1、目录123高危因素临床表现辅助检查444诊断5治疗高危因素具有ICP 高危因素的人群其发病率明显升高，加强识别ICP 高危因素对提高该病的诊断具有临 床价值，包括：（1）有慢性肝胆基础疾病，如丙型肝炎、非乙醇 性肝硬变、胆结石或胆囊炎、非乙醇性胰腺炎，有口服避孕药诱导的肝内胆汁淤积症病史者；（2）有ICP 家族史者；（3）前次妊娠有ICP 病史，再次妊娠其ICP 复发 率在40%70%。（4）双胎妊娠孕妇ICP发病率较单胎妊娠显著 升高，而ICP发病与多胎妊娠的关系仍需进一步研究并积累资料；（5）人工授精妊娠的孕妇，ICP 发病危险度相 对增加。临床表现一、皮肤瘙痒 为主要的首发症状，初起为手
2、掌、脚掌或脐周瘙痒，可逐渐加剧而延及四肢、躯干、颜面部；瘙痒 程度各有不同，夜间加重，严重者甚至引起失眠。70以上发生在妊娠晚期，平均发病孕周为30 周，也有少数在孕中期出现瘙痒的病例。瘙痒大多在 分娩后2448 h 缓解，少数在48 h 以上。二、黄疸 出现瘙痒后24 周内部分患者可出现黄疸，黄疸发生率较低，多数仅出现轻度黄疸，于分娩后 12 周内消退。三、皮肤抓痕 ICP不存在原发皮损，但因瘙痒抓挠皮肤可出 现条状抓痕，皮肤组织活检无异常发现5。尽管 ICP 不存在原发皮损，但由于该病的特殊性和对胎 儿造成的风险，有学者提出将ICP 的皮肤表现归属 于妊娠期皮肤病的一种5，但未得到公认。四
3、、其他表现 少数孕妇可有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹 泻、轻微脂肪痢等非特异性症状，极少数孕妇出现 体质量下降及维生素K 相关凝血因子缺乏，而后者 可能增加产后出血的风险。辅助检查一、血清胆汁酸水平改变是ICP最主要的实验室证据目前，血清胆汁酸水平的测定主要包括总胆汁酸和甘胆酸。既往将总胆汁酸和甘胆酸列为同等重要，结合近年文献，特别是英国皇家妇产科协会（RCOG）2011版的指南，考虑甘胆酸在ICP 诊断与程度分类中的稳定性差，故在ICP 诊断及监测中以 总胆汁酸水平作为检测指标更合理。现对胆汁酸系列的临床价值比较一致的评价是：（1）ICP 孕妇胆汁酸水平较健康孕妇显著上升。（2）总胆汁酸水
4、平升高，伴或不伴肝酶水平升高 就足以支持ICP 的诊断和严重程度的判别。二、肝酶系列 丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血清谷胱甘肽转移酶在ICP 表现为轻度升高，有报道健康孕妇肝酶、谷氨酰转移酶（GGT）和胆红素水平的上限比非孕妇女低20%。血清谷胱甘肽转移酶水平上升是反映肝细胞损伤快速而特异的指标，有文献 报道，部分ICP 患者GGT 水平升高，且更常见于存 在编码胆汁转运的ABCB4基因突变的ICP患者中。2011 年RCOG 指南中认为，不明原因的肝酶、GGT和（或）胆汁酸水平异常足以支持ICP 的诊断，但缺 乏循证证据，为临床实践观点（GPP 观点）。三、胆红素 有关胆红素水平升高的研究
5、结果相差颇大。一般而言，血清总胆红素水平正常或轻度升高，直接胆红素水平升高为主。四、病毒学检查诊断单纯性ICP 应在排除肝炎病毒、EB 病毒、巨细胞病毒感染基础上。五、肝胆B超检查虽然ICP 肝脏无特征性改变，但建议常规查肝胆B 超以排除孕妇有无肝胆系统基础疾病。诊断一、妊娠期筛查1.ICP 高发地区：由于ICP 在部分地区发病率较高，临床无特征性表现，因此有筛查的必要。具体推荐：（1）产前检查应常规询问有无皮肤瘙痒，有瘙痒者即测定并动态监测胆汁酸水平变化；（2）有 ICP 高危因素者，孕2830 周时测定总胆汁酸水平 和肝酶水平，测定结果正常者于34 周后复查。总胆汁酸水平正常，但存在无法解
6、释的肝功能异常 也应密切随访，每12 周复查1 次；（3）无瘙痒症状 者及非ICP 高危孕妇，孕3234 周常规测定总胆汁酸水平和肝酶水平。2.非ICP 高发区孕妇：如出现皮肤瘙痒、黄疸、肝酶和胆红素水平升高，应测定血清胆汁酸水平。四、病毒学检查诊断单纯性ICP 应在排除肝炎病毒、EB 病毒、巨细胞病毒感染基础上。五、肝胆B超检查虽然ICP 肝脏无特征性改变，但建议常规查肝胆B 超以排除孕妇有无肝胆系统基础疾病。诊断一、妊娠期筛查1.ICP 高发地区：由于ICP 在部分地区发病率较高，临床无特征性表现，因此有筛查的必要。具体推荐：（1）产前检查应常规询问有无皮肤瘙痒，有瘙痒者即测定并动态监测胆
