1、 慢性乙型肝炎的优化治疗慢性乙型肝炎的优化治疗 第1页，共51页。乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布WHO and CDC fact sheets,available at www.who.int and www.cdc.gov全球60亿人口20亿人曾感染HBV，占全球人口1/3慢性HBV感染者3.5-4.0亿，其中亚洲占2/3，中国占1/4 25%40%最终将死于肝功能失代偿、肝硬化或肝癌Kew MC.Viral hepatitis&liver disease,2004每年因HBV感染相关死亡者100万例,占传染病死亡率第7位第2页，共51页。全国全国HBV感染的流行情况感染的流行情况
2、根据根据1992年和年和2006年全国年全国HBV感染的血清流行病感染的血清流行病 学调查：学调查：一般人群一般人群HBsAg阳性率阳性率1992年为年为9.75%；2006年为年为 7.18；慢性乙型肝炎患者约慢性乙型肝炎患者约2000万万 3000万万 中华医学会肝病分会、感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南 2005卫生部公布2006年全国人群乙肝血清流行病学调查结果 卫生部网站2008第3页，共51页。Fattovich G et al.Hepatology 1995;Liaw YF et al.Liver 1989;Ikeda K et al.J Hepatol 1998.肝硬化失代偿期
3、肝硬化肝细胞癌(HCC)2023%615%1220%慢性乙肝是进展性疾病慢性乙肝是进展性疾病5 5年内慢性乙型肝炎的病情进展情况年内慢性乙型肝炎的病情进展情况慢性乙肝 死亡第4页，共51页。慢性乙型肝炎的难治慢性乙型肝炎的难治性性疾病疾病 HBVcccDNAHBVcccDNA不易清除，难以消除不易清除，难以消除HBVHBV；免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒；免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒；病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药；病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药；HBV DNA HBV DNA与宿主细胞与宿主细胞DNADNA整合。整合。第5页，共51页。慢性乙肝的长期性疾病慢性乙肝的长期性疾
4、病慢性乙肝的长期性，表现为病程长和疗程长。慢性乙肝的长期性，表现为病程长和疗程长。第6页，共51页。慢性乙肝的治疗目标慢性乙肝的治疗目标 持久抑制及消除持久抑制及消除HBV HBV；改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展；改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展；减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生；减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生；改善生活质量和提高生存率。改善生活质量和提高生存率。1.AASLD guideline.20072.EASL guideline 20093.APASL guideline 20084.中国“慢性乙型肝炎防治指南2005”第7页，共51页
5、。第8页，共51页。通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的疗效及治疗终点不同的疗效及治疗终点HBV DNA下下降及转阴降及转阴ALT,AST复常 HBeAg 转阴 AntiHBe 出现 HBsAg 转阴或血清转换HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者组织学改善第9页，共51页。国内、外批准用于慢性乙肝的抗国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBVHBV药药物物 干扰素干扰素 普通普通 干扰素（干扰素（conventional interferon-）聚乙二醇化聚乙二醇化 干扰素干扰素(peg-interferon-)核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物（nuc1eos(t)ide
