1、n 神经系统由脑、脊髓和它们发出的很多神经组成。神经系统分为中枢神经系统和周围神经系统两大部分。n 神经系统的基本结构和功能单位是神经元。神经元包括细胞体和它的突起轴突和树突。n 细胞体是神经元的代谢中心，树突末端的细小分枝是感受刺激产生兴奋的感觉神经末梢，经树突将兴奋传至胞体，再经轴突向外传出神经冲动。1n 神经元能接受刺激产生兴奋，并能传导兴奋。兴奋的传导是单方向的，只能由树突至胞体，由胞体传至轴突。n 一个神经元的轴突末梢经过多次分枝，每个小分枝的末端膨大呈杯状或球状，叫做突触小体。这些突触小体可以与其它个神经元的细胞体或树突相接触，形成突触。n 神经冲动从一个神经元通过突触传给另一个神
2、经元。神经元之间相接触的部位叫做突触。2n 突触是由突触前膜、突触间隙和突触 后膜三部分构成。突触小体内靠近前 膜处含有大量的突触小泡。突触小泡 内含有化学物质递质。突触间隙 是两个神经元之间很狭小的空隙。n 神经冲动的传导，在神经元中依靠电 传导，向下一级神经元或效应器传导 时靠化学递质。n 化学递质主要有乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)和去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)等。3自主神经系统分布示意图n实线代表胆碱能神经n虚线代表去甲肾上腺素能神经4外周神经系统药物乙酰胆碱肾上腺素组胺拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺药抗肾上腺药H1受体拮抗剂局麻药作用靶点：递质、相关酶或
3、受体56第一节 拟胆碱药Cholinergic Drugs学习要求n 掌握拟胆碱药物的类型、胆碱酯类M受体激动剂的构效关系、乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。n 掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。n 熟悉毒蕈碱、尼古丁的结构及作用。n 熟悉毛果芸香碱、多奈哌齐的结构和用途。n 了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状。78n拟胆碱药分类拟胆碱药分类:n 11 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂n 22 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂一、胆碱受体激动剂n 乙酰胆碱的生物合成n 乙酰胆碱不能成为治疗药物，其原因：Ach对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产生副
4、作用；Ach为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低；Ach化学稳定性差在水溶液在胃肠道和血液中易被酯酶水解失去活性。9HOCOOHNH2serine decarboxylaseHONH2choline N-methyltransferaseHONONOcholine aceyltransferasen 胆碱受体10OHON毒蕈碱（Muscarine）NN烟碱（Nicotine）毒蕈碱型受体(M受体):M1,M2,M3,M4,M5烟碱型胆碱受体(N受体）：N1,N2M受体激动剂的临床应用n M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血
5、管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。n M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。n M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔兹海默病；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。11氯贝胆碱 Bethanechol Chloriden 氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵12NONH2O.ClClOHClOClOClONH2ONONH2O.ClCOCl2NH3C2H5OHN(CH3)3合成作用机制/应用n M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高；对心血管系统达的作用几乎无影响。n 作用比乙酰胆碱长 由于不
6、易被乙酰胆碱酯酶水解。n 临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道/膀胱功能异常。13n 发现过程14乙酰氧基 亚乙基桥 季胺基醋甲胆碱口腔粘膜干燥症S构型比R构型强卡巴胆碱毒副作用大，仅用于青光眼的治疗三个结构部分的最佳组合ONO.ClONO.ClH2NONO.ClNONH2O.Cln 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系15ON+O以两个碳原子长度为最好若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆
7、碱活性若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降n 生物碱类生物碱类M M受体激动剂受体激动剂16名称名称结构式结构式临床应用临床应用毒蕈碱毒蕈碱Muscarine毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine槟榔碱ArecolineOHONONNONOO青光眼驱绦虫药，泻药n 对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小、眼压降低。临床用其硝酸盐制成滴眼液，治疗原发性青光眼。17毛果芸香碱 PilocarpineONNOONNOOHNNOOHONNOHHNaOH,H2Oepimerizationn Pilocarpine 的衍生物n 选择性M受体亚型
8、激动剂18ORNNOORNONNO前药，生物利用度提高电子等排体：长效NSONNSNO西维美林 Cevimeline(M1/M3)2000年上市，口腔干燥症占诺美林Xanomeline(M1)阿尔茨海默病二、乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制AChE将导致 乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰 胆碱的作用19n 乙酰胆碱与酯酶结合图n 谷氨酸残基的游离羧基提供负电荷，与乙酰胆碱的季铵离子结合；邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成。n 组氨酸残基的咪唑环使Ach的羰酯基O发生部分质子化，羰基C受到丝氨酸残基的羟基的亲核进攻。n 20离子结合位点酯结合位点+NNHHisOHSerNOO-OOGlud+d-酯结合位点离子
9、结合位点n 胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程n 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 1)生物碱类：毒扁豆碱;2)季铵类：溴新斯的明 3)叔胺类：盐酸多奈哌齐;4)其它类n 不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂21AChESerOH N+OHO O SerAChEN+OON+OHO SerAChEO+AChESerOH +OOHAB溴新斯的明 Neostigmine Bromiden 3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide n 用于重症肌无力和手术后腹气涨及尿潴留n 口服后有一部分被破坏，故口服剂量要远大于注射剂量；22ON
10、NOBr-HONBrn Neostigmine的合成n Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用23HONH2(CH3)2SO4HONNaOHNaON(CH3)2NCOClONNOBrCH3ONNO.BrAChE-Ser-OHONNOBr-NOOSerAChEHONBr-H2OAChE-Ser-OHNOHOn Neostigmine的结构特点 三部分组成24季铵碱阳离子芳香环氨基甲酸酯ONNOBr-n Neostigmine Bromide 的发现25NNOOHN引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用用芳香胺代替三环结构二甲氨基甲酸酯更稳定 毒扁豆碱(Physostigmine)n
11、Neostigmine Bromide 同型药物26ONNOBr-NONOBr-NONOBr-NONO(CH2)10NONO2Br-溴新斯的明 Neostigmine Bromide溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide地美溴铵Demecarium Bromide新型抗胆碱酯酶药n 可逆性AChE抑制剂n 在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解 n 非经典的抗胆碱酯酶药 n 治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状27非经典的抗胆碱酯酶药 抗AD药NNH2NHNH2O他克林 Tacrine石杉碱甲Huperzine2
12、8H3CONOOHClPOCH3OClClOHOCH3OPOCH3OOCH3ClClNONONOCH3OCH3O加兰他敏Galantamine美曲膦酯Metrifonate敌敌畏 Dichlorvos卡巴拉汀Rivastigmine多奈哌齐Donepezil盐酸多奈哌齐 donepezil hydrochloriden 化学名：2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-1-(苯甲基)-4-哌啶基-1H-茚-1-酮盐酸盐n 强效可逆非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂n 用于治疗AD，血管性痴呆等疾病。n 与tacrin相比：作用时间长；药效强；安全性高29NOOO.HCl12345671H-茚n Donepezil 的合成30OOCHOCH2(COOH)2PyOOCOOHRaney NiOOCOOHPPAOOONO(CH3)3SOINONCHOMgBr2NaOHNOOONOOO.HCl1)5%Pd-C2)HCl不可逆胆碱酯酶抑制剂沙林 甲氟膦酸异丙酯，无色水样液体31PONCONPOFOPOFO塔崩 N,N-二甲氨基氰磷 酸乙酯,纯品是无色有水果香味的液体，1936年德国人发现。梭曼 甲氟磷酸频哪酯，无色液体，有 微弱的水果香味n 东京地铁沙林毒气事件:1995年3月20日晨，日本首都东京市区3条地铁电车内发生施放神经性毒气“沙林”事件，造成13人死亡，6000多人中毒。
