1、格列汀类临床药理学与利格列汀特点引 言格列汀类作为格列汀类作为2型糖尿病治疗型糖尿病治疗药物问世至今将近药物问世至今将近10年。年。20062007200920102011西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀Diabetes Obes Metab.2011 Jan;13(1):7-18已上市五种格列汀分子结构西格列汀西格列汀1美国：批准上市(2006年)欧洲：批准上市(2007年)日本：批准上市(2009年)中国：批准上市(2010年)维格列汀维格列汀2美国：未获批准欧洲：批准上市(2007年)日本：批准上市(2010年)中国：批准上市(2011年)沙格列汀沙格列汀4美国：批准上市(200
2、9年)欧洲：批准上市(2009年)中国：批准上市(2011年)利格列汀利格列汀5阿格列汀阿格列汀3美国：提交申请(2009年)日本：批准上市(2010年)中国：批准上市(2013年)20112011年月欧洲获批年月欧洲获批20112011年月美国获批年月美国获批20132013年年3 3月中国获批月中国获批Diabetes Obes Metab.2011 Jan;13(1):7-18已上市五种格列汀母核比较一、氨基酰类（拟肽类）一、氨基酰类（拟肽类）2 2、-氨基酰类氨基酰类二、尿嘧啶类（非拟肽类）二、尿嘧啶类（非拟肽类）维格列汀维格列汀沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀利格列汀利格列汀阿格列汀
3、阿格列汀1 1、-氨基酰类氨基酰类Diabetes,Obesily and metabolism,13;7-18,2011化学结构与抑制机制 五个格列汀均为竞争性可逆抑制剂，且对DPP-4均有高亲和力，抑制常数均在nanomolar级 但不同结构具有不同结合方式 西格列汀、阿格列汀和利格列汀为非共价结合 维格列汀、沙格列汀为二步过程，形成可逆共价酶-抑制剂复合物 慢速抑制剂结合 慢速抑制剂解离Thomas et al,J Pharmacol Exp Ther.2008;325(1):17582 五种格列汀IC50差异：药物名称药物名称利格列汀利格列汀西他列汀西他列汀维格列汀维格列汀沙格列汀沙格
4、列汀阿格列汀阿格列汀IC50（nM）119625024ICIC5050越低，抑制越低，抑制DPP-4DPP-4效果越强效果越强Diabetes Obes Metab.2011 Jan;13(1):7-18五种格列汀半衰期、效价（剂量）和对DPP-4抑制效应种类种类半衰期半衰期t1/2(h)剂量剂量DPP4抑制率抑制率西格列汀8-24100mg qdMax97%;80%24h服药后维格列汀11/2-41/250mg bidMax95%;80%12h服药后沙格列汀2-4(原型);3-7代谢物5mg qdMax80%;70%24h服药后阿格列汀12-2125mg qdMax90%;75%24h服药后
5、利格列汀10-405mg qdMax80%;70%24h服药后Diabetes,Obesity and Metabolism 2011.13:718,五种格列汀对血浆DPP-4的抑制作用阿格列汀阿格列汀沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀利格列汀利格列汀维格列汀维格列汀Diabetes,Obesity and Metabolism 2011.13:718,五种格列汀的选择性体内体内DPP4DPP4抑制剂的选择性抑制剂的选择性种类种类选择性选择性QPP/DPP2PEPDPP8DPP9西格列汀高5550555026605550维格列汀中1000006000027032沙格列汀中50000没有报道390
6、77阿格列汀高14000140001400014000利格列汀中1000001000004000010000Baetta R.Pharmacology of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors:similarities and differencesDrugs.2011 Jul 30;71(11):1441-67.五种格列汀的药动学（一）-吸收药物名称药物名称西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀沙格列汀沙格列汀阿格列汀阿格列汀利格列汀利格列汀生物利用度87%85%67%75%30%吸收速度：迅速，口服后5分钟显著抑制血浆DPP-4活性Baetta R.Pharmac
7、ology of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors:similarities and differencesDrugs.2011 Jul 30;71(11):1441-67.五种格列汀的药动学（二）-分布药物名称药物名称西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀沙格列汀沙格列汀阿格列汀阿格列汀利格列汀利格列汀分布容积（L）198702.7L/kg3001110蛋白结合率38%10%可忽略20%广泛结合于血浆蛋白，主要是DPP-4在肠、肾、肝中有广泛分布，这些器官均有高DPP-4表达，沙格列汀、维格列汀、利格列汀不能透过血脑屏障Diabetes Obes Metab.20
