1、 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所移植后淋巴细胞增殖性疾病移植后淋巴细胞增殖性疾病 北京大学人民医院血研所北京大学人民医院血研所 黄晓军黄晓军 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所提提 纲纲发生机理发生机理:与与EBVEBV感染有关感染有关临床表现临床表现:复杂复杂诊断诊断:病理病理 免疫组化免疫组化 治疗治疗:北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所移植后淋巴细胞增殖性疾病移植后淋巴细胞增殖性疾病不是单一疾病不是单一疾病综合征综合征:包括异常增生包括异常增生(炎性或反应性炎性或反应性)和淋和淋巴细胞恶性增生巴细胞恶性增生,可以为良性自限性也可能可以为良性自限性也可能为侵袭性
2、为侵袭性,广泛弥散性疾病广泛弥散性疾病约约 90%90%为为 B B细胞来源细胞来源BMTBMT多源自供者多源自供者,实体器官移植多来自受者实体器官移植多来自受者 90%95%90%95%包含包含EBV EBV 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所PTLDPTLD分类分类1.1.早期病变早期病变 反应性浆细胞过度增生反应性浆细胞过度增生 传染性单核细胞增多症样传染性单核细胞增多症样2.2.多形性多形性PTLDPTLD3.3.单形性单形性PTLDPTLD（据淋巴瘤类型分类）（据淋巴瘤类型分类）B B细胞肿瘤细胞肿瘤 弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤（免疫母细胞性、中心母细胞性细胞淋巴瘤（免疫母
3、细胞性、中心母细胞性、间变性）间变性）Burkitt/BurkittBurkitt/Burkitt样淋巴瘤样淋巴瘤 浆细胞淋巴瘤浆细胞淋巴瘤 浆细胞瘤样病变浆细胞瘤样病变 T T细胞肿瘤细胞肿瘤 周围周围T T细胞淋巴瘤，无其他特征细胞淋巴瘤，无其他特征4.4.霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤(HL)(HL)和霍奇金淋巴瘤样和霍奇金淋巴瘤样PTLDPTLD 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所T-细胞肿瘤：细胞肿瘤：312.5%皮下脂膜炎样皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤肝脾肝脾-T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤NK/T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤T-大颗粒淋巴细胞白血病大颗粒淋巴细胞白血病周围周围T细胞淋巴瘤
4、细胞淋巴瘤 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所发病机制发病机制复杂，多因素参与复杂，多因素参与EBV感染感染(原发或激活原发或激活)是主要的因素是主要的因素受者因素为免疫监视功能受损受者因素为免疫监视功能受损来自移植物的慢性抗原刺激也起作用来自移植物的慢性抗原刺激也起作用高危因素高危因素:特殊的移植器官特殊的移植器官;种类种类,免疫移植剂的免疫移植剂的强度和持续时间强度和持续时间;急性排斥的发生和严重程度急性排斥的发生和严重程度 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所不同类型移植中不同类型移植中PTLDPTLD的发生率的发生率移植类型移植
5、类型发生率发生率(%)肾肾1 4肝肝2心脏心脏2 10心肺联合心肺联合5 9肠肠19骨髓受者骨髓受者1 2T细胞清除细胞清除24 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所BMT BMT 患者患者PTLDPTLD的高危因素的高危因素EBV-PTLD EBV-PTLD RRRR抗抗CD3CD3抗体抗体 43.243.2T-cell T-cell 清除清除 12.712.7ATG ATG 6.46.4URD URD 或或=2 MMRD=2 MMRD 4.14.1aGVHD:IIaGVHD:II-IV-IV 1.91.9 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所 PTLDPTLD发生时间发生时间