6、 analogs）拉米夫定拉米夫定(lamivudine,LVD)阿德福韦酯阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)恩替卡韦恩替卡韦(entecavir,ETV)替比夫定替比夫定(telbivudine,LdT)替诺福韦替诺福韦(tenofovir,TDF),美国、欧盟已批淮美国、欧盟已批淮 第10页，共51页。干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝优缺点的比较核苷（酸）类似物抑制病毒作用强而快；不良反应少而轻微，可口服给药，适应证较广，可用于肝功能失代偿患者。疗程相对不固定,须长期维持治疗;疗效不够持久，停药后易复发，病情恶化；HBeAg血清学转换率低；长期应用可产生抗病毒耐
7、药，使病毒突破及病情恶化；干扰素有免疫调节和抗病毒作用;HBeAg血清学转换率较高;疗效持久;无耐药变异;有固定疗程。抑制病毒作用较弱、较慢；不良反应较明显；需要注射给药；适应证较窄，不适用于肝功能失代偿患者。第11页，共51页。第12页，共51页。慢性乙肝的优化治疗慢性乙肝的优化治疗实现优化的个体化治疗方案，应达到以下优化实现优化的个体化治疗方案，应达到以下优化指指标。标。基线低载量基线低载量HBV DNA和高和高ALT水平；水平；达到早期病毒学应答；达到早期病毒学应答；提高提高HBeAg和和HBsAg转阴和血清转换率；转阴和血清转换率；降低抗病毒耐药率。降低抗病毒耐药率。第13页，共51页
8、。基线低载量基线低载量HBV DNA和高和高ALT水平，水平，能提高抗病毒治疗的疗效能提高抗病毒治疗的疗效第14页，共51页。姚光弼 肝脏杂志 2007年第12卷第15页，共51页。第16页，共51页。77%61%0%20%40%60%80%100%ALT2ULN ALT2ULN 和 HBV DNA 9 logHBV DNA检测不到的比例()n=295n=80Han SH et al.DDW 2007 Zeuzem S.et al.Hepatology 2007;46:4(suppl.1):681ALdTLdT治疗治疗104104周时周时,基线基线ALT2ULNALT2ULN和和HBVDNA9
9、logHBVDNA9log1010的的HBeAgHBeAg阳性阳性患者，患者，HBV DNAHBV DNA检测不到的比例更高检测不到的比例更高56%全部病例n=458HBeAg阳性患者第17页，共51页。30%47%36%0%20%40%60%全部病例ALT2ULN and DNA 9 log HBeAg血清转换率%n=295n=80Han SH et al.DDW 2007 Zeuzem S.et al.Hepatology 2007;46:4(suppl.1):681AData on fileALT2ULN n=458LdT治疗慢性乙肝104周时,基线 ALT水平增高和HBV DNA载量低
10、降患者HBeAg血清转换率增高HBeAg阳性患者第18页，共51页。小结 基线基线HBV DNA低载量或低载量或(和和)ALT高水平患者，高水平患者，抗病毒的疗效增高。抗病毒的疗效增高。这种基线指标的改变是免疫清除期的表现，这种基线指标的改变是免疫清除期的表现，正是抗病毒治疗的时机。正是抗病毒治疗的时机。这种基线指标的疗效预测，是各种抗病毒药这种基线指标的疗效预测，是各种抗病毒药所共有。所共有。第19页，共51页。早期早期(24周周)病毒应答，可以预测病毒应答，可以预测慢性乙肝的疗效及降低耐药率慢性乙肝的疗效及降低耐药率第20页，共51页。早期病毒应答可预测持久病毒应答早期病毒应答可预测持久病
11、毒应答01020304050607080 400 40061%31%治疗12周HBV DNA 水平(copies/mL)P .001Farci P,et al.J Hepatol.2005;42(suppl 2):175.43/7033/106PEG IFN alfa-2a治疗176例HBeAg(-)慢性乙肝病人72 周时HBV DNA 20,000 copies/mL病人数()第21页，共51页。拉米夫定治疗拉米夫定治疗HBeAg(+)病人病人 治疗治疗 24周周HBV DNA 水水平，预测平，预测 52 周的疗效周的疗效ALT复常率52周应答率(%)104Lai CL,et al.Hepa
12、tology 2005;42(suppl 1):232A233A(Abstract 92)HBeAg转阴率0204060801004728145888979530204060801000HBV DNA 300c/mL916930620406080100104104 治疗24周血清 HBV DNA 水平(copies/mL)n=329 n=115 n=158 n=259第22页，共51页。L-dt 治疗慢性乙肝，24周HBV DNA水平预测2年病毒学应答第23页，共51页。n=183n=54n=81n=10724 周血清 HBV DNA 水平,log10 copies/mL替比夫定治疗HBeAg
