1、慢性肾脏病慢性肾脏病的血脂管理的血脂管理Page 2 慢性肾脏病进展的原因慢性肾脏病进展的原因一、一、CKD的自然病程的自然病程二、影响二、影响CKD进展的因素：进展的因素：1、年龄、年龄,性别性别,种族种族,基因等不可控因素；基因等不可控因素；2、引发、引发CKD的起始因素；的起始因素；3、影响、影响CKD预后和进程的可控因素：预后和进程的可控因素：蛋白尿、高血压、血糖、蛋白尿、高血压、血糖、血脂血脂、肥胖、高、肥胖、高尿酸血症及吸烟等不良生活习惯尿酸血症及吸烟等不良生活习惯Page 3脂代谢脂代谢紊乱紊乱脂代谢紊乱既是脂代谢紊乱既是CKD的临床表现，又是导致靶器官损害的危险因素的临床表现，
2、又是导致靶器官损害的危险因素血脂管理既是治疗血脂管理既是治疗CKD的基础，也是改善预后的关键之一的基础，也是改善预后的关键之一CKD与脂质紊乱与脂质紊乱Page 4 提提 纲纲n CKD患者血脂紊乱特点患者血脂紊乱特点n 血脂紊乱对血脂紊乱对CKD的影响的影响n KDIGO新指南新指南Page 5血脂异常在肾脏病病人中的发生率血脂异常在肾脏病病人中的发生率Page 6 慢性肾脏病时的脂质代谢紊乱慢性肾脏病时的脂质代谢紊乱n 胆固醇合成与代谢异常胆固醇合成与代谢异常n 甘油三酯的合成异常甘油三酯的合成异常n HDL代谢异常代谢异常n 富含富含TG脂蛋白的代谢异常脂蛋白的代谢异常n LDL代谢异常
3、代谢异常Page 7 慢性肾脏病时的脂质代谢紊乱慢性肾脏病时的脂质代谢紊乱nCKD患者没有一个安全的血脂浓度患者没有一个安全的血脂浓度 CKD患者存在全身或局部的微炎症状态，引起胆固醇患者存在全身或局部的微炎症状态，引起胆固醇代谢失衡，脂质在肾沉积，引起或加重肾损害；代谢失衡，脂质在肾沉积，引起或加重肾损害；nCh、TG、HDL、LDL代谢异常代谢异常nCKD继发的脂质代谢紊乱的不典型性和特殊性继发的脂质代谢紊乱的不典型性和特殊性 LDL-C浓度可不增高，但小颗粒、高密度浓度可不增高，但小颗粒、高密度LDL组分明组分明显增高；显增高；细胞内胆固醇代谢存在明显紊乱，动脉硬化发生率、细胞内胆固醇代
4、谢存在明显紊乱，动脉硬化发生率、死亡率明显上升；死亡率明显上升；Page 8慢性肾功不全及透析患者血脂紊乱慢性肾功不全及透析患者血脂紊乱n 主要表现为主要表现为型高脂血症，型高脂血症，TG中度中度；n 胆固醇量变化可以不明显，主要表现为质的改变；胆固醇量变化可以不明显，主要表现为质的改变；n 患者血清胆固醇水平越低，心血管疾病死亡率反患者血清胆固醇水平越低，心血管疾病死亡率反而增高，呈而增高，呈“U”型曲线；型曲线；n HD、PD患者脂质谱有所不同患者脂质谱有所不同 Page 9 提提 纲纲n CKD患者血脂紊乱特点患者血脂紊乱特点n 血脂紊乱对血脂紊乱对CKD的影响的影响n KDIGO新指南
5、新指南Page 10脂代谢紊乱与肾脏病脂代谢紊乱与肾脏病脂代谢紊乱是脂代谢紊乱是CKDCKD的的 一种临床表现，一种临床表现，一种伴随的生化改变，一种伴随的生化改变，一种结果。一种结果。脂代谢紊乱是脂代谢紊乱是CKDCKD的的一种病因，一种病因，一种进展因素，一种进展因素，更是更是CKDCKD中中CVDCVD进展的重要因素。进展的重要因素。传统观念传统观念 今日观点今日观点 Page 11乳糜乳糜微粒微粒脂代谢紊乱脂代谢紊乱肾脏损伤肾脏损伤CKDCKD本身可引起高脂血症本身可引起高脂血症高脂血症也可导致肾脏损害以及原有肾脏病加重高脂血症也可导致肾脏损害以及原有肾脏病加重Page 12脂质对慢性