6、个月内至数年个月内至数年47%6 m,62%1 yr,90%5 yrs.最最晚晚+25 yrs 晚期较少晚期较少EBV(+),50%of EBV(+)在在+6 m,EBV(-)PTLDs 至至+年不足年不足50%T-cell PTLDs 不常见，多发生较晚不常见，多发生较晚 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所临床特点临床特点与初次与初次EBV感染相关的多数肿瘤发生在移植后感染相关的多数肿瘤发生在移植后6-12个月内个月内,多伴多伴IM-LIKE 发热发热,全身或局部淋全身或局部淋巴腺病巴腺病 而而EBV血清血清(+)多在移植数年后出现结外肿瘤多在移植数年后出现结外肿瘤 北京大学北京大学
7、 血液病研究所血液病研究所PTLDPTLD临床特点与普通淋巴瘤不同临床特点与普通淋巴瘤不同PTLD PTLD 临床表现各种各样临床表现各种各样发热发热,全身淋巴腺体肿大全身淋巴腺体肿大,更严重的上呼吸道更严重的上呼吸道症状症状,包括梗阻包括梗阻,呼吸衰竭呼吸衰竭,数天内进展为多器数天内进展为多器官功能衰竭官功能衰竭发生在发生在1 1年以后的年以后的,肿瘤多为局部和更惰性肿瘤多为局部和更惰性 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所诊诊 断断活检病理活检病理免疫组化免疫组化:病毒抗原病毒抗原,LMP-1,LMP-1或或EBNA-2EBNA-2不能做为是不能做为是否与病毒有关的证据否与病毒有关的
8、证据;有时只表达有时只表达EBNA-1(EBNA-1(未普未普遍开展遍开展)流氏细胞分析流氏细胞分析:CD19+,CD20+,:CD19+,CD20+,限制性轻链表达限制性轻链表达 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所早期病变特点早期病变特点 不同程度保留了受累组织的结构不同程度保留了受累组织的结构 PHPH为大量浆细胞增生为大量浆细胞增生,极少免疫母细胞极少免疫母细胞 IM-likeIM-like具有具有IMIM典型的形态学特征典型的形态学特征 多发生在年轻人多发生在年轻人 儿童和未感染过儿童和未感染过EBEB的患者的患者,多侵多侵犯淋巴结或扁桃腺犯淋巴结或扁桃腺,很少结外，扁桃腺肿大
9、多见很少结外，扁桃腺肿大多见 可自然消退或随着减免疫抑制剂而消退可自然消退或随着减免疫抑制剂而消退 也可以致命也可以致命,有的进展为多形或单形有的进展为多形或单形PTLDPTLD 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所单形性单形性B B细胞细胞 PTLDPTLD 按组织结构破坏和细胞形态足可诊断淋巴瘤按组织结构破坏和细胞形态足可诊断淋巴瘤,并表达并表达B细胞细胞抗原抗原,按照淋巴瘤标准分类在诊断时要显示出按照淋巴瘤标准分类在诊断时要显示出PTLD 结构破坏浸润，结外瘤性生长，并变形细胞汇集结构破坏浸润，结外瘤性生长，并变形细胞汇集 认识到变异的细胞形态各样是很重要的，奇异或多核，浆认识到变
10、异的细胞形态各样是很重要的，奇异或多核，浆细胞样或浆细胞分化中细胞样或浆细胞分化中 单形性并非指细胞完全一致，而指绝大多数细胞是变异的单形性并非指细胞完全一致，而指绝大多数细胞是变异的 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤(HL)(HL)和霍奇和霍奇金淋巴瘤样金淋巴瘤样PTLDPTLD诊断依据经典的形态和免疫分型诊断依据经典的形态和免疫分型 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所诊诊 断断EBV-DNA拷贝高拷贝高病毒负荷检测可以用全血病毒负荷检测可以用全血血清或血浆血清或血浆,细胞外细胞外游离的游离的DNA是否反应感染病毒的存在或只是死是否反应感染病毒的存在
