肌募集减少；体感诱发电位：体感诱发电位：左胫神经刺激，左胫神经刺激，PFPF、CECE、LPLP、P30P30、P38P38潜潜伏期均延长，右胫神经刺激，伏期均延长，右胫神经刺激，CECE、LPLP潜伏期延长；
22、潜伏期延长；腰穿脑脊液：腰穿脑脊液：压力压力 90mmH 90mmH2 2O O，清亮，细胞数正常，蛋白，清亮，细胞数正常，蛋白0.99g/L0.99g/L，糖和氯化物正常。，糖和氯化物正常。治疗经过治疗经过 按照按照“亚联亚联”，给予叶酸、维生素，给予叶酸、维生素B B1212治疗，病情明显好转治疗，病情明显好转，住院，住院2020天，出院时下肢肌力恢复至天，出院时下肢肌力恢复至-级，高级智能及级，高级智能及性格基本恢复至本次发病前状；性格基本恢复至本次发病前状；出院后坚持服用上述两种药物，长达出院后坚持服用上述两种药物，长达1 1年半之久，症状稳年半之久，症状稳定，能坚持日常学习，生活可自
23、理，但行走仍异于常人。定，能坚持日常学习，生活可自理，但行走仍异于常人。治疗经过治疗经过 3 3年前始再次出现症状反复，首先表现为易跌倒，随即逐年前始再次出现症状反复，首先表现为易跌倒，随即逐渐出现反应迟钝、性格改变，每次应用叶酸、维生素渐出现反应迟钝、性格改变，每次应用叶酸、维生素B B1212后后3-43-4天症状可明显改善；类似情况反复发生，病人间断应天症状可明显改善；类似情况反复发生，病人间断应用上述药物。用上述药物。病例二 女，女，1515岁，病例一的胞妹；岁，病例一的胞妹；4 4年前出现癫痫发作；年前出现癫痫发作；1 1年前逐渐出现反应迟钝、学习成绩明显下降，伴有性格年前逐渐出现反
24、应迟钝、学习成绩明显下降，伴有性格改变：易怒、易激惹；改变：易怒、易激惹；半年前出现双下肢力弱，逐渐不能独立行走；半年前出现双下肢力弱，逐渐不能独立行走；常有尿急、尿失禁。常有尿急、尿失禁。查体查体 神清语利，高级智能明显减退，情绪不稳，颅神经检查无神清语利，高级智能明显减退，情绪不稳，颅神经检查无异常。异常。双上肢肌力双上肢肌力级，双下肢级，双下肢级。四肢肌张力略低，四肢腱级。四肢肌张力略低，四肢腱反射（反射（+），双侧），双侧BabinskiBabinski（+），双侧），双侧ChaddockChaddock（+），），双侧髋关节以下振动觉消失，位置觉减退，浅感觉及双上双侧髋关节以下振动觉
25、消失，位置觉减退，浅感觉及双上肢共济运动正常，颈软，脑膜刺激征阴性。肢共济运动正常，颈软，脑膜刺激征阴性。辅助检查辅助检查胸椎胸椎MRIMRI：T3-5T3-5椎体水平脊髓变细椎体水平脊髓变细治疗过程治疗过程 给予给予叶酸、维生素叶酸、维生素B12B12治疗，约治疗，约1 1周后症状明显缓周后症状明显缓解，智能、情绪、行走改善显著。解，智能、情绪、行走改善显著。复查复查EEGEEG：边缘状态。：边缘状态。进一步检查进一步检查进一步检查 患者患者1 1查血同型半胱氨酸为查血同型半胱氨酸为54umol/L54umol/L （参考范围（参考范围5-15umol/L5-15umol/L）MMACHC c.609 G A
