1、消化道肿瘤治疗进展主要内容l概述l胃癌研究进展l结直肠癌研究进展l晚期肝癌研究进展l食管癌研究进展主要内容l概述l胃癌研究进展l结直肠癌研究进展l晚期肝癌研究进展l食管癌研究进展Cell.2000 Jan 7;100(1):57-70；Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74治疗理念的改变肿瘤十大特征的发现是肿瘤精准治疗的基础1、自给自足生长信号(Self-Sufficiency in Growth Signals)2、抗生长信号的不敏感(Insensitivity to Antigrowth Signals)3、抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)4、潜
2、力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)5、持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)6、组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)7、避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)8、促进肿瘤的炎症Tumor Promotion Inflammation）9、细胞能量异常(Deregulating Cellular Energetics)10、基因组不稳定和突变(Genome Instability and Mutation)治疗药物模式的改变 单纯的细胞毒药物应用到：联
3、合靶向及免疫治疗l细胞毒药物的探索 铂类：顺铂，奥沙利铂，卡铂，奈达铂等 氟尿嘧啶制剂：5-氟尿嘧啶，卡培他滨，S-1等 紫杉类：紫杉醇，多西他赛等 其他：伊立替康，表柔比星等l靶向治疗的探索 贝伐单抗，西妥协单抗，帕尼单抗，曲妥珠单抗等l免疫治疗的探索 CTLA-4单抗，PD-1单抗，PD-L1单抗等 晚期胃癌系统性治疗的推荐（NCCN V1.2017）mCRC初始治疗策略（2016ESMO）转移灶可切单纯手术手术/围手术期三药贝伐双药+贝伐双药+靶向药物BSCPF靶向药减量双药化疗RAS WTRAS MTBRAF MTRAS WTRAS MTBRAF MTunfitUnfit（可能获益）患
4、者临床特征评估fit三药+贝伐双药+EGFR抗体疾病控制缩小肿瘤双药+贝伐OMD三药贝伐三药贝伐双药+贝伐PF+贝伐双药+贝伐FOLFOX/CAPOX mCRC初始治疗的选择（NCCN V1.2017）晚期肝癌的治疗推荐（NCCN V2.2017）生物标志物的探索及治疗决策lHER-2检测lMSI/MMR检测lRAS检测lBRAF检测lEREG/AREG检测l全基因检测 治疗个体化以期临床获益最大化胃癌胃癌 靶向治疗手术免疫治疗化疗个体间差异个体间差异个体内差异个体内差异精准医疗或开启肿瘤个体化治疗新篇章主要内容l概述l胃癌研究进展l结直肠癌研究进展l晚期肝癌研究进展l食管癌研究进展胃癌研究进
5、展l围手术期治疗l抗HER-2治疗研究l抗血管生成靶向治疗l晚期胃癌免疫治疗欧洲MAGIC研究：ECF围术期治疗vs单独手术HR=0.6695%CI:0.53-0.81HR=0.7595%CI:0.60-0.93David Cunningham et al.N Engl J Med 2006;355:11-20.FNCLCC/FFCD研究:DF围术期治疗vs单独手术5年DFS率：34%vs,19%J Clin Oncol 2011,29:1715-1721中位随访5.7年毒副反应 生存结果p FLOT围术期治疗显著提高总切除率及R0切除率；p FLOT方案不增加手术并发症/再手术率，不延长住院
6、时间；p 显著延长PFS/OS；p 可能改变临床实践。研究设计主要终点p 曲妥珠单抗联合SOX方案获得了较高的缓解率，耐受性良好；p 生存获益有待进一步确认。抗血管生成靶向药物VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1Endothelial cellVEGF-APPPPPPPPPPPPAnti-VEGFantibodies(bevacizumab)Anti-VEGFR2antibodies(ramucirumab)Small-molecule inhibitors of VEGFRSmall-molecule inhibitors of VEGFR (PTK-787,AZD2171,motes