11、或只是死细胞释放出的细胞释放出的DNA尚不清楚尚不清楚血清血清EBV-DNA检测可以用来检测检测可以用来检测EBV相关肿相关肿瘤的疗效瘤的疗效 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所治治 疗疗停免疫抑制剂：停免疫抑制剂：BMTBMT中效果差中效果差抗病毒药抗病毒药:抑制裂解的病毒复制抑制裂解的病毒复制,对潜伏感染无效对潜伏感染无效 阿尔法干扰素阿尔法干扰素放疗和化疗或手术放疗和化疗或手术免疫治疗：免疫治疗：CTLCTL抗抗CD20CD20抗体抗体,CD21,CD21抗体抗体,CD24,CD24抗体抗体,抗il-6抗体 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所化化 疗疗 无最佳方案无最佳方
12、案 基于传统基于传统NHLNHL的方案存活率低于的方案存活率低于20%20%CHOP,CHOP,ProMACE-CytaBOMProMACE-CytaBOM or EPOCH or EPOCH，缓解率达缓解率达75%75%R R和和R RCHOPCHOP比较研究在进行中（德国，法国等，多中心）比较研究在进行中（德国，法国等，多中心）北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所抗抗B B细胞抗体细胞抗体 CD21+CD24 CD21+CD24 BMT CR 61-75%,OS 35%,BMT CR 61-75%,OS 35%,实体器官实体器官 5058%5058%RituximabRituxima
13、b 用于用于3232例实体器官移植后例实体器官移植后PTLDPTLD，有效率，有效率65%,65%,停药中位个月例复发停药中位个月例复发 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所RituximabRituximab-预防性治疗预防性治疗 入组条件：去入组条件：去T T异基因移植；移植后血浆异基因移植；移植后血浆EBV-DNAEBV-DNA10001000拷贝拷贝/毫升毫升 检测的检测的4949例患者，例患者，1717例例EBV-DNA EBV-DNA 10001000拷贝拷贝/ml/ml。15/1715/17例预防，中位时间例预防，中位时间113113天（天（41-20241-202天）；天
14、）；14/1514/15达达CRCR，中位有效时间中位有效时间8 8天（天（1-461-46天）；天）；1/151/15无效，在无效，在2 2次次rituximabrituximab治疗和治疗和DLIDLI后达后达CRCR。2/172/17例预防前已发生例预防前已发生PTLDPTLD，2 2次次RituximabRituximab治疗后达治疗后达CRCR。与历史对照组相比，与历史对照组相比，PTLDPTLD明显降低（明显降低（18%18%9%vs.49%9%vs.49%11%11%），消除了），消除了PTLDPTLD死亡率（死亡率（0%vs.26%0%vs.26%10%10%）Blood.20
15、02;99:4364-4369 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所EBVEBV特异性特异性CTLCTL预防及治疗预防及治疗114114例例101101例预防例预防1313例治疗例治疗9090例由于采用去例由于采用去T T移植，移植，另另1111例由于具有发生例由于具有发生PTLDPTLD的的高危因素，如高危因素，如XLPXLP或或EBVEBV淋巴淋巴瘤病史瘤病史移植后活检确诊，或移植后活检确诊，或EBV-DNAEBV-DNA水平升高伴淋巴瘤的症状、水平升高伴淋巴瘤的症状、体征或影像学证据（如发热体征或影像学证据（如发热、淋巴结肿大、影像学改变、淋巴结肿大、影像学改变或或LDHLDH增高
16、）增高）Blood.2010;115:925-935Blood.2010;115:925-935中位随访期中位随访期10.510.5年年 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所 101例预防组患者，0例发生PTLD。42例未预防的对照组患者有5例（11%）发生了PTLD。13例治疗组患者，11例达CR，随访期无复发；2例无效死于EBV相关性淋巴瘤；1例死于治疗8天后的中枢神经系统疾病。Blood.2010;115:925-935Blood.2010;115:925-935 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所RituximabRituximab与与EBVEBV特异性特异性CTLCTL
