1、何何 进进中山大学中山医学院药理中山大学中山医学院药理甲状腺激素甲状腺激素n维持机体正常代谢，促进生长发育维持机体正常代谢，促进生长发育n甲状腺素甲状腺素(thyroxine,tetraiodothyronine,T4,)and 三碘甲状腺原氨酸三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3,)甲状腺激素的分泌调节甲状腺激素的分泌调节【甲状腺激素的合成，贮存，分泌与调节甲状腺激素的合成，贮存，分泌与调节】碘的摄取碘的摄取:甲状腺腺泡细胞有高度摄取和浓集碘的能力，正甲状腺腺泡细胞有高度摄取和浓集碘的能力，正常时比血浆高常时比血浆高25倍，甲亢时高倍，甲亢时高250倍倍。碘的活化与酪氨酸
2、碘化碘的活化与酪氨酸碘化:一碘酪氨酸（一碘酪氨酸（MIT)二碘二碘酪氨酸酪氨酸(DIT)偶联偶联:MIT+DIT -T3 DIT+DIT-T4释放释放:在蛋白水解酶作用下，在蛋白水解酶作用下，TG分解且释放出分解且释放出T3,T4,进入血液。进入血液。合成场所：合成场所：甲状腺球蛋白（甲状腺球蛋白（TG).所需要的酶：所需要的酶：过氧化物酶，蛋白水解酶，脱碘酶过氧化物酶，蛋白水解酶，脱碘酶甲状腺激素的合成甲状腺激素的合成-n过氧化物酶（peroxydase,TPO）的功能：产生活性碘I+碘化甲状腺球蛋白（thyroglobulin,Tgb）的酪氨酸残基：uMIT:monoiodotyrosin
3、euDIT:diiodotyrosine 缩合 MIT and DIT：uT3:triiodothyronineT4:tetraiodothyronine腺泡腺泡腺泡腔腺泡腔甲状腺激素的合成甲状腺激素的合成-n甲状腺激素的药代动力学甲状腺激素的药代动力学：T4 口服吸收口服吸收50%75%T3 口服吸收口服吸收90%95%黏液性水肿：黏液性水肿：T4 与与 T3吸收障碍，需注射给药吸收障碍，需注射给药 甲状腺激素的外周代谢甲状腺激素的外周代谢u20%血中血中 T3:甲状腺分泌甲状腺分泌u80%血中血中 T3:在肝中由在肝中由T4转化转化（T3活性比活性比T4强）强）active isomeri
4、nactive isomern作用机制作用机制游离游离 T4 与与 T3 扩散入细胞内扩散入细胞内细胞内：细胞内：uT4 转化为转化为 T3 uT3 核内核内 结合特异性结合特异性 T3 核受体核受体 u核受体激活核受体激活导致导致 mRNA 转转录与蛋白合成增加：录与蛋白合成增加：examples-p增加增加Na+/K+ATPase促进促进 ATP 产生与消耗，增加氧产生与消耗，增加氧的消耗的消耗n甲状腺激素的生理作用甲状腺激素的生理作用对生长发育的影响对生长发育的影响u强化生长激素的作用强化生长激素的作用u促进骨化促进骨化u促进器官成熟促进器官成熟对神经系统的影响对神经系统的影响u中枢神经
5、系统中枢神经系统:p神经元迁移、突触发生神经元迁移、突触发生 p未经治疗的儿童期甲低未经治疗的儿童期甲低 呆小病（呆小病（cretinism）：智力低下）：智力低下u外周神经系统外周神经系统:p强化儿茶酚胺的作用强化儿茶酚胺的作用 心率、心输出量、心脏心率、心输出量、心脏肥大肥大对代谢的影响对代谢的影响u产热与氧耗产热与氧耗 甲亢：怕热甲亢：怕热甲低：怕冷甲低：怕冷u蛋白合成蛋白合成:影响生长影响生长 脂肪合成与分解脂肪合成与分解:甲亢：甲亢：低胆固醇血症低胆固醇血症甲低：甲低：高胆固醇血症高胆固醇血症葡萄糖合成葡萄糖合成:血糖血糖 水、电解质代谢水、电解质代谢:甲低：甲低：水肿水肿n甲状腺制