6、肾病进展的影响脂质对慢性肾病进展的影响原发性脂质疾病原发性脂质疾病糖尿病糖尿病营养营养代谢性疾病代谢性疾病感染感染慢性炎症慢性炎症异常脂质血症异常脂质血症炎症炎症AGEs氧化应激氧化应激氧化氧化LDL糖化糖化LDL小密度小密度LDLIDL、VLDL脂蛋白脂蛋白a异常的异常的HDL肾小球损害肾小球损害 肾病肾病Page 13脂代谢紊乱增加脂代谢紊乱增加CKD的的CVD风险风险n 17,898例例研究对象，随访研究对象，随访10.5年年n 高高TC和和TG血症心血管相关事件风险升高血症心血管相关事件风险升高J Am Soc Nephrol 16(2):52938.Page 14心血管事件的发病率随
7、CKD的进展显著增加0403020102.113.6511.2921.8036.606045-5930-4415-2915GFRCV事件发生率（%）Circulation.2003;108:2154-69Ann Intern Med.2001;134:629-636Page 15脂代谢紊乱增加透析患者死亡风险脂代谢紊乱增加透析患者死亡风险 炎症炎症/营养不良亚组分析：营养不良亚组分析：TC水平与透析患者死亡风险正相关水平与透析患者死亡风险正相关Page 16普通人群横断面调查证实：普通人群横断面调查证实：脂代谢紊乱增加脂代谢紊乱增加CKD患病风险患病风险n 来自美国来自美国NHANES 7,8
8、32例例成年人成年人n 低低HDL-C和高甘油三酯血症增加和高甘油三酯血症增加CKD患病风险患病风险 Page 17 普通人群队列研究证实：普通人群队列研究证实：脂代谢紊乱增加脂代谢紊乱增加CKD发生风险发生风险n 美国美国10,096例例非糖尿病成年人群，随访非糖尿病成年人群，随访9年年n 以以eGFR60 mL/min/1.73 m2 定义定义CKDn 高甘油三酯和低高甘油三酯和低HDL-C血症是血症是CKD发生的危险因素发生的危险因素.Page 18 提提 纲纲n CKD患者血脂紊乱特点患者血脂紊乱特点n 血脂紊乱对血脂紊乱对CKD的影响的影响n KDIGO新指南新指南Page 1920
9、13年年11月月 KDIGO血脂血脂管理临床实践指南发布管理临床实践指南发布适用于所有适用于所有CKD患者，患者，包括成人和儿童（非透析、包括成人和儿童（非透析、透析和肾移植）透析和肾移植）新指南共新指南共13项推荐内容项推荐内容 KDIGO血脂管理指南强调血脂管理指南强调CKD患者需规范控制血脂患者需规范控制血脂Page 201.1.1.1对新确诊的对新确诊的CKD成人患者（包括维持性透析或肾移植的患者），成人患者（包括维持性透析或肾移植的患者），推荐进行血脂质谱评估（总胆固醇、推荐进行血脂质谱评估（总胆固醇、LDL-C、HDL-C、甘油三酯）、甘油三酯）（1C）KDIGO指南：成人部分指南
10、：成人部分1.2对大部分对大部分CKD患者（包括透析、肾移植）不需要随访检测血脂患者（包括透析、肾移植）不需要随访检测血脂（未分级）（未分级）Page 21CKD分期分期Page 222.2.成人成人CKDCKD患者降胆固醇药物应用患者降胆固醇药物应用2.1.1：对年龄：对年龄 50岁、岁、eGFR 10%，则建议应用他汀类治疗，则建议应用他汀类治疗 （2A）2.3.1：对维持性透析的：对维持性透析的CKD患者，不建议使用他汀类或他汀类联合依折患者，不建议使用他汀类或他汀类联合依折 麦布治疗麦布治疗 （2A）2.3.2：对开始透析时已经使用他汀类或他汀类联合依折麦布治疗的患者，：对开始透析时已
11、经使用他汀类或他汀类联合依折麦布治疗的患者，建议继续应用上述药物建议继续应用上述药物 （2C）2.4：对成人肾移植患者，建议应用他汀类治疗：对成人肾移植患者，建议应用他汀类治疗 （2B）Page 23强调他汀类治疗，强调他汀类治疗，高危人群启动治疗更加积极高危人群启动治疗更加积极n SHARP研究研究 (The Study of Heart and Renal Protection)n 结果：与安慰剂相比，辛伐他汀和依折麦布联合治疗可结果：与安慰剂相比，辛伐他汀和依折麦布联合治疗可 降低降低GFR 3a-5期患者主要动脉硬化事件风险（冠心病死亡、期患者主要动脉硬化事件风险（冠心病死亡、心肌梗死