17、对对1999-2008年所发表的文章、摘要和会议资料进行总结分析年所发表的文章、摘要和会议资料进行总结分析TransplTranspl Infect Infect DisDis 2009;11:383-392 2009;11:383-392 治疗方法治疗方法总例数总例数有效率有效率RituximabRituximab预防性治预防性治疗疗341341306306（89.7%89.7%）Rituximab的应用常联合其他治疗RituximabRituximab治疗治疗PTLDPTLD1461469292（63%63%）CTLCTL预防性治疗预防性治疗135135127127（94.1%94.1%）
18、大部分的病例是单一治疗CTLCTL治疗治疗PTLDPTLD17171515（88.2%88.2%）北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所其他治疗方法其他治疗方法TransplTranspl Infect Infect DisDis 2009;11:383-392 2009;11:383-392 治疗方法治疗方法总例数总例数有效率有效率免疫抑制剂减量免疫抑制剂减量76764343（56.6%56.6%）大部分都联合其它治疗措施治疗DLIDLI39391616（41.0%41.0%）大部分都联合其它治疗措施化疗化疗15154 4（26.7%26.7%）大部分都联合其它治疗措施西多福韦联合西多福
19、韦联合RituximabRituximab预防预防性治疗性治疗42423737（92.5%92.5%）所有的病例都联合其他治疗措施抗病毒药物抗病毒药物62622121（34.4%34.4%）北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所患患 者者1 1 M/18M/18，B-ALL CR1 B-ALL CR1 父供子半相合父供子半相合HSCTHSCT+71d+71d发热发热 多发浅表淋巴结肿大多发浅表淋巴结肿大 咽无红肿及白苔咽无红肿及白苔 胸部胸部CTCT：纵膈新发淋巴结肿大：纵膈新发淋巴结肿大 EBVEBV抗原抗原+，肝肾功能正常，肝肾功能正常 常规抗感染无效常规抗感染无效 北京大学北京大学
20、血液病研究所血液病研究所淋巴结正常结构破坏，可见大片出血坏死，期间可见弥漫浸淋巴结正常结构破坏，可见大片出血坏死，期间可见弥漫浸润的淋巴样细胞，细胞小至中等大小，染色质细腻。润的淋巴样细胞，细胞小至中等大小，染色质细腻。免疫组化染色结果：免疫组化染色结果：CD3CD3（-）CD20CD20（+）CD43CD43（+）CD45RO(-CD45RO(-)Ki-67)Ki-67（40%+40%+）TDT(-)CD79aTDT(-)CD79a（+）MPOMPO（-）EBV(LMP1)EBV(LMP1)部分细胞部分细胞+，EBEREBER部分细胞部分细胞+北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所淋巴结
21、肿大淋巴结肿大DLIDLIDLIDLIDex7.5mgDex7.5mgDex5mgDex5mg淋巴结缩小淋巴结缩小Dex3mgDex3mg 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所患者患者2 2 15/M ALL CR1 父供子半相合父供子半相合HSCT+5m复发复发 MTX1g+DLI CR+172d DLI+7d 发热发热 T38-39 咳痰咳痰 扁桃体肿大扁桃体肿大+184d DLI+19d 腹股沟疼痛腹股沟疼痛+186d DLI+21d 颈部、下颌肿胀颈部、下颌肿胀 四肢充血性斑丘疹四肢充血性斑丘疹B超示多发淋巴结肿大 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所 POPO2 257m