6、剂：甲状腺制剂：生物来源：从动物甲状腺提取，生物生物来源：从动物甲状腺提取，生物活性变化大，少用活性变化大，少用合成：合成：u左甲状腺素左甲状腺素(Levothyroxine,L-T4)u优甲状腺素优甲状腺素Liotrix-T4 and T3 混混合物合物左甲状腺素左甲状腺素(L-T4)：应用：应用：u甲状腺激素替代治疗：甲低患者甲状腺激素替代治疗：甲低患者p呆小病呆小病-儿童儿童智力低下智力低下p黏液性水肿黏液性水肿-成人成人uTSH 抑制性治疗：抑制性治疗：p单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿 p甲状腺癌术后治疗甲状腺癌术后治疗儿童期甲低儿童期甲低 呆小病呆小病成人甲低成人甲低黏液性水肿黏液性水
7、肿u左甲状腺素应用的合理性：左甲状腺素应用的合理性：p价格低价格低 p稳定稳定 p非抗原性非抗原性p长半衰期（长半衰期（7天）天）-一天一次给药一天一次给药p由于由于T4 在胞内转化为在胞内转化为T3，给予，给予T4 可可以产生两种激素以产生两种激素碘塞罗宁（碘塞罗宁（Liothyronine,T3）-u比左甲状腺素，作用强比左甲状腺素，作用强34倍，起效时间更快倍，起效时间更快u不推荐用于常规替代治疗，因为：不推荐用于常规替代治疗，因为：p半衰期短（每天使用几次）半衰期短（每天使用几次）p价格较贵价格较贵 p 较高的心脏毒性：心动过速、心脏肥大较高的心脏毒性：心动过速、心脏肥大u多用于：多用
8、于：p黏液性水肿黏液性水肿-T3 与与 T4 合用合用p短期短期TSH 抑制性治疗抑制性治疗uT3-禁用于心脏疾病患者禁用于心脏疾病患者甲状腺功能亢进（甲状腺功能亢进（Hyperthyroidism）n甲状腺激素分泌过多引起以代谢紊乱为特甲状腺激素分泌过多引起以代谢紊乱为特征的临床综合症征的临床综合症n病因：病因：突眼性甲状腺肿（突眼性甲状腺肿（GravesGraves disease disease）慢性甲状腺炎（慢性甲状腺炎（Chronic Chronic thyroiditisthyroiditis）自发性甲状腺功能增强（自发性甲状腺功能增强（thyroid gland thyroid
9、gland hyperfunctionhyperfunction）-甲亢，甲亢，眼球突出眼球突出，甲状腺结节性增生，甲状腺结节性增生突眼性甲状腺肿突眼性甲状腺肿Graves desease甲亢的治疗甲亢的治疗n抗甲状腺药抗甲状腺药-包括：包括：硫脲类硫脲类（thioamides）碘化物（碘化物（iodine and iodides）受体阻断剂受体阻断剂（adrenoceptor blockers）n放射性碘放射性碘（radioactive iodine）-损损毁部分甲状腺组织毁部分甲状腺组织n甲状腺次全切除甲状腺次全切除（subtotal thyroidectomy）硫脲类药硫脲类药thioa