12、、缺血性卒中）心肌梗死、缺血性卒中）Page 24他汀类显著降低CKD患者的心脑血管病风险Nakamura H,et al.Atherosclerosis.2009 Oct;206(2):512-7.48%73%Page 25KDIGO血脂管理指南血脂管理指南 冠心病死亡或非致命性心梗冠心病死亡或非致命性心梗10年风险往往被用作年风险往往被用作冠心病风险评估冠心病风险评估，并且以其超过并且以其超过10%作为降脂治疗的阈值。在年龄大于作为降脂治疗的阈值。在年龄大于50岁的岁的CKD患者中，冠心病死亡或非致命性心梗患者中，冠心病死亡或非致命性心梗10年风险均大于年风险均大于10%。Page 262
13、.2.成人成人CKDCKD患者降胆固醇药物应用患者降胆固醇药物应用2.1.1：对年龄：对年龄 50岁、岁、eGFR 10%，则建议应用他汀类治疗，则建议应用他汀类治疗 （2A）2.3.1：对维持性透析的：对维持性透析的CKD患者，不建议使用他汀类或他汀类联合依折患者，不建议使用他汀类或他汀类联合依折 麦布治疗麦布治疗 （2A）2.3.2：对开始透析时已经使用他汀类或他汀类联合依折麦布治疗的患者，：对开始透析时已经使用他汀类或他汀类联合依折麦布治疗的患者，建议继续应用上述药物建议继续应用上述药物 （2C）2.4：对成人肾移植患者，建议应用他汀类治疗：对成人肾移植患者，建议应用他汀类治疗 （2B）
14、Page 27对透析患者的四大研究显示对透析患者的四大研究显示强化降脂治疗对于改善预后并不确切强化降脂治疗对于改善预后并不确切n ALERT研究：研究：Assessment of Lescol in Renal Transplantationn 4D 研究：研究：Die Deutsche Diabetes DialyseStudien AURORA研究：研究：A Study to Evaluate the Use of Rosuvastatin in Subjects on Regular Hemodialysis:An Assessment of Survival and Cardiovas
15、cular Events n SHARP 研究：研究：The Study of Heart and Renal ProtectionPage 28 他汀类药物调脂治疗他汀类药物调脂治疗n 问世以来，在冠心病的一级预防、二级预防的问世以来，在冠心病的一级预防、二级预防的作用无可替代作用无可替代n 强化降低强化降低LDL-C水平是预防心血管事件发生和水平是预防心血管事件发生和CVD死亡发生的基础死亡发生的基础n 对对ESRD的保护作用有限，的保护作用有限，why？Page 29 他汀对他汀对ESRD临床获益有限的可能原因临床获益有限的可能原因n CKD患者存在许多其他心血管危险因素（贫血、患者存在
16、许多其他心血管危险因素（贫血、炎症、血管钙化、氧化应激、内皮功能障碍、炎症、血管钙化、氧化应激、内皮功能障碍、CKD-MBD等）等）n 在综合因素作用下，在综合因素作用下，CKD（ESRD）患者的心）患者的心 血管病理基础与冠心病不同，心脏及血管常血管病理基础与冠心病不同，心脏及血管常 有严重钙化有严重钙化n 他汀类对钙化性斑块的作用有限他汀类对钙化性斑块的作用有限Page 302.2.成人成人CKDCKD患者降胆固醇药物应用患者降胆固醇药物应用2.1.1：对年龄：对年龄 50岁、岁、eGFR 10%，则建议应用他汀类治疗，则建议应用他汀类治疗 （2A）2.3.1：对维持性透析的：对维持性透析