7、anib,(PTK-787,AZD2171,motesanib,sunitinib,sorafenib,pazopanibsunitinib,sorafenib,pazopanib,axitinib,others)axitinib,others)Agents in red=FDA approvedSolubleVEGFreceptors(aflibercept)AVAGAST研究:顺铂/卡培他滨(FU)贝伐单抗 l国际,III期,进展期胃癌,一线(n=774)l亚组分析(计划的):美洲 欧洲 亚洲l无意料外毒性l获益 PFS(6.7 vs 5.3 mos;HR:0.80;95%CI:0.68-
8、0.93;P=.004)ORR(46.0%vs 37.4%;P=.03)Ohtsu A,et al.J Clin Oncol.2011;30:3968-3976.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10Survival(probability)03691215212418Mos Since Start of Study10.112.1HR:0.87(95%CI:0.73-1.03;P=.100)Fluoropyrimidine/cisplatin+placeboFluoropyrimidine/cisplatin+bevacizumab387387343355271291
9、20423214617898104545000MEGA研究：阿柏西普没有显著改善FOLFOX的疗效J Clin Oncol 34,2016(suppl 4S;abstr 4)J Clin Oncol 34,2016(suppl 4S;abstr 4)晚期未经治疗的食管胃腺癌RFOLFOX+ziv-aflibercept FOLFOX+placebo 阿柏西普(n=43)：中位9.9个月安慰剂(n=21)：中位7.3个月HR=0.8895%CI:0.49-1.59P=0.69阿柏西普(n=43)：中位18.7个月安慰剂(n=21)：中位13.7个月HR=0.7095%CI:0.36-1.39P=
10、0.301.00.80.60.40.20.0051015202530时间(月)PFS1.00.80.60.40.20.0051015202530OS时间(月)26雷莫芦单抗+FOLFOX：晚期胃/食管腺癌一线治疗RRAM 8mg/kg,d1+mFOLFOX6,d1安慰剂 8mg/kg,d1+mFOLFOX6,d1分层因素：转移vs 局部进展非可切EC/GEJ vs GC主要研究终点:PFS治疗至疾病进展，不可耐受的毒性，患者或研究者决定退出；mFOLFOX6=5-FU 400mg/m2 bolus,亚叶酸钙 400mg/m2,奥沙利铂 85mg/m2,之后5-FU持续静脉2400mg/m2(维
11、持46-48小时)R R2014 ASCO,Oral,Abstract 4004 未经治疗 食管腺癌 胃腺癌 (GE-AC)(GE-AC)每8周进行肿瘤评估；治疗至疾病进展或不可耐受的毒性n=84n=84p REGARD研究：雷莫芦单抗二线治疗p RAINBOW研究：雷莫芦单抗+紫杉醇二线治疗胃癌免疫治疗：Pembro?Pembro?KEYNOTE-059队列1 年龄大于18岁；二线以上化疗失败;有可测量复发或转移性G/GEJ；ECOG 0-1Pembro 200 mg Q3W 长达2年 疾病进展 研究者/受试者退出 毒性不能耐受主要终点：ORR，安全性，耐受性；PD-L1阳性患者定义是1%的
12、肿瘤或间质细胞免疫组化检测阳性（22C3抗体）2017 ASCO,4003毒副作用：3-5级治疗相关的不良事件（TRAEs）发生在43例患者（16.6%）中。TRAEs导致2例患者停药（肝功异常、胆管狭窄），2例患者致命（急性肾损伤、胸腔积液）肿瘤缓解情况NCR(%)PR(%)0RR(%)DCR(%)ALL pts2592.39.311.627.0PD-L1+752.720.022.738.7PD-L1-583.45.28.622.43 Line1343.013.416.431.34 Line1251.64.86.422.4MSI-H714.342.957.171.4Non-MSI-H1672
13、.46.69.022.2生存结果KEYNOTE-059队列2 年龄大于18岁；HER2-有可测量复发或转移性未治G/GEJ；ECOG 0-1Pembro +DDP/5FU(CAP)长达2年 疾病进展 研究者/受试者退出 毒性不能耐受主要终点：安全性，耐受性；次要终点为ORR、DOR、PFS、OSPD-L1阳性患者定义是1%的肿瘤或间质细胞免疫组化检测阳性（22C3抗体）2017 ASCO,4012毒副作用：76%患者出现3-4级治疗相关不良反应。治疗相关不良反应致使3名患者不能继续治疗（3级口腔炎，2级听觉减退，1级肌酐增高），没有出现致死性不良反应。主要毒副作用生存结果p Pembro联合D