7、汁酸水平变化；（2）有 ICP 高危因素者，孕2830 周时测定总胆汁酸水平 和肝酶水平，测定结果正常者于34 周后复查。总胆汁酸水平正常，但存在无法解释的肝功能异常 也应密切随访，每12 周复查1 次；（3）无瘙痒症状 者及非ICP 高危孕妇，孕3234 周常规测定总胆汁酸水平和肝酶水平。2.非ICP 高发区孕妇：如出现皮肤瘙痒、黄疸、肝酶和胆红素水平升高，应测定血清胆汁酸水平。二、诊断要点1.出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒：瘙痒涉及手掌和脚掌具有ICP 提示性。尤其需鉴别ICP皮肤瘙痒严重导致的皮肤抓痕与其他妊娠期皮肤疾病。2.空腹血总胆汁酸水平升高：总胆汁酸水平10 mol/L 可诊断为
8、ICP。3.胆汁酸水平正常者：即使胆汁酸水平正常，但有其他原因无法解释的肝功能异常，主要是血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平轻、中度升高，可诊为ICP，GGT 水平也可升高，可伴血清胆红 素水平升高以直接胆红素为主。4.皮肤瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常：皮肤瘙痒多在产后2448 h 消退，肝功能在分娩后46 周恢复正常。三、ICP 严重程度的判断ICP 的分度有助于临床监护和管理，常用的指 标包括瘙痒程度和起病时间、血清总胆汁酸、肝酶、胆红素水平，比较一致的观点认为，总胆汁酸水平与围产结局密切相关。1.轻度：（1）血清总胆汁酸1040 mol/L；（2）临床症状以皮肤瘙痒为主，无明显其他症
9、状。2.重度：（1）血清总胆汁酸40 mol/L；（2）临床症状：瘙痒严重；（3）伴有其他情况，如多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、复发性ICP、曾因ICP 致围产儿 死亡者；（4）早发型ICP：国际上尚无基于发病时间 的ICP 分度，但早期发病者其围产儿结局更差，也 应该归入重度ICP。治疗一、治疗目标 缓解瘙痒症状，降低血胆汁酸水平，改善肝功能；延长孕周，改善妊娠结局。二、病情监测（一）孕妇生化指标监测1.主要筛查项目是总胆汁酸和肝功能。2.频率：不论病情程度，每12 周复查1 次直至分娩。对程度特别严重者可适度缩短检测间隔。（二）胎儿的宫内状况监测至今为止，对于ICP 孕妇的胎儿缺乏特异性监测
10、指标，但仍建议通过胎动、胎儿电子监护及超声 密切监测胎儿宫内情况。1.胎动：评估胎儿宫内状态简便的方法。胎动 减少、消失或胎动频繁、无间歇的躁动是胎儿宫内缺氧的危险信号，应立即就诊。2.胎儿电子监护：无应激试验（NST）在ICP 中的研究结果不一致，鉴于 NST 的特点，仍可将其作 为ICP 胎儿的监护方法，推荐孕32 周起，每周1 次，重度者每周2 次。但更应认识到胎心监护的局限 性，并强调ICP 有无任何预兆胎死宫内的可能。产程初期缩宫素激惹试验（OCT）对围产儿预后不良的发生有良好的预测价值，因此，对ICP 孕妇行阴 道分娩时建议在产程初期常规行宫缩负荷试验。3.脐动脉血流分析：胎儿脐动
11、脉血流收缩期与 舒张末期最大速度比值（S/D 比值）对预测围产儿预 后可能有一定意义，检测频率同NST。4.产科超声：在胎心监护出现不可靠的图形、临床又难于做出确切判断时选用超声生物物理评 分，但其对ICP 胎儿宫内安危评判的敏感性、特异性有限。三、门诊管理1.门诊治疗：妊娠36 周的 重度ICP；（3）ICP 伴有先兆早产者；（4）伴有产科并发症或有其他情况需立即终止妊娠者。五、一般处理（1）低脂、易于消化饮食；（2）适当休息，左侧卧位为主，以增加胎盘血流量，计数胎动；（3）重视其 他不良产科因素的治疗,如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病的治疗。六、药物治疗（一）基本原则尽可能遵循安全、有效、