17、的CKD患者，不建议使用他汀类或他汀类联合依折患者，不建议使用他汀类或他汀类联合依折 麦布治疗麦布治疗 （2A）2.3.2：对开始透析时已经使用他汀类或他汀类联合依折麦布治疗的患者，：对开始透析时已经使用他汀类或他汀类联合依折麦布治疗的患者，建议继续应用上述药物建议继续应用上述药物 （2C）2.4：对成人肾移植患者，建议应用他汀类治疗：对成人肾移植患者，建议应用他汀类治疗 （2B）Page 31 Page 322014年最新荟萃分析年最新荟萃分析：未显示阿托伐他汀未显示阿托伐他汀相关肾脏不良事件风险增加相关肾脏不良事件风险增加研究观察阿托伐他汀治疗对比安慰剂，或高剂量对比低剂量对肾脏相关不良事
18、件(SAEs)发生风险的影响。主要终点为120天内的肾脏相关不良事件在24项阿托伐他汀与安慰剂的对照研究中，肾脏相关不良事件发生风险无显著差异(0.04%vs 0.10%,p=0.162)Am J Cardiol.2014 Apr 3High vs.Low Dose statinsTrial2 4439 1 4449TreatmentEvents NControlEvents NIDEALTNTPROVEIT TIMI/A to Z0 4995 2 500622 4364 21 4295Statins vs.PlaceboPooled placebo trails4 10345 9 8945O
19、R(95%CI)1.95(0.20,18.77)0.14(0.01,2.17)1.03(0.57,1.88)0.40(0.13,1.19)Favors treatment Favors ControlsPage 33 他汀类药物治疗他汀类药物治疗CKD的理论依据的理论依据n 降脂作用带来的肾脏益处降脂作用带来的肾脏益处n 抗炎作用抗炎作用n 抗细胞增殖作用抗细胞增殖作用n 免疫调节作用免疫调节作用n 减少细胞外基质减少细胞外基质n 抗氧化作用抗氧化作用 Nephrol Dial Tr 2011,26(2):407-410Page 34 他汀类药物治疗他汀类药物治疗CKD的预期临床获益的预期临床
20、获益n改善脂代谢紊乱改善脂代谢紊乱n减少减少CVD事件事件n降低蛋白尿降低蛋白尿n延缓肾脏病进展延缓肾脏病进展Page 353.3.儿童儿童CKDCKD患者的血脂质状态评估患者的血脂质状态评估3.1：对新近确诊的儿童：对新近确诊的儿童CKD患者（包括维持性透析、肾移植患儿），患者（包括维持性透析、肾移植患儿），推荐进行脂质谱评估（总胆固醇、推荐进行脂质谱评估（总胆固醇、LDL-C、HDL-C、甘油三酯）、甘油三酯）（1C）KDIGO指南：儿童部分指南：儿童部分3.2：对：对CKD儿童（透析、肾移植），建议每年随访空腹血脂水平儿童（透析、肾移植），建议每年随访空腹血脂水平 （未分级）（未分级）4
21、.4.儿童儿童CKDCKD患者降胆固醇药物治疗患者降胆固醇药物治疗4.1：对年龄小于：对年龄小于18岁的岁的CKD儿童（包括维持性透析、肾移植患儿），儿童（包括维持性透析、肾移植患儿），不建议使用他汀类或他汀类联合依折麦布治疗不建议使用他汀类或他汀类联合依折麦布治疗 （2C）Page 365.5.成人成人CKDCKD患者降患者降TGTG治疗建议治疗建议KDIGO指南：指南：TG部分部分5.1：成人：成人CKD患者伴高患者伴高TG时（包括维持性透析、肾移植患者），时（包括维持性透析、肾移植患者），建议改变生活方式疗法建议改变生活方式疗法 （2D）6.6.儿童儿童CKDCKD降降TGTG治疗建议治
