1、化疗概念的提出者保罗化疗概念的提出者保罗.恩利希（德国，恩利希（德国，1911）化疗药物化疗药物包括包括抗菌药物概论1.1.抗菌药物发展简史抗菌药物发展简史2.2.基本概念基本概念3.3.抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制4.4.细菌的耐药性细菌的耐药性5.5.抗菌药物的合理使用抗菌药物的合理使用1928年弗莱明第一年弗莱明第一次看到的生长有青次看到的生长有青霉菌的培养皿霉菌的培养皿发展简史发展简史1920192019401940194019401950195019531953195919596060年代年代Alexander Fleming Alexander Fleming 发现青霉素发现青
2、霉素Floreu&Chain Floreu&Chain 分离提纯青霉素分离提纯青霉素GG成功，使其成为全成功，使其成为全身应用的抗生素应用于临床身应用的抗生素应用于临床从土壤中分离到多种抗生素产生菌，研制成功有临床从土壤中分离到多种抗生素产生菌，研制成功有临床应用价值的抗生素包括链霉素、氯霉素、多粘菌素、应用价值的抗生素包括链霉素、氯霉素、多粘菌素、金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素Neuton&Abraham Neuton&Abraham 发现头孢菌素发现头孢菌素C C对青霉素酶稳定对青霉素酶稳定Beecham Beecham 研究组从青霉素
3、发酵液中分离提纯青霉素母研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核，核，6-6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA6-APA）成功半合成青霉素迅）成功半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽速发展，头孢菌素萌芽7070年代年代8080年代年代8080年代年代后期至后期至9090年代年代中期中期头孢菌素迅速发展，半合成青霉素中推出酰脲类青头孢菌素迅速发展，半合成青霉素中推出酰脲类青霉素霉素头孢菌素发展到第三代，新型头孢菌素发展到第三代，新型-内酰胺类出现，喹内酰胺类出现，喹诺酮类抗菌药崛起诺酮类抗菌药崛起对细菌耐药机制研究不断深入，针对耐药机制开发对细菌耐药机制研究不断深入，针对耐药机制开发新品种，
4、主攻方向仍为新品种，主攻方向仍为-内酰胺类与氟喹诺酮两大内酰胺类与氟喹诺酮两大类；头孢菌素发展到第四代，类；头孢菌素发展到第四代，9090年代上市与正在研年代上市与正在研究的新的究的新的-内酰胺类抗生素主要集中在头孢烯类、内酰胺类抗生素主要集中在头孢烯类、碳青霉烯类、碳青霉烯类、-内酰胺类酶抑制剂、口服高效头孢内酰胺类酶抑制剂、口服高效头孢菌素类等。氟喹诺酮类新品种的开发则侧重在扩大菌素类等。氟喹诺酮类新品种的开发则侧重在扩大抗菌谱、改变药代动力学特点与降低不良反应抗菌谱、改变药代动力学特点与降低不良反应 发展简史发展简史抗菌药作用机制抗菌药作用机制抑制细胞壁的抑制细胞壁的合成合成影响胞浆膜影
5、响胞浆膜的通透性的通透性抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成影响叶酸代谢影响叶酸代谢与药物作用有关的细菌结构与药物作用有关的细菌结构1.抑制细胞壁粘肽的合成抑制细胞壁粘肽的合成 胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜 细胞膜外细胞膜外 N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺 甘氨酸甘氨酸转肽酶转肽酶粘肽粘肽抑制细胞壁粘肽的合成抑制细胞壁粘肽的合成胞浆内：形成肽聚糖的前体。磷霉素磷霉素：阻止N-乙酰乙酰胞壁酸的形成环丝氨酸：与D-丙氨酸结构相似，竞争性地抑制消旋酶和合成酶，抑制肽聚糖前体的合成抑制细胞壁粘肽的合成抑制细胞壁粘肽的合成抑制细胞壁粘肽的合成抑制细胞壁粘肽的合成五肽交联桥五肽交联桥 五个甘氨酸五个甘氨酸聚糖骨架聚糖
6、骨架 G：N-乙酰葡萄胺乙酰葡萄胺 M：N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸四肽侧链四肽侧链 L-丙、丙、D-谷、谷、L-赖、赖、D-丙丙主要成分主要成分 肽聚糖肽聚糖 G+菌肽聚糖结构菌肽聚糖结构:细细 胞胞 壁壁聚糖骨架聚糖骨架：同G+菌四肽侧链四肽侧链：L-丙、D-谷 DAP、D-丙G-菌肽聚糖结构菌肽聚糖结构:2.增加胞质膜的通透性增加胞质膜的通透性 多肽类多肽类 增加增加细菌细菌胞浆膜的通透性胞浆膜的通透性 如多粘菌素如多粘菌素 多烯类多烯类 增加增加真菌真菌胞浆膜的通透性胞浆膜的通透性 如制霉菌素如制霉菌素 多粘菌素多粘菌素 +磷脂磷脂 G-外膜破坏外膜破坏。多烯类抗生素（制霉菌素，两性霉素多
7、烯类抗生素（制霉菌素，两性霉素B）+麦麦角固醇角固醇 真菌胞质膜通透性增加。真菌胞质膜通透性增加。唑类（伊曲康唑）抑制唑类（伊曲康唑）抑制麦角固醇合成麦角固醇合成 改变改变膜流动性和酶功能。膜流动性和酶功能。3.抑制核酸的合成抑制核酸的合成 抑制叶酸的合成抑制叶酸的合成 谷氨酸谷氨酸 二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶二氢蝶啶 二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 (PABA)抑制抑制DNA、RNA的合成的合成 如：喹诺酮类如：喹诺酮类（-）DNA回旋酶回旋酶 RFP（-）依赖）依赖DNA的的RNA多聚酶多聚酶（-）（-）4.抑制蛋白的合
8、成抑制蛋白的合成 氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类耐药基因的转移方耐药基因的转移方式式 细菌耐药性产生机制细菌耐药性产生机制 1 1、产生灭活酶、产生灭活酶 水解酶：水解酶：如如 -内酰胺酶内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活 2 2、改变靶位结构、改变靶位结构 （1 1）改变靶蛋白结构）改变
9、靶蛋白结构 如：如：RFPRFP耐药菌耐药菌RNARNA多聚酶的多聚酶的-亚基结构改变亚基结构改变 造成的耐药。造成的耐药。（2 2）增加靶蛋白数量）增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药如：金葡菌对甲氧西林的耐药 （3 3）生成耐药靶蛋白）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBPPBP2A2A，与，与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药 3 3、降低细胞膜的通透性、降低细胞膜的通透性 使药物不易进入菌体内使药物不易进入菌体内 如：细菌对如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药内酰胺类、四环素的耐药 4 4、改变代谢途径、改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生如：耐磺胺药的细菌自身产生PABAPABA或直接或直接利用叶酸转化为二氢叶酸利用叶酸转化为二氢叶酸 5 5、主动流出作用、主动流出作用 喹诺酮类喹诺酮类 大环内酯类等大环内酯类等泵出菌体外泵出菌体外 外排蛋白系统外排蛋白系统（细菌细胞膜上）（细菌细胞膜上）一、严格掌握适应症一、严格掌握适应症二、防止不合理应用二、防止不合理应用肾功能不全肾功能不全给药量给药量轻度轻度中度中度重度重度2/32/31/21/51/21/51/51/101/51/10会员免费下载