10、mides 甲亢主要的内科治疗药物甲亢主要的内科治疗药物n硫氧嘧啶类硫氧嘧啶类 thiouracils甲硫氧嘧啶甲硫氧嘧啶(methylthiouracil,MTU)丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)n咪唑类咪唑类 imidazoles 甲硫咪唑甲硫咪唑（Methimazole）卡比马唑卡比马唑（Carbimazole）n丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶快速吸收快速吸收 生物利用度：生物利用度：80%肝中代谢；肾排泄；肝中代谢；肾排泄；半衰期短，半衰期短，1.5h，但可在甲状腺聚集，但可在甲状腺聚集由于蛋白结合率高，由于蛋白结合率高，丙基硫氧嘧啶越过丙基硫氧嘧啶越过胎
11、盘屏障比甲硫咪唑少胎盘屏障比甲硫咪唑少u丙基硫氧嘧啶用于妊娠妇女更好丙基硫氧嘧啶用于妊娠妇女更好n甲硫咪唑甲硫咪唑作用比丙基硫氧嘧啶强作用比丙基硫氧嘧啶强1010倍倍口服吸收好口服吸收好 在甲状腺内聚集在甲状腺内聚集 可越过胎盘屏障可越过胎盘屏障n作用机制：硫脲类作用机制：硫脲类 主要作用：抑制过氧化物酶主要作用：抑制过氧化物酶阻断甲状腺阻断甲状腺素合成素合成u已合成的激素耗竭后，才产生药效已合成的激素耗竭后，才产生药效-起效起效慢（产生药效需要慢（产生药效需要23周）周）丙基硫氧嘧啶抑制外周丙基硫氧嘧啶抑制外周T4 转化为转化为 T3（快（快速降低血速降低血T3水平）水平），而，而甲硫咪唑没
12、有这种甲硫咪唑没有这种作用作用u甲状腺危象：丙基硫氧嘧啶优于甲状腺危象：丙基硫氧嘧啶优于甲硫咪甲硫咪唑（唑（T3比比T4作用强作用强）n临床应用：硫脲类临床应用：硫脲类甲亢内科治疗甲亢内科治疗u主要药物主要药物放射碘治疗术前准备放射碘治疗术前准备u硫脲类硫脲类（术前（术前12 月）月）-控制甲亢控制甲亢甲亢手术术前准备甲亢手术术前准备u硫脲类硫脲类（术前（术前12 月）月）-控制甲亢控制甲亢u高浓度碘高浓度碘（术前（术前710 天）天）-使甲状腺变小、使甲状腺变小、变硬，减少充血，利于手术进行变硬，减少充血，利于手术进行甲状腺危象甲状腺危象 u甲状腺危象：丙基硫氧嘧啶优于甲状腺危象：丙基硫氧嘧
13、啶优于甲硫咪唑甲硫咪唑n不良反应：硫脲类不良反应：硫脲类:发生率：发生率：3%7%常见：轻度、常见：轻度、丘疹性荨麻疹性皮疹丘疹性荨麻疹性皮疹 粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症:最严重的不良反应最严重的不良反应u发生率：发生率：0.3%0.6%;u严重的喉痛或发热严重的喉痛或发热u停药后可减轻；给予重组人粒细胞集落刺激停药后可减轻；给予重组人粒细胞集落刺激因子因子u风险增大，在风险增大，在 p老年人老年人p使用高剂量使用高剂量甲硫咪唑的患者甲硫咪唑的患者低浓度碘低浓度碘n可用来合成甲状腺激素可用来合成甲状腺激素n预防或治疗预防或治疗单纯性甲状单纯性甲状腺肿腺肿-以缺碘为主的代以缺碘为主的代偿性甲状腺肿