13、阳性慢性乙肝，早期(24周)病毒应答预测治疗2年HBeAg血清学转换率HBeAg阳性患者Han et al 2007QL=300copies/mL治疗2年血清HBeAg血清转换率（%）第24页，共51页。早期病毒学应答可以减少耐药的发生拉米夫定29个月(中位数)的耐药率 48周时HBV DNA 水平（拷贝/ml）n=114 HBeAg()CHB阿德福韦144周的耐药率24周时HBV DNA 水平（拷贝/ml）n=159 HBeAg(+)CHBYuen MF,et al.Hepatology 2001;34(4):785791Locarnini S,et al.J Hepatol 2005;42
14、(Suppl 2):17(Abstract 36)81232640204060801002003 log4 log%耐药率426670204060801006 log%Resistance 第25页，共51页。24周血清HBV DNA 水平（copies/ml）HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者DiBisceglie A,Lai CL,Gane E,et al.Hepatology,2006,44(4,Suppl 1):230A.Abstract 112.QL=300 copies/ml第26页，共51页。核苷(酸)类似物治疗路线图概念核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答，核苷酸类似物治
15、疗路线图是根据早期病毒应答，决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药率，实现优化的个体化治疗。率，实现优化的个体化治疗。第27页，共51页。开始治疗 初始应答:从基线下降1logIU/ml核苷(酸)类似物治疗路线图概念(一)12周病毒学应答的管理流程继续治疗至24周再评估疗效 原发性无应答:从基线下降1log/IU/ml依从性差依从性好教育患者应加用或换用有效抗病毒药12周:评估初始疗效-排除原发性无应答*Keeffe et al 2007*原发性无应答：经初始治疗12周，HBV DNA水平较基线下降11ogIU/ml第28页，共51页。核苷(酸)类
16、似物治疗路线图概念(二)24周病毒学应答的管理流程完全病毒应答 60 IU/mL(300 copies/ml)部分病毒应答 602 000 IU/mL (3002 000 IU/mL(10 000 copies/ml)评估24周病毒学应答Keeffe et al 2007 继续治疗 每6个月监测一次高耐药基因屏障抗病毒药*，每3个月监测一次，至48周病毒仍阳性应加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药低耐药基因屏障抗病毒药，可加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药应加用或换用其它抗病毒药应加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药 指 LVD、LdT*指ETV、ADV、TDF第29页，共51页。中华传染病杂志 200
17、9；27（4）:255-256庄辉，翁心华,等.中华传染病杂志，2008，26(5):257-259.第30页，共51页。小结 早期病毒应答可预测抗病毒治疗的长期疗效早期病毒应答可预测抗病毒治疗的长期疗效和耐药率。和耐药率。核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答，决定下一步优化治疗方案，提高疗效，答，决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药率，实现优化的个体化治疗。降低耐药率，实现优化的个体化治疗。HBV DNA检测应尽可能使用敏感性高，重复检测应尽可能使用敏感性高，重复性好的实时性好的实时PCR法检测。法检测。早期病毒应答应使早期病毒应答应使HBV
18、DNA降至最低的检测降至最低的检测水平。水平。第31页，共51页。提高提高HBeAgHBeAg血清转换率及血清转换率及HBsAgHBsAg转阴率转阴率 和血清转换率和血清转换率第32页，共51页。HBeAg 血清转换是重要的疗效指标 Hoofnagle.Ann Intern Med 1981;Fattovich.Hepatology 1986.Di Bisceglie.Gastroenterology 1987;Niederau.N Eng J Med 1996.Chu.Gastroenterology 2002;van Zonneveld.Hepatology 2004.HBeAg 血清转换