22、mHg EBV-DNA+57mmHg EBV-DNA+肝肾功能正常肝肾功能正常 胸片：右肺野见大片状高密度影胸片：右肺野见大片状高密度影 常规抗感染无效常规抗感染无效 临床考虑：临床考虑：PTLDPTLD？北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所诊疗经过诊疗经过腹股沟痛、腹股沟痛、颈颈部下颌肿胀部下颌肿胀淋巴结迅速缩小至消失淋巴结迅速缩小至消失POPO2 2 86mmHg 86mmHg，咳痰减轻，咳痰减轻扁桃体扁桃体肿大肿大POPO2 2 57mmHg 57mmHg，咳痰，咳痰 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所 29/F Ph+B-ALL CR1 29/F Ph+B-ALL CR1
23、 同胞半相合同胞半相合HSCTHSCT+29d+29d发热发热 T38.5-39.9 T38.5-39.9 无其他不适无其他不适 多发浅表淋巴结肿大多发浅表淋巴结肿大 肝肾功能正常肝肾功能正常 EBVEBV抗原抗原+，AdVAdV抗原，抗原，CMVCMV抗原抗原+北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所 1 1、表达、表达CD7st,CD2,CD3dimCD7st,CD2,CD3dim，CD5,CD8dim,CD4,CD45dimCD5,CD8dim,CD4,CD45dim，但，但CD117,CD33,TdT,CD10,CD19CD117,CD33,TdT,CD10,CD19均阴性细胞占均阴
24、性细胞占6.81%6.81%2 2、表达、表达CD7,CD2,CD3dim,CD5,CD8dimCD7,CD2,CD3dim,CD5,CD8dim，但，但CD117,CD33,CD34CD117,CD33,CD34，TdT,CD10,CD19TdT,CD10,CD19均阴性细胞占均阴性细胞占42.42%42.42%上述两种均似为上述两种均似为 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所诊疗经过诊疗经过常规抗感染常规抗感染DLIDLI可耐可耐浅表淋巴结浅表淋巴结缩小缩小 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所 供者淋巴细胞输注治疗异基因造血干细胞移供者淋巴细胞输注治疗异基因造血干细胞移植后植
25、后EBV相关的淋巴细胞增殖性疾病相关的淋巴细胞增殖性疾病黄晓军黄晓军*刘开彦刘开彦 许兰平许兰平 刘代红刘代红 陈欢陈欢 韩伟韩伟 王昱王昱 王婧王婧 石红霞石红霞 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所方法方法非体外去非体外去T HSCT，CSA+MTX+MMF临床或病理诊断临床或病理诊断PTLD首选原供者，次选直系亲缘供者首选原供者，次选直系亲缘供者控制单个核细胞（控制单个核细胞（PBMC）在）在0.5-1.0 x108/kg采集的静态淋巴细胞或冻存的采集的静态淋巴细胞或冻存的PBSC原基础免疫抑制剂预防原基础免疫抑制剂预防GVHD 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所sexse
26、xageage疾病疾病预处理预处理供者供者1 1M M1616B-ALL-CR1B-ALL-CR1BUCY/ATGBUCY/ATG父供子父供子3/6 2 2F F2929Ph+-ALL-CR1Ph+-ALL-CR1BUCY/ATGBUCY/ATG堂妹供姐堂妹供姐3/6 3 3F F1616B-AL-CR2B-AL-CR2BUCY/ATGBUCY/ATG母供女母供女3/6 4 4M M1515ALLALLBUCY/ATGBUCY/ATG父供子父供子4/6 5 5M M1818ALLALLBUCY/ATGBUCY/ATG父供子父供子3/6 6 6M M2929Ph+-ALLPh+-ALLBUCY/