14、DP/5-FU（CAP)一线治疗HER-2阴性晚期胃癌具有较好抗肿瘤活性；肿瘤缓解与PD-L1表达无关;毒副作用可控数据截止到2017年1月16日 主要内容l概述l胃癌研究进展l结直肠癌研究进展l晚期肝癌研究进展l食管癌研究进展lBRAF突变突变mCRC的治疗的治疗 BRAFi/Cet/化疗lVitamin D 水平与预后水平与预后 SUNSHINE研究结直肠癌研究进展Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib inBRAF-mutant metastatic colorectal cance
15、r(SWOG S1406)Scott Kopetz,1 Shannon McDonough,2 Heinz-Josef Lenz,3 Anthony Magliocco,4 Chloe Atreya,5 Luis A.Diaz Jr.,6 Carmen Allegra,7 Kanwal Raghav,1 Van Morris,1 Stephen Wang,8 Christopher Lieu,9Katherine A.Guthrie,2 Howard S.Hochster10The University of Texas MD Anderson Cancer Center,Houston,TX
16、;2Fred Hutchinson Cancer Research Center,Seattle,WA;3USC Norris Comprehensive Cancer Center,Los Angeles,CA;4H.Lee Moffitt Cancer Center&Research Institute,Tampa,FL;5University of California,San Francisco,San Francisco,CA;6Memorial Sloan Kettering Cancer Center,NewYork,NY;University of Florida.Gaines
17、ville,FL;8Kaiser Permanente,Sacramento,CA;9University of Colorado School of Medicine,Anschutz Medical Campus,Aurora,CO;10Yale Cancer Center,New Haven,CT2017 ASCO Oral 3505BRAF抑制剂疗效不佳:旁路激活联合EGFR抑制剂是否能增强BRAF抑制剂作用？MEKMEKRASRASBRAFBRAFCRAFCRAFERKERK增殖增殖&生存生存EGFREGFRVemurafenibMEKMEKRASRASBRAFBRAFCRAFCRA
18、FERKERK增殖增殖&生存生存EGFREGFRVemurafenibCetuximab旁路激活Erlotini研究设计q 入选人群：一线/二线化疗后失败（未使用过EGFR单抗）mCRC；RAS野生型；BRAF V600E突变q 主要终点：PFSq 次要终点：不良反应、OS、ORR2017 ASCO Oral 3505主要终点：PFS2017 ASCO Oral 3505次要终点：OS2017 ASCO Oral 3505 3/4级不良反应Cetuximab+Irinotecan(n=46)Vemurafenib+Cetux+Irino(n=46)贫血贫血0(0%)6(13%)脱水脱水3(7%
19、)5(11%)腹泻腹泻6(13%)11(24%)发热性白细胞减少发热性白细胞减少2(4%)5(11%)乏力乏力7(15%)7(15%)白细胞减少白细胞减少3(7%)15(33%)皮疹皮疹3(7%)2(4%)低镁血症低镁血症2(4%)0(0%)恶心恶心1(2%)9(20%)关节痛关节痛0(0%)3(7%)AE导致的治疗中断导致的治疗中断3/50(6%)8/49(16%)2017 ASCO Oral 3505结 论lVemurafenib,cetuximab,and irinotecan(VIC)联合方案改善了BRAFV600E 突变的结肠癌患者的PFS，达到了研究主要终点；lVIC方案的疗效不因
20、是否使用过伊立替康、MSI状态、PIK3CA状态、原发灶位置不同而改变；lIC方案进展后再予Vemurafenib治疗仍然有效；l同IC方案相比，VIC方案在OS方面呈现出降低死亡风险的趋势；lVIC方案：BRAFV600E 突变晚期结直肠癌新的治疗模式。2017 ASCO Oral 3505SUNSHINE研究：VitD 补充用于未经治疗的转移性结直肠癌患者 一项随机双盲II期研究Kimmie Nq1.Halla S.Nimeiri2,Nadine J.McCleary1,Thomas A.Abrams1,Matthew B.Yurgelun1,James M.Cleary1,Douglas