19、(自发 or 治疗后)疾病缓解(HBV DNA;ALT)治疗终点HBsAg 消失/血清转换(理想治疗终点)减少/阻止肝硬化、HCC 发生提高生存率第33页，共51页。HBeAg和HBsAg清除可降低HCC的发生率Yang et al NEJM 2002HBsAg HBeAg 调整的相关危险性调整的相关危险性 +60.2(35.5-102.1)+-9.6(6.0-15.2)-1.011893例台湾患者随访10年第34页，共51页。Fattovich et al.Am J Gastroenterol 1998HBsAg消失是最接近临床康复的指标伴和不伴HBsAg清除的患者存活率0 2 4 6 8
20、10 12 14年不伴HBsAg清除20406080100存活率(%)伴HBsAg清除P0.001309例患者的回顾性研究，平均随访5.7年第35页，共51页。IFN-治疗患者(n=233)配对未处理的对照组(n=233)肝硬化肝硬化18%p=0.041*34%肝癌肝癌3%p=0.011*13%生存率生存率98%p=0.003*53%Lin et al.EASL 2005 and J Hepatol 2007*p vs 对照随访时间:平均 11年(中位数6.6 年;范围:1.1 到16.5年)IFNIFN 治疗亚洲治疗亚洲HBeAgHBeAg阳性慢乙肝患者的阳性慢乙肝患者的长期预后长期预后 1
21、111年随访结果年随访结果第36页，共51页。第37页，共51页。59/6914/1031.Lau et al.N Engl J Med 2005;2.Lau et al.EASL 2006派罗欣停药后派罗欣停药后1年的年的HBeAg血清转换率达到血清转换率达到42 172例接受派罗欣单药治疗48周，停药隨访48周。入选此长期随访研究中(63%为原始研究):69例患者应答和103例患者没有应答86%的起始应答患者在1年后维持应答01020304032%患者(%)87/27150原始研究1治疗后24周长期随访研究2治疗后48周14%的起始无应答的患者在治疗后6-12月出现延迟应答42%总体应答率
22、第38页，共51页。2424周时周时HBsAg HBsAg 水平与治疗后一年的效应水平与治疗后一年的效应相关相关HBsAg level(IU/mL)20,00032%52%16%在24周时 HBsAg 1500 IU/mL 的病人 51%获得治疗后1年的HBeAg 血清学转换及HBsAg转阴和血清转换率增高38.50102030405060总数HBeAg seroconversion(%患者)Lau et al.APASL 2009 Poster 08320,000HBsAg(IU/ml)5132190102030405060病人比例第39页，共51页。PEG IFN -2a单药治疗24周HB
23、eAg定量的价值（NPV 优于 HBVDNA定量的预测）All Patients(n=263)52%(n=137)21%(n=54)27%(n=72)HBeAg血清转换 72周HBeAg(PEIU/ml)24周52%(71/137)20%(11/54)100 1010-100 4%(3/72)NPV=96%Fried et al.Hepatology 2008.第40页，共51页。治疗中 HBsAg HBsAg 水平动态检测，可以区分应答者和复发者以及无应答者应答者(N=12)无应答者(N=18)Moucari et al.Hepatology 2009HBsAg log IU/mL治疗 治疗
24、应答者(N=12)复发者(N=18)第41页，共51页。核苷核苷(酸酸)类似物治疗慢性乙型肝炎类似物治疗慢性乙型肝炎 的耐药管理的耐药管理第42页，共51页。抗病毒耐药的危害及后果抗病毒耐药的危害及后果使抗病毒治疗失效；使抗病毒治疗失效；导致肝脏疾病进展；导致肝脏疾病进展；病毒学突破病毒学突破(viral breakthrough)(viral breakthrough)、生化学突破、生化学突破(biochemical breakthrough)(biochemical breakthrough)、HBVHBV血清学逆转及组织血清学逆转及组织学恶化学恶化 发生肝炎急性恶化发生肝炎急性恶化,肝脏