8、11 Jan;13(1):7-18五种格列汀（三）-代谢和排泄种类种类化合物化合物代谢代谢清除途径清除途径西格列汀氨基酸为基础无明显代谢肾脏（80%为未改变的原型）维格列汀氨基吡咯烷水解为无活性代谢产物（独立于P450酶）肾脏（22%为原型，55%为主要代谢产物）沙格列汀氨基吡咯烷肝脏代谢为活性代谢产物（通过P4503A4/5）肾脏（12-29%为原型，21-52%为主要代谢产物）阿格列汀改造的嘧啶二酮无明显代谢肾脏（70%为未改变的原型）利格列汀黄嘌呤为基础无明显代谢胆道（70%为未改变的原型）；100,00040,000 10,000西格列汀 5,550 2,660 5,550维格列汀 1
9、00,00027032沙格列汀 50,00039077阿格列汀140001400014000对DPP家族中其他成员的抑制产生的后果或影响尚不明朗临床前研究显示“脱靶效应”（即对DPP-8/9的抑制作用）会产生严重毒性Schernthaner G.et al.Diabetes Obes Metab.2012；14：470478.利格列汀在同类药物中游离药物浓度最低维格列汀 267西格列汀219沙格列汀*10.1利格列汀利格列汀0.35血液循环中的游离的DPP-4抑制剂的日均浓度（nmol）较低的游离药物浓度，加之对DPP-4的较高的选择性有助于避免“脱靶”效应的产生。*计算获得的沙格列汀的数值是
10、较为保守的，因为该药的主要活性代谢产物相较原型化合物的血浆暴露量高出2倍至7倍。1.中国处方信息 2.Graefe-Mody,et al.Poster No.PI-64 ASCPT Meeting 1720 March 2010,Atlanta,GA.Source:Graefe-Mody EU,et al.Clin Ther.2011;33(8):10961103.利格列汀吸收不受进食影响109876543210081624324048566472利格列汀（进食后）利格列汀（空腹）利格列汀的绝对生物利用度约为30%1，个体间变异度为低度至中度2。利格列汀在受试者进食后和空腹状态下显示了相似的药
11、代动力学结果利格列汀血浆浓度利格列汀血浆浓度 nmol/L时间（时间（hrhr）sRetlich S,et al.J Clin Pharmacol.2010;50:873885;Scheen AJ,et al.Diabetes Obes Metab.2010;12:648658.利格列汀具有良好的组织分布，主要与蛋白质相结合，半衰期较长，但不会导致药物蓄积利格列汀利格列汀沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀分布容积，L1110115119871蛋白结合率，%70-802极低389.3终末半衰期，小时 1002.5（母药）3.1（活性代谢产物）12.423蓄积半衰期，小时12 hou
12、rs3n/an/an/a注释：蛋白结合率基于剂量递增研究结果进行估计，这些研究所采用的剂量高于临床实践中所使用的剂量，由此可导致结合蛋白的饱和。在使用临床剂量的情况下，蛋白结合率为95%。1.在健康受试者中，利格列汀 5mg单剂静脉给药达稳态时的分布情况。2.主要是DPP-4.利格列汀中国处方信息。利格列汀主要以原形由胆汁和肠道排出体外1.在稳态时。请注意产品标签所描述的针对单剂给药的分析结果相加之后并不等于100%（此类分析的常见效应）；健康受试者口服 14C-利格列汀后，给药剂量中的大约85%的放射学活性在给药后4天之内经由肠肝系统（80%）或尿液（5%）进行排泄。利格列汀口服给药剂量的5
13、%5%经肾脏排出体外利格列汀口服给药剂量的95%95%经胆汁和肠道经胆汁和肠道排出体外排泄排泄1:95%与血浆蛋白相结合（主要是 DPP-4）绝对生物利用度：绝对生物利用度：30%，无论进食或空腹服用药片：服用药片：5 mg每日给药一次，与进食无关吸收：吸收：代谢代谢:90%转运 原形10%（无活性）代谢产物1.利格列汀中国说明书。2.Vincent SH et al.Drug Metab Dispos.2007;35(4):5335383.He H,et al.Drug Metab.Dispos.2009 37(3):545554。4.沙格列汀中国说明书。5.Christopher R et
14、 al.Clin Ther.2008;30(3):513527.利格列汀具有独特的非肾排泄途径*目前全球上市的DPP-4抑制剂数据来自多个临床研究，包括代谢产物和未变化的药物；单剂量给药后排出的14C标记的药物经肾脏排出的比例经肾脏排出的比例所有其他所有其他DPP4 DPP4 抑制剂均主要抑制剂均主要经肾脏排出经肾脏排出*所有其他所有其他DPP4 DPP4 抑制剂均需要抑制剂均需要在肾功能受损时调整剂量，在肾功能受损时调整剂量，或不推荐用于肾功能受损患或不推荐用于肾功能受损患者。可能需要和药物相关的者。可能需要和药物相关的肾脏监控肾脏监控主要通过主要通过胆汁和肠道胆汁和肠道排出排出无需剂量调整