27、ATGBUCY/ATG同胞同胞3/6 7 7F F3131T-ALLT-ALLBUCY/ATGBUCY/ATG母女供母女供4/6 8 8*M M9 9AML-M2AML-M2BUCY/ATGBUCY/ATGCBT 9 9*F F1717B-ALLB-ALLBUCY/ATGBUCY/ATGURD*半相合亲缘供者的淋巴细胞患者一般资料患者一般资料 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所时间时间症状症状血血EBV1+180高热高热,颈淋巴结大颈淋巴结大(+)2+29高热，多发浅表淋巴结肿大高热，多发浅表淋巴结肿大(+)3+70高热，多发浅表淋巴结肿大，肺高热，多发浅表淋巴结肿大，肺(+)4+17
28、2高热，颈淋巴结大，扁桃腺肿大，肺高热，颈淋巴结大，扁桃腺肿大，肺(+)5*+71高热高热,颈淋巴结大颈淋巴结大,纵隔淋巴结大纵隔淋巴结大,腹泻腹泻(-)6+41高热高热,多发浅淋巴结大多发浅淋巴结大,肺部影象改变肺部影象改变,胸水胸水,下肢痛下肢痛(+)7+130高热，咳嗽，腹泻高热，咳嗽，腹泻(+)8*+97d高热，颈淋巴结大，扁桃腺肿大，肺高热，颈淋巴结大，扁桃腺肿大，肺,脾脾,胃胃,肠肠(+)9+40高热，颈淋巴结大，扁桃腺肿大，肝功异常，异淋高热，颈淋巴结大，扁桃腺肿大，肝功异常，异淋(+)*病理：病理：EBV(LMP1)EBV(LMP1)部分细胞部分细胞+，EBEREBER部分细胞
29、部分细胞+多形性多形性PTLDPTLD*病理：弥漫大病理：弥漫大B-NHLB-NHL患者临床表现 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所结果结果 9例例PTLD患者输注患者输注PBMC13例次例次 输入细胞中位数：输入细胞中位数：MNC 0.8(0.16-1.03)x108/kg CD3+T淋巴细胞淋巴细胞4.2(1.6-5.7)x107/kg 细胞来源：细胞来源：7例采用了原亲缘供者例采用了原亲缘供者 2例例URD采用了直系半相合供者采用了直系半相合供者 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所患者患者时间时间MNCX108/kgCD3+X107/kg疗效疗效1+265PBMC0.78
30、2.0CR2+41PBMC0.16NTCR3+80+81 PBMCPBMC0.29 1.031.65.7CR4+202+205 PBMCPBMC0.50.5 2.02.0 CR 5+77d+78d PBMCPBMC 0.520.82.74.2CR6+41+54 PBSCPBSC1.01.0 4.44.4CR7+130PBSC1.04.2PR8+167PBMC1.05.3NE9+70+73PBMCPBMC0.870.554.1 2.6NE供者淋巴细胞输注及疗效 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所患者起效时间及其描述起效时间及其描述 血血 EBV1+3d天T下降，+4d正常，LN缩小 EB
31、V（-）224hrs T正常，2周LN缩小 EBV（-）324hrs下降，+4d T正常，LN缩小 EBV（-）胸腔积液消失，咳嗽减轻424hrs T正常，LN缩小，一周LN正常 +4d EBV(-)胸片和血氧改善548hrs T降至正常，11d LN缩小 EBV仍（仍（-）6+5d T下降，+7d正常，+8d LN消失，+2d EBV(-)7+48hrs T下降，+4d LN缩小 EBV未转阴未转阴848hrs 高峰T下降，72hrs正常，扁桃腺有缩小，EBV未复查未复查924hrs T正常，肝功正常，LN稍小，第三天T上升，+3d EBV(+)疗 效 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研
32、究所结果半相合半相合HSCT 7例例有效有效100%(7/7)，CR 率率85.7%(6/7)退热时间中位退热时间中位2d（1-5d）淋巴结缩小时间中位淋巴结缩小时间中位6d（1-14d）GVHD发生率发生率85.7%(6/7)，均为轻中度，均为轻中度无病存活无病存活3例，时间分别为例，时间分别为DLI+40m、25m、5m 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所结果非亲缘非亲缘HSCT 2例例采用了半相合供者的外周血白细胞采用了半相合供者的外周血白细胞仅获得短暂部分疗效仅获得短暂部分疗效 一例死亡，一例失访一例死亡，一例失访 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所DLI 相关毒性相关