25、失代偿和肝衰竭肝脏失代偿和肝衰竭 肝移植失败肝移植失败降低后续抗病毒治疗的疗效及产生耐药；降低后续抗病毒治疗的疗效及产生耐药；疗效降低疗效降低 耐药率升高耐药率升高 产生多药耐药产生多药耐药抗病毒耐药株的传播抗病毒耐药株的传播?第43页，共51页。几种核苷类似物在初治患者中的耐药发生率LVD 基因型耐药2HBeAg(+)患者234655716502040608010012345耐药率(%)年数HBeAg(+)及(-)患者ETV 基因型耐药0204060801001234年数累积耐药发生概率(%)0.20.51.251.21.2ADV 基因型耐药3HBeAg(-)患者03111829020406
26、08010012345年数耐药累积发生概率(%)020406080100年数耐药率(%)HBeAg(+)HBeAg(-)LdT 基因型耐药与病毒学突破4,552521112345663278149120108N=NDNDND998796688592N=159183134NANA60N=458222458222N=对现有数据的综合(非直接比较性数据)1.Tenney DJ,et al.Hepatol Int 2008;2:A88A89,and oral presentation at APASL 2008.2.Lok A,et al.Gastroenterology 2003;125:17141
27、722.3.Hadziyannis S,et al.Gastroenterology 2006;131:17431751.4.Adapted from Standrigg DN,et al.J Hepatol 2006;44(Suppl.2):S191(Poster 514),and presentation at EASL 2006.5.Adapted from Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009:136:486495.第44页，共51页。抗病毒耐药的管理，预防重于治疗。抗病毒耐药的管理，预防重于治疗。第45页，共51页。预防抗病毒药物耐药的方法 抗病毒药
28、的合理应用；抗病毒药的合理应用；使用强效，低耐药的抗病毒药物；使用强效，低耐药的抗病毒药物；定期定期监测病毒应答；监测病毒应答；早期病毒应答早期病毒应答,快速持续抑制病毒载量至不可测水平；快速持续抑制病毒载量至不可测水平；如如疗效不佳应及时换药疗效不佳应及时换药；提高患者依从性提高患者依从性,避免不规则用药避免不规则用药 Locarnini S,et al.Antivir Ther 2004;9:679693 Richman DD.Antivir Res 1996;29:3133 第46页，共51页。发生抗病毒药耐药应用挽救治疗发生抗病毒药耐药应用挽救治疗(Rescue therapy)早期应
29、用挽救治疗，在出现早期病毒突破时及时应早期应用挽救治疗，在出现早期病毒突破时及时应用可提高疗效；用可提高疗效；換用或加用无交叉耐药的抗病毒药；換用或加用无交叉耐药的抗病毒药；加用优于换用，可降低耐药率。加用优于换用，可降低耐药率。第47页，共51页。L180MA181V/TT184G/S/A/CS202GM204V/1N236TM250VLVDFTCLdTADVETVrtM204V/IrtM204V/I途径相关的交叉耐药途径相关的交叉耐药第48页，共51页。现有核苷现有核苷(酸酸)类似物耐药后挽救类似物耐药后挽救治疗方案治疗方案药物耐药药物耐药挽救治疗方案挽救治疗方案拉米夫定耐药 加用阿德福韦
30、或替诺福韦 换用恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险)阿德福韦耐药 加用拉米夫定或替比夫定 换用/加用恩替卡韦(如果事先没有拉米夫定耐药可换用)替比夫定耐药 加用阿德福韦或替诺福韦 换用恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险)恩替卡韦耐药 加用阿德福韦或替诺福韦Lok ASF&McMahon BJ.AASLD Practice Guideline 2007 Hepatology 2007;45:507539.第49页，共51页。总结总结 HBV感染呈全球性流行，尤其是亚洲。我国是感染呈全球性流行，尤其是亚洲。我国是HBV感染的高流行区。危害性感染的高流行区。危害性极大。极大。慢性乙型肝炎是一种进展性、难治性和长期性的传染病。慢性乙型肝炎是一种进展性、难治性和长期性的传染病。控制及预防控制及预防HBV感染的主要措施是规范化接种乙肝疫苗。感染的主要措施是规范化接种乙肝疫苗。抗病毒治疗是对慢性乙肝的关键治疗抗病毒治疗是对慢性乙肝的关键治疗,需要长期、持久和最大限需要长期、持久和最大限度抑制病毒复制。度抑制病毒复制。抗病毒治疗要重视优化和个体化治疗，尚需不断发展和完善，才能持久、抗病毒治疗要重视优化和个体化治疗，尚需不断发展和完善，才能持久、有效抑制病毒，提高疗效，达到慢性乙肝的治疗目标。有效抑制病毒，提高疗效，达到慢性乙肝的治疗目标。第50页，共51页。第51页，共51页。