14、大，不伴偿性甲状腺肿大，不伴有甲亢的症状或体征有甲亢的症状或体征simple goiter高浓度碘高浓度碘n对甲状腺的作用：对甲状腺的作用：抑制激素合成抑制激素合成抑制激素释放抑制激素释放主要作用主要作用u机制：抑制甲状腺球蛋白水解酶机制：抑制甲状腺球蛋白水解酶抑制抑制 TSH 分泌分泌 减小甲状腺体积与血管床体减小甲状腺体积与血管床体积积-连续治疗连续治疗1015后产生最大效应后产生最大效应n单独使用碘治疗：单独使用碘治疗：不合适；不合适；碘的抑制作用只能持续碘的抑制作用只能持续28周周单独使用碘单独使用碘治疗不能控制甲亢；治疗不能控制甲亢；n临床应用：临床应用：用于用于甲状腺危象甲状腺危象
15、的短期治疗的短期治疗u主要治疗药物；主要治疗药物；u抑制激素释放；抑制激素释放；甲亢手术术前准备甲亢手术术前准备 减小甲状腺体积、减小甲状腺体积、血管床体积、脆性血管床体积、脆性u手术前，硫脲类药控制甲亢症状后，再使手术前，硫脲类药控制甲亢症状后，再使用大剂量碘用大剂量碘u术前术前710 天使用天使用不用于放射性碘治疗术前准备不用于放射性碘治疗术前准备u抑制放射性碘吸收抑制放射性碘吸收n主要不良反应主要不良反应：妊娠期长期使用碘：妊娠期长期使用碘：禁止禁止-碘越过胎盘碘越过胎盘屏障，可能引起胎儿甲状腺肿屏障，可能引起胎儿甲状腺肿n碘使用注意事项碘使用注意事项：硫脲类药控制甲亢症状后，才使用（硫
16、脲类药控制甲亢症状后，才使用（先使先使用碘，再使用硫脲类药，会影响硫脲类药用碘，再使用硫脲类药，会影响硫脲类药的治疗效果的治疗效果）不用于放射性碘治疗术前准备不用于放射性碘治疗术前准备放射性碘放射性碘 Radioactive Iodinen131I：放射性同位素n作用机制：快速吸收，被甲状腺摄取；贮存在腺泡的胶质内；射线是治疗作用的基础-几周内甲状腺实质损毁，而周围组织无损伤n适应症：适应症：老年病人或伴有心脏疾病的甲亢患者老年病人或伴有心脏疾病的甲亢患者突眼性甲状腺肿术后复发；突眼性甲状腺肿术后复发；抗甲状腺药物治疗无效；抗甲状腺药物治疗无效；n放射性碘治疗的优点：放射性碘治疗的优点：疗效好
17、疗效好 容易使用容易使用 价格低价格低 无痛治疗无痛治疗n放射性碘治疗的不良反应：放射性碘治疗的不良反应：过量易导致甲低过量易导致甲低 n131131I I产生的产生的 射线（射线（1 1）电离能力弱，穿透能力强，电离能力弱，穿透能力强，可用外部探可用外部探测法定量检测测法定量检测临床应用：甲状腺功能测定临床应用：甲状腺功能测定n禁忌症：禁忌症：131131I-I-不用于妊娠妇女以及哺乳妇女不用于妊娠妇女以及哺乳妇女（碘越过胎盘屏障并可分泌到乳汁中）（碘越过胎盘屏障并可分泌到乳汁中）儿童，重症甲亢儿童，重症甲亢 受体阻断剂受体阻断剂 adrenoceptor blockersn使用的合理性：使
18、用的合理性：减少甲亢的交感神经兴奋效应减少甲亢的交感神经兴奋效应抑制外周抑制外周T4 转化为转化为 T3n快速产生药效快速产生药效n治疗甲亢与治疗甲亢与甲状腺危象甲状腺危象的辅助药物的辅助药物n药物选择：药物选择：metoprolol,propranolol,atenolol抗甲状腺抗甲状腺药物药物131131I I治疗治疗 手术治疗手术治疗可靠性可靠性很好很好好好好好达到正常功能时达到正常功能时间间4-84-8周周三个月三个月1 1周周费用费用一般一般低低高高治愈率治愈率10-30%10-30%90%90%85%85%复发率复发率50%50%10%10%6-25%6-25%发生甲低发生甲低 的危险性的危险性不大不大 可能可能25-70%25-70%6-50%6-50%甲亢治疗方法评价甲亢治疗方法评价