33、毒性DLI输注过程中无不良反应输注过程中无不良反应可评估可评估GVHD的的7例患者例患者,发生发生GVHD 6例（例（I度度1例，例，II度度4例，局限慢性例，局限慢性1例），发生率例），发生率85.7%（6/7），均得到满意控制），均得到满意控制 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所随访5例患者死亡例患者死亡,3例死于白血病复发，例死于白血病复发，1例死于颅内例死于颅内感染放弃，感染放弃，1例死于消化道出血放弃例死于消化道出血放弃1例失访例失访3例患者存活（例患者存活（3/9，33.3%），存活时间分别为），存活时间分别为DLI+40m，25m和和5m 北京大学北京大学 血液病研究所血
34、液病研究所PBMC输注治疗输注治疗HSCT后后 EBV-PTLD MRD 4例，例，URD 1例，均体外免疫毒素去例，均体外免疫毒素去T ATG+MP预防排斥，无预防预防排斥，无预防GVHD措施措施 病理证实病理证实PTLD 5例，例，均为单形性恶性淋巴瘤均为单形性恶性淋巴瘤 供者来源，供者来源，B细胞来源，细胞来源，EBV(+)诊断诊断PTLD后（后（+93140d）予原供者约）予原供者约1x106/kg未照射未照射CD3+T淋巴细胞输注淋巴细胞输注Papadopoulos EB.N Papadopoulos EB.N EnglEngl J Med 1994 J Med 1994，330:1
35、185-1191 330:1185-1191 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所PBMC输注治疗输注治疗HSCT后后 EBV-PTLD 临床和病理完全疗效临床和病理完全疗效100%DLI+812d内首次证实组织学疗效内首次证实组织学疗效 DLI+1430d内获得了临床疗效内获得了临床疗效 最先退热，最先退热，3例可评估者退热时间例可评估者退热时间DLI+12d.+14d.+16d 扁桃腺、颈淋巴结和纵隔肿大恢复发生在接下来的扁桃腺、颈淋巴结和纵隔肿大恢复发生在接下来的7-14d 另另2例早期死于呼吸衰竭但尸解发现已经无例早期死于呼吸衰竭但尸解发现已经无PTLD征象征象 2例例aGVHD
36、（II度皮肤），度皮肤），3例均发生了例均发生了cGVHD Papadopoulos EB.N Papadopoulos EB.N EnglEngl J Med 1994 J Med 1994，330:1185-1191330:1185-1191 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所去去T-HSCT后后PTLD 18例例血清阳性的原供者血清阳性的原供者PBMC 2.1-10 x 105/kgEBV-PTLD的临床和病理完全恢复的临床和病理完全恢复16例例PBMC 输注后输注后14-30天内临床缓解天内临床缓解10例患者持续缓解并存活例患者持续缓解并存活3+42+个月个月 OReilly
37、RJ,OReilly RJ,ImmunolImmunol Rev Rev.1997;157:195-216.1997;157:195-216.PBMCPBMC输注治疗输注治疗EBV-PTLDEBV-PTLD 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所配型不合亲缘HSCT2个位点不合同胞体外去个位点不合同胞体外去T-HSCT一例一例输入原供者输入原供者106/kg T淋巴细胞淋巴细胞DLI+6-10周后，体温和肺结节恢复周后，体温和肺结节恢复 发生了累及皮肤、肝脏和胃肠道的发生了累及皮肤、肝脏和胃肠道的IV度度GVHD Heslop HE,N Engl J Med.1994;331(10):679-680.北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所总结总结与非移植患者的淋巴瘤不完全相同与非移植患者的淋巴瘤不完全相同PTLD发病与发病与EBV潜伏感染有关潜伏感染有关临床表现复杂，病情凶险，预后差临床表现复杂，病情凶险，预后差早期诊断和治疗早期诊断和治疗CTL治疗有效治疗有效PREEMPTIVE 北京大学北京大学 血液病研究所血液病研究所