21、 A.Rubinson1,Deborah Schrag1,Jill Allen3,Dan Zuckerman4,Rebecca Miksad5,Emily Chan6,Michael Constantine7,Douglas J.Weckstein8,Meredith A.Faggen9,Christian A.Thomas10,Chryssanthi Kournioti11,Christopher Mackintosh1,Hui Zheng3,Charles S.Fuchs12Dana-Farber Cancer Institute,Northwestern University,Massa
22、chusetts General Hospital,*St.Lukes Mountain States Tumor Institute,5Bcth Israel Deaconess Medical Center,anderbilt-lngram Cancer Center,7Dana-Farber at Milford Regional Medical Center,New Hampshire Oncology Hematology,9Dana-Farber at South Shore Hospital,0New England Cancer Specialists,Newton-Welle
23、sley Hospital,?Yale Cancer Center2017 ASCO Oral 3506背景：维生素D与结直肠癌l维生素D有抗肿瘤作用l维生素D受体在结直肠癌细胞中广泛表达1l维生素D在小鼠结直肠癌模型中有抗肿瘤增殖作用2-3l血浆中有较高水平的25（OH）D的结直肠癌患者有更长的生存4EvansSR.et al Clin CancerRes 1998.4:2869-76 3 Zheng W.et al Ini J Cancer2011.*HuertaS,el a!Cancer Res 2002,62 741-6_4 Ng K,et al JClm Oncol 2008.26
24、2984-91Vitamin D Status and Survival of Metastatic Colorectal Cancer Patients:Results from CALGB/SWOG 80405(Alliance)Presented By Kimmie Ng at 2015 ASCO Annual Meeting2015年ASCO80405:Higher 25(OH)D Associated with Improved SurvivalPresented By Kimmie Ng at 2015 ASCO Annual Meeting2015年ASCO80405:Highe
25、r 25(OH)D Associated with Improved PFSPresented By Kimmie Ng at 2015 ASCO Annual Meeting2015年ASCO未经治疗的转移性结直肠癌患者n=139随机1：1FOLFOX+Bev+Vit D3(首剂首剂8000 IU/日日)*2周周后续后续Vit D3(4000 IU/日日)维持维持FOLFOX+Bev+Vit D3(400 IU/日)维持疾病进展或毒性不耐受或撤回知情同意2012.4-2016.112012.4-2016.11数据锁定数据锁定2017/4/252017/4/25SUNSHINE:研究设计q 研
26、究设计：前瞻性，随机双盲II期临床研究（单边检测）q 主要终点：PFS(ITT分析）q 次要终点：OS,ORR,毒性,维D缺乏发生率,血浆25(OH)D水平与PFS和OS相关性,血浆25(OH)D水平动态曲线。2017 ASCO Oral 3506高剂量维生素D对PFS的改善2017 ASCO Oral 3506PFS的多变量分析One-sided P-value2017 ASCO Oral 35063/4级不良事件2017 ASCO Oral 3506结 论2017 ASCO Oral 3506mCRC一线化疗联合补充高剂量维生素D可显著延长PFS；高剂量维生素D没有增加药物毒性，且3/4级
27、的腹泻更少；还需大规模的III期临床研究进行验证。主要内容l概述l胃癌研究进展l结直肠癌研究进展l晚期肝癌研究进展l食管癌研究进展晚期肝癌研究进展l一线靶向治疗研究进展l二线靶向治疗研究进展l免疫治疗Cheng AL et al.Lancet Oncology 2009Llovet et al.NEJM 2008Oriental 研究（亚洲人群）Sharp 研究（欧美人群）P=0.014SHARP及Oriental两大研究开启索拉非尼晚期肝癌标准治疗的新时代mOS：6.5 vs 4.2月mOS：10.7 vs 7.9月标准治疗之争 Lenvatinib vs Sorafenib in adva