22、疗建议6.1：对：对CKD儿童伴高儿童伴高TG（包括维持性透析、肾移植患儿），（包括维持性透析、肾移植患儿），建议改变生活方式疗法建议改变生活方式疗法 （2D）Page 372011欧洲血脂指南：欧洲血脂指南：推荐推荐他汀用于他汀用于CKD患者以降低患者以降低CVD风险风险European Heart Journal 2011;32:17691818CKD是CAD等危症，降LDL-C治疗是首要推荐目标(A证据)降低LDL-C可降低CKD患者CVD风险，应被推荐(a 证据)他汀被推荐用以适度延缓肾功能减退，从而预防发展到需透析治疗的终末期肾病(a C证据)鉴于他汀对病理性蛋白尿(300mg/d)
23、的有益作用，对2-4期CKD患者应考虑使用他汀(a 证据)对中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗应使LDL-C1.8mmol/L(70mg/dL)(a C证据)CAD(coronary artery disease)：冠状动脉疾病 Page 382014 NICE指南：专篇探讨指南：专篇探讨CKD人群人群ASCVD一级一级/二级预防二级预防针对有或无心血管疾病以及糖尿病和慢性肾脏病（CKD）的人群内容涉及：CVD的风险评估CVD一、二级预防的调脂治疗CKD患者的ASCVD一级预防和二级预防2014年7月18日，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）公布了新的心血管疾病（CVD）
24、风险评估及一、二级预防的指南概要BMJ 2014;349:g4356 doi:10.1136/bmj.g4356Page 392013 ACC/AHA降胆固醇治疗指南降胆固醇治疗指南 1.已证实可通过他汀治疗获益的人群：已证实可通过他汀治疗获益的人群：n确诊确诊ASCVD;n原发性原发性LDL-C升高升高 4.9mmol/L;n40-75岁、岁、LDL-C为为1.8-4.9mmol/L的糖尿病；的糖尿病；n无无ASCVD、DM，但其，但其10年年ASCVD风险风险7.5%者；者；2.不再设定降胆固醇治疗的目标值。强调降低不再设定降胆固醇治疗的目标值。强调降低ASCVD事件事件(冠心、卒中、外周
25、冠心、卒中、外周A病病)为治疗目标为治疗目标3.重视药物治疗的安全性重视药物治疗的安全性*美国心脏病学院美国心脏病学院ACC/美国心脏协会美国心脏协会AHA Page 40结结 语语n CKD患者常常伴有脂质代谢紊乱患者常常伴有脂质代谢紊乱n 脂质紊乱是脂质紊乱是CKD的独立危险因素，与的独立危险因素，与CKD进进 展密切相关展密切相关n 脂质紊乱是脂质紊乱是CKD高高CVD事件的独立危险因素事件的独立危险因素n KDIGO新指南明确了新指南明确了CKD患者血脂的初始评患者血脂的初始评估，弱化血脂的长期随访，强调他汀类药物的估，弱化血脂的长期随访，强调他汀类药物的核心地位核心地位n 新指南强调
26、了患者年龄、新指南强调了患者年龄、CKD分期、透析三个分期、透析三个因素因素 Page 41KDIGO新指南强调新指南强调年龄、年龄、CKD分期、透析三因素分期、透析三因素n 18-49岁岁CKD1-5期非透析期非透析患者合并冠心病、患者合并冠心病、DM、缺血性脑卒中等建议应用他汀类治疗（缺血性脑卒中等建议应用他汀类治疗（2A）n 50岁岁CKD1-2期期患者，推荐应用他汀类（患者，推荐应用他汀类（1B）n 50岁岁CKD3-5期非透析期非透析患者，推荐应用他汀类或患者，推荐应用他汀类或他汀联合他汀联合Ezetimibe治疗（治疗（1A）n CKD5期透析期透析患者，患者，他汀类或他汀类联合他汀类或他汀类联合Ezetimibe治疗的作用不确定（治疗的作用不确定（2A）Page 42ITHANK YOU!