12、经济和简便原则。至 今尚无一种药物能治愈ICP，故临床以合理延长孕 周为目的。无论选用何种治疗方案，治疗前必须检 查胆汁酸指标系列、肝功能、胆红素及凝血功能，治 疗中及治疗后需及时监测治疗效果、观察药物不良 反应，及时调整用药。（二）降胆酸的基本药物1.熊脱氧胆酸：（1）疗效评价：推荐作为ICP 治疗的一线药物。熊脱氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）治疗 ICP 缺乏大样本随机对照试验，在 Cochrane 系统综述数据库中只有1 篇相关的系统评 价，认为UDCA 在治疗ICP 中的疗效仍不确切，属于A 级证据。但与其他药物对照治疗相比，在缓 解皮肤瘙痒、降低血清学指
13、标、延长孕周、改善母儿 预后方面具有优势15。但停药后可出现反跳情况。（2）剂量：建议按照15 mgkg-1d-1 的剂量分34次口服，常规剂量疗效不佳，而又未出现明显副反 应时，可加大剂量为每日1.52.0 g16。（3）胎儿安全性：动物试验证明，UDCA 在羊水和脐血中的蓄积 量很低，对胚胎和出生的幼仔无直接损害，也未发 现UDCA 对人类胎儿的毒副作用和造成围产儿远 期不良影响的报道，妊娠中晚期使用安全性良好。2.S 腺苷蛋氨酸：（1）疗效评价：没有良好的循 证医学证据证明S腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine，SAMe）的确切疗效和改善围产结局方面有效（证据等级为/A）
14、，国内就其治疗ICP 疗效的荟萃分析 显示，该药可以改善某些妊娠结局，如降低剖宫产 率、延长孕周等，停药后存在反跳。建议作为ICP临床二线用药或联合治疗（证据等级为/C）。（2）剂量：静脉滴注每日1 g，疗程1214 d；口服500 mg 每日2 次。（3）胎儿安全性：尚未发现SAMe 存在对胎儿的毒副作用和对新生儿远期的不良影响。3.降胆酸药物的联合治疗：文献报道的样本量小或组合复杂，疗效难于评价。比较集中的联合方 案是：UDCA 250 mg每日3次口服，联合SAMe 500 mg（三）辅助治疗支持产前使用维生素K 减少出血风险，肝酶水 平升高者可加用护肝药物，其余辅助治疗如血浆置换等可能
15、有效，但无证据支持。产科处理ICP 孕妇会发生无任何临床先兆的胎儿死亡，因此，选择最佳的分娩时机和方式、获得良好的围 产结局是对ICP 孕期管理的最终目的。关于ICP 终 止妊娠时机，至今没有良好的循证医学证据，终止 妊娠的时机及方法需综合考虑孕周、病情严重程度 及治疗后的变化趋势来评估，遵循个体化评估的原 则而实施21。一、终止妊娠时需考虑下列因素1.孕周：ICP 孕妇终止妊娠时必须考虑的主要 指标，应根据患者具体情况、有无其他妊娠合并症 等情况综合评估。无充分的循证医学证据证明孕 37 周前终止妊娠能改善ICP 孕妇的不良围产结局，故不建议过早终止妊娠。但对于早期发病、病程迁 延的重度病例
16、期待治疗不宜过久，终止妊娠的孕周适当提早。2.病情严重程度：病情程度的判断包括起病孕 周、病程、瘙痒程度、生化指标（特别是总胆汁酸、肝酶、胆红素）最高值和治疗后变化等，但至今无具体标准，更无涉及多个重要参考指标的评分标准。必 须重视的是，产前总胆汁酸水平40 mol/L 者是预测围产结局不良的良好指标。3.胎儿监护指标：无证据证明胎儿宫内死亡与胎儿监护指标异常之间有相关性（证据等级为/B）。二、ICP 孕妇终止妊娠的时机（1）轻度ICP：孕3839 周左右终止妊娠；（2）重 度ICP：孕3437 周终止妊娠，根据治疗反应、有无胎儿窘迫、双胎或合并其他母体并发症等因素综合 考虑。三、阴道分娩1.
17、阴道分娩指征：（1）轻度ICP；（2）无其他产 科剖宫产指征者；（3）孕周40 周。2.引产和产程中的管理：（1）引产：有观点认 为，引产可能减少胎死宫内的风险，但证据水平极 低26。在引产过程中应注意避免宫缩过强加重胎儿缺氧。（2）产程管理：制定产程计划，产程初期常 规行OCT 或宫缩应激试验（CST）检查，产程中密切监测孕妇宫缩、胎心节律变化，避免产程过长，做好 新生儿窒息复苏准备，若存在胎儿窘迫状态，放宽 剖宫产指征。3.重度ICP 经治疗有效者：没有病例对照研究 提示这类患者的围产结局如何，理论上讲，重度 ICP 孕妇的羊水粪染率上升、胎儿耐受程度下降，其治疗有效主要是延长孕周及患者生化指标的改 善，似乎没有有效手段能预测临产后胎儿能否耐受阴道分娩。四、剖宫产指征（1）重度ICP；（2）既往有ICP病史并存在与之相关的死胎、死产、新生儿窒息或死亡史；（3）胎盘功能严重下降或高度怀疑胎儿窘迫；（4）合并双胎或多胎、重度子痫前期等；（5）存在其他阴道分娩禁 忌者