28、nced HCC（REFLECT研究）主要终点：OS次要终点：PFS TTP ORR 健康相关生活质量一项随机、开放、阳性药对照、非劣效的全球多中心III期研究，比较Lenvatinib(E7080)和Sorafenib一线治疗不可切除的HCC的有效性和安全性 研究开始日期：2013年3月结束日期：2016年4月不可切除的HCCBCLC B or C无既往系统治疗ChildPugh score A 10 ECOG-PS 0 or 1N=954Lenvatinib 12 mg(或 8 mg)QD 口服 Sorafenib 400 mg BID口服RClinicalTrials.gov Ident
29、ifier:NCT 01761266478476生存结果585960RESORCE试验：瑞戈非尼二线治疗入组标准：HCC成人患者不能从切除、局部消融或化疗获益BCLC B/C期索拉非尼治疗期间有记录的影像学进展最后一次服用索拉非尼治疗后的 10 周内进行随机分组前期索拉非尼耐受ECOG PS评分 0/1Child-Pugh AN=843瑞戈非尼160mg qd+BSC（n=379）主要终点：OS 次要终点：PFS、TTP、ORR以及DCR 同时对治疗的安全性和耐受性以及生物标记物等也进行了持续监测安慰剂+BSC（n=194）随机、双盲、安慰剂对照、3期临床研究Bruix J,et al.Lan
30、cet.2017;389(10064):56-66.R R2:2:1 1RegorafenibRegorafenibn=379n=379Placebo Placebo n=194n=194 m mOSOS (95%CI)(95%CI)10.6 months10.6 months(9.1,12.1)(9.1,12.1)7.8 months7.8 months(6.3,8.8)(6.3,8.8)HR 0.62(95%CI:0.50,0.78)HR 0.62(95%CI:0.50,0.78)P P0.001(2-sided)0.001(2-sided)38%reduction in the risk
31、 of death 38%reduction in the risk of death mPFS mPFS*(95%CI)(95%CI)3.1 months3.1 months(2.8,4.2)(2.8,4.2)1.5 months1.5 months(1.4,1.6)(1.4,1.6)HR 0.46(95%CI:0.37,0.56)HR 0.46(95%CI:0.37,0.56)P P0.001(2-sided)0.001(2-sided)54%reduction in the risk of progression or death54%reduction in the risk of p
32、rogression or death mTTP mTTP*(95%CI)(95%CI)3.2 months3.2 months(2.9,4.2)(2.9,4.2)1.5 months1.5 months(1.4,1.6)(1.4,1.6)HR 0.44(95%CI:0.36,0.55)HR 0.44(95%CI:0.36,0.55)P P0.001(2-sided)0.001(2-sided)*BasedBased on on mRECISTmRECIST 生存结果肿瘤缓解RegorafenibRegorafenibn=379n=379Placebo Placebo n=194n=194 O
33、RR ORR（CR+PRCR+PR，by mRECISTby mRECIST）10.6%10.6%4.1%4.1%P P =0.01 =0.01 DCRDCR（CR+PR+SDCR+PR+SD，by mRECISTby mRECIST）65.2%65.2%36.1%36.1%P P 0.001 0.001p 治疗组和安慰剂组最常见的AE（3级或更高），包括高血压（15.2%vs 4.7%）、手足皮肤反应（12.6%vs 0.5%）、疲劳（9.1%vs 4.7%）以及腹泻（3.2%vs 0%）；p 2017.4.27,FDA已批准瑞戈非尼二线治疗晚期HCC适应症。Presented By Iri