15、无需剂量调整无需额外的药物使用监控无需额外的药物使用监控1 160-7160-71阿格列汀阿格列汀5 5沙格列汀沙格列汀4 4维格列汀维格列汀3 3西格列汀西格列汀2 28787利格列汀利格列汀1 1%Graefe-Mody U,et al.Diabetes Obes Metab.2011;13:939946.利格列汀不增加肾功能受损患者药物暴露量(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)8050 to 8030 to 50 30 80 50 to 80 30 to 50 8050 to 8030 to 50 30透析治疗肾功能受损组肾功能受损组肌酐清除率肌酐清除率1(mL/min)与
16、肾功能正常相比暴露与肾功能正常相比暴露倍数倍数西格列汀西格列汀ESRD重度中度轻度正常肾功能受损组肾功能受损组与肾功能正常相比暴露与肾功能正常相比暴露倍数倍数维格列汀维格列汀3正常重度轻度中度ESRD1.肌酐清除率使用Cockcroft-Gault公式计算 2.90置信区间缺失 3.维格列汀:病人数量，90的置信区间和肾功能损害的定义是否是根据肌酐清除率计算信息缺失.暴露增加1倍参考线Graefe-Mody U,et al.Br J Clin Pharmacol.2012;74(1):75-85利格列汀对肝功能受损患者无需调整剂量1.参照Child-Pugh分类。2.以24小时为间隔给予6剂利
17、格列汀5mg.3.未测定；相关数值来自单剂药代动力学模型利格列汀在伴有轻度、中度和重度肝功能受损的患者中的暴露量1（平均 AUC）单剂给予单剂给予5 mg5 mg相较肝功能正常者的暴露量增加倍数正常(n=8)1.00重度(n=8)中度(n=9)轻度(n=7)肝功能受损组肝功能受损组相较肝功能正常者的暴露量增加倍数正常(n=8)1.00重度3(n=8)中度(n=9)轻度(n=7)肝功能受损组肝功能受损组稳态稳态2 2利格列汀在不同肝功能不全患者中对DPP-4酶的抑制图2不同肝功能情况的患者单次口服5mg利格列汀后对DPP-4酶的平均抑制。正常肝功能（n=8）；轻度肝功能不全（n=8）；中度肝功能
18、不全（n=9）；严重肝功能不全（n=8）DPP-4酶抑制（与基线相比的百分比%）1.利格列汀片中文说明书2.盐酸西格列汀片中文说明书3.维格列汀片中文说明书4.沙格列汀片中文说明书5.阿格列汀中文说明书五种格列汀临床处方特点肾功能不全患者肾功能不全患者肝功能不全患者肝功能不全患者DPP-4抑制剂轻度（CrCl50ml/min)中度（CrCl3050ml/min)重度（CrCl30ml/min)轻度(Child-Pugh A级)中度(Child-Pugh B级)重度(Child-Pugh C级)利格列汀利格列汀1无需调整剂量无需调整剂量西格列汀2无需调整剂量剂量调整为50mg，每日一次剂量调整为
19、25mg，每日一次无需调整剂量无需调整剂量缺乏临床用药经验维格列汀3无需调整剂量不推荐使用不推荐使用肝功能不全的患者，包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用沙格列汀4无需调整剂量剂量调整为2.5mg，每日一次剂量调整为2.5mg，每日一次无需调整剂量无需调整剂量，但需谨慎不推荐使用阿格列汀5（CrCl60,90ml/min)无需调节剂量（CrCl30 10,000倍 对照 DPP8/92)无对P-gp的相关性抑制或诱导+安全治疗窗大(100倍)+与常用的药物无相互作用 主要通过胆汁和肠道排泄 对非DPP4结合的
20、利格列汀清除率高+肾脏损伤患者无需调整剂量+一种剂量 低游离药物浓度(1%at 1 nmol/L)+药物相关的”脱靶”效应可能性低+一天24h持续作用+空腹或随餐服用均可 与DPP4酶亲和力高，解离速度慢(低 koff)1 吸收不受食物影响1.24小时 DPP-4抑制率超过84%.2.临床前研究显示“脱靶效应”（比如抑制DPP8/9）会导致严重的毒性反应(Demuth HU,et al.Biochim Biophys Acta.2005;1751:3344).谢谢！BACK UP！Source:Adapted from Heise T,et al.Diabetes Obes Metab.200
21、9;11:786794.利格列汀可达到持久的利格列汀可达到持久的DPP-4DPP-4抑制作用抑制作用 在利格列汀 5mg第三天给药后即达到稳态血浆水平 峰浓度时达到 91%的DPP-4抑制作用 24小时达到 80%的 DPP-4抑制作用DPP-4 抑制率(%)利格列汀治疗第12天的稳态水平给药后的时间 h利格列汀 5mg每日一次口服利格列汀5mg片利格列汀5mg片020406080100024681012141618202224注：与P糖蛋白/CYP 3A4诱导剂（例如利福平）联用时，Trajenta 的疗效可能出现下降。在此情况下，强烈推荐使用替代药物。来源：美国处方信息利格列汀不与临床常用药物发生具有临床意义的药物相互作用利格列汀不会与下列药物发生具有临床相关性的药物相互作用.常用的口服降糖药物 二甲双胍 格列本脲 吡格列酮.常用的心血管药物 地高辛 华法林 辛伐他汀 利格列汀安全窗大于利格列汀安全窗大于100100倍临床治疗剂量倍临床治疗剂量“在针对健康受试者的最高达600mg的利格列汀单剂对照试验（相当于推荐的日均剂量的120倍）中，未观察到与剂量相关的临床不良药物反应。尚无在人类中使用超过600mg剂量的经验。”600mg的剂量方案具有良好耐受性（治疗用的推荐剂量为5 mg）安全治疗窗100倍