34、t Ben-Aharon at 2017 Gastrointestinal Cancers SymposiumPresented By Irit Ben-Aharon at 2017 Gastrointestinal Cancers SymposiumPresented By Irit Ben-Aharon at 2017 Gastrointestinal Cancers SymposiumPresented By Irit Ben-Aharon at 2017 Gastrointestinal Cancers SymposiumPresented By Irit Ben-Aharon at
35、2017 Gastrointestinal Cancers SymposiumPresented By Irit Ben-Aharon at 2017 Gastrointestinal Cancers SymposiumPresented By Irit Ben-Aharon at 2017 Gastrointestinal Cancers SymposiumPresented By Irit Ben-Aharon at 2017 Gastrointestinal Cancers SymposiumPresented By Irit Ben-Aharon at 2017 Gastrointes
36、tinal Cancers Symposium Nivolumab单药治疗起效快（TTR较短）、疗效持久（DOR较长）疗效与HBV/HCV感染状态无关；疗效与细胞PD-L1表达状况无关；期临床试验CheckMate-459正在进行：Nivolumab vs Sorafenib一线治疗晚期肝细胞癌。结 论Presented By Irit Ben-Aharon at 2017 Gastrointestinal Cancers Symposium主要内容l概述l胃癌研究进展l结直肠癌研究进展l晚期肝癌研究进展l食管癌研究进展食管癌研究进展l手术l同期放化疗l内科治疗进展 化疗：铂类+5-氟脲嘧啶/
37、紫杉类，伊立替康等 化疗+Bev 化疗+Cet 免疫治疗：PD-1单抗等 晚期难治性食管鳞癌、腺鳞癌、腺癌 或对含氟嘧啶方案、含铂方案、含紫衫类方案化疗不耐受纳武单抗：3mg/kg、每2周一次once every 2 weeks in 6-week cycles 主要终点：中心评估的客观缓解率疗效评价标准：RECIST1.1Lancet Oncol 2017;18:63139 p 最常见的3、4级事件为呼吸困难和低钠血症（各1名2%）、3级肺部感染（5名8%）、3级食欲下降（2名3%）、3级血肌酸磷酸激酶升高（2名3%）、3级脱水（2名3%）Median follow-up was 10.8
38、mKaplan-Meier analyses of survival mPFS:28 m(95%CI 1.42.8)mOS:10.8 m(95%CI 7.413.3)Lancet Oncol 2017;18:63139 Pembrolizumab治疗晚期食管癌的Ib期结果更新 KEYNOTE-028KEYNOTE-028（MK-3475MK-3475）入组：食管鳞癌或腺癌或胃食管癌，标准治疗失败或不耐受，ECOG PS 0或1，1可测量病灶，PD-L1阳性，无自身免疫性变研究区域及PD-L1检测：中国及日本 PD-L1阳性44.6%p ORR：30%（40%腺癌，29%鳞癌）；52%的患者显示
39、某种程度的肿瘤缩小p 毒副作用：治疗相关的不良反应中无死亡和治疗中断小 结l胃癌研究进展：FLOT方案的围术期治疗显著提高总切除率及R0切除率，显著延长PFS和OS；曲妥珠单抗联用SOX治疗HER-2阳性晚期胃癌获得了缓解率高，耐受性良好；在免疫治疗方面，Pembro单药在三线+治疗获得了与Nivo类似的生存结果（中位生存在5,5个月左右）；Pembro联合化疗一线治疗HER-2阴性晚期胃癌具有较好抗肿瘤活性，缓解率高，获得较长生存期；l结直肠癌研究进展 mCRC一线化疗联合补充高剂量维生素D可显著延长PFS；高剂量维生素D没有增加药物毒性；Vemurafenib,cetuximab,and
40、irinotecan(VIC)联合方案改善了BRAFV600E 突变的结肠癌患者的PFS，为BRAFV600E 突变晚期结直肠癌提供新的治疗模式；小 结l晚期肝癌研究进展：索拉非尼仍然是晚期肝细胞癌的一线标准靶向治疗；乐伐替尼是个多靶点的靶向药物，在REFLECT研究mOS非劣效于索拉非尼，是不可切除晚期肝癌潜在治疗选择；基于RESORCE试验，2017FDA已批准瑞戈非尼二线治疗适应症；Nivolumab具有较好抗肿瘤活性，治疗起效快、疗效持久；l晚期食管癌研究进展 铂类联合氟脲嘧啶/紫杉醇类方案仍然是晚期食管癌化疗的主要选择；化疗联合靶向治疗（抗血管生成/EGFR单抗）疗效及安全性仍有争议；免疫治疗方面，PD-1单抗显示良好抗肿瘤活性，值得进一步深入探索。思 考l消化道肿瘤的个体化治疗消化道肿瘤的个体化治疗l生物标志物与新型治疗模式生物标志物与新型治疗模式
