1、T cell mediated immune responseT细胞介导的免疫应答皮质皮质髓质髓质皮髓质交界处皮髓质交界处胸腺细胞胸腺细胞皮质上皮细胞皮质上皮细胞髓质上皮细胞髓质上皮细胞DC细胞细胞巨噬细胞巨噬细胞胸腺的结构T细胞的发育骨髓骨髓胎肝胎肝胸腺胸腺皮质皮质 髓质髓质外周外周uT细胞来源于骨髓,在胸腺中”受训”u胸腺中的T细胞，循DN细胞、DP细胞、SP细胞的三个主要阶段进行发育u皮质区胸腺上皮细胞对DP细胞进行阳性选择u髓质区APC细胞对SP细胞进行阴性选择u皮质区胸腺上皮细胞对DP细胞进行阳性选择：赋予T细胞MHC限制性u髓质区APC细胞对SP细胞进行阴性选择：维持T细胞的中枢免
2、疫耐受u皮质区胸腺上皮细胞对DP细胞进行阳性选择，在赋予T细胞MHC限制性的同时诱导DP细胞分化为SP细胞。uCD4+或CD8+的命运决定：一种解释是TCRco-receptor与MHC配体的相互作用发布指令给细胞采用哪种途径和哪一个不相称的共受体编码基因停止转录另一解释是，在随机的世系选择和CD4或CD8的表达消失之后，进一步的成熟则依赖于一种信号，而这种信号则需要剩余的共受体的 MHC 类别特异性和细胞的TCR 相匹配T细胞的生活史T细胞的生活史外周淋巴结外周淋巴结胸腺胸腺被感染的部位被感染的部位(效应部位效应部位)T细胞在宿主免疫防御中的作用Th细胞细胞CTL细胞细胞分泌细胞因子分泌细胞
3、因子杀伤靶细胞杀伤靶细胞T细胞激活的步骤抗原识别抗原识别T细胞活化细胞活化克隆增殖克隆增殖细胞分化细胞分化效应功能发挥效应功能发挥Interaction between T cells and APCThe TCR of CD4+and CD8+T cells recognizes MHC-bound peptide+portions of the MHC.Other T cells(gd T cells,NKT cells)recognize non-peptide antigens;these are small cell populations whose function is unc
4、lear.TCR对pMHC的识别Immunological synapse 免疫突触免疫突触免疫突触:T细胞与细胞与APC细胞结合面多个分子对的相互作用形成的一种特殊结构细胞结合面多个分子对的相互作用形成的一种特殊结构Immunological synapse 免疫突触第第1信号：信号：T细胞与肽细胞与肽-MHC复合体复合体(pMHC)特异性结合，由特异性结合，由CD3分子向胞内分子向胞内传递刺激信号，传递刺激信号，CD4/8可分别识别和结合可分别识别和结合APC或靶细胞表面的或靶细胞表面的MHCII/I类分子，增类分子，增强强TCR与与pMHC结合亲和力，是结合亲和力，是T细胞激细胞激活的活
5、的必要条件必要条件；第第2信号：信号：协同刺激分子协同刺激分子(CD40/CD40L、CD28/B7)有助于维持和加强有助于维持和加强T细胞和细胞和APC的直接接触，是的直接接触，是T细胞激活的细胞激活的必要条件必要条件；第第3信号：信号：CD3分子向胞内传递刺激信号，分子向胞内传递刺激信号，导致导致LFA-1分子构象改变，并增强其与分子构象改变，并增强其与ICAM-1结合的亲和力，在结合部位形成结合的亲和力，在结合部位形成免疫突触，从而稳定并延长免疫突触，从而稳定并延长T细胞和细胞和APC间的结合时间。另外，间的结合时间。另外，T细胞的充分活化细胞的充分活化还有赖于多种细胞因子的参与，是还有
6、赖于多种细胞因子的参与，是T细胞细胞激活的激活的充分条件充分条件。免疫突触的形成1.表面分子相互作用连接表面分子相互作用连接 2.TCR-pMHC向中央移动向中央移动 3.稳定免疫突触的形成稳定免疫突触的形成Co-stimulatory and co-inhibitory molecules and their cognate ligands共抑制共抑制共刺激共刺激TCR信号转导通路u Lck/Fyn,Src家族成员酪氨酸蛋白激酶家族成员酪氨酸蛋白激酶Vav 1LATIP3Ca+ERK1/2AntigenAP-1APCCalcineurinNFATFynCdc42PLCSykZAP70ZAP7
7、0ZAP70Grb2LckLATSLP76SLP76GADSGADSGADSSLP76SKAP55ICAM1Vav 1SosRasRafMEK1/2DAGPKCRac1ADAPADAPVASPNckPAK1CARMANFBP50/52JNKItkWASPArp2/3SKAP55GRPBcl10IKKIKKCamKIITCR Signaling General pathways1、PKC活化途径:IP3途径&DAG途径2、Ras-MAP活化途径LckTCR CD-28 co-stimulation LATIP3Ca+ERK1/2AntigenAP-1APCCalcineurinNFATFynCd
8、c42PLC1SykZAP70ZAP70ZAP70Grb2LckLATSLP76SLP76GADSGADSGADSSLP76ICAM1Vav 1SosRasRafMEK1/2DAGPKCRac1ADAPADAPNckPAK1CARMA1NFBP50/52JNKItkWASPArp2/3SKAP55CD28CD80CD28PI3KPDKPKBGSK3BCLxLVav 1Bcl10IKKThe B7:CD28 familyDifferent membersof the B7-CD28families servedifferent roles instimulating and suppressin
9、g immune responses.原初型T细胞激活后的扩增 T细胞接受刺激后，合成和分泌其生长所需的各种CK及其受体，其中最重要的是IL-2/IL-2R，进而使T细胞发生克隆扩增。T细胞每天分裂2-3次，约持续4-5天。增殖的结果产生大量具有特异性的子代细胞克隆。IL2是最重要的促扩增因子1.T细胞分泌细胞分泌IL22.诱导高亲和力型诱导高亲和力型IL2受体表达，增受体表达，增强强IL2的作用效应的作用效应IL2是最重要的促扩增因子每种亚群的Th细胞其激活后分泌的细胞因子中总有至少1个是其强效分化诱导因子CD4+Th subsets IL12Th1亚群细胞的分化uIL12和IFN诱导Th0
10、向Th1分化Th1 cells develop in response to microbes that activate dendritic cells and macrophages(most ingested bacteria and viruses).Th1亚群细胞的效应功能uTh1的主要效应:(1)辅助诱导CTL细胞活化；(2)释放细胞因子募集活化单核/巨噬细胞，诱导细胞免疫反应。uTH1 cells stimulate phagocyte-dependent host defense,the defense mechanism that works against most bac
11、teria and viruses that enter tissues and are ingested by phagocytes Th1在清除细胞内病原体中发挥重要的作用uIL4和IL5诱导Th0向Th2分化Th2亚群细胞的分化Th2 cells develop in response to organisms that induce the local production of IL-4 and do not activate macrophages and dendritic cells strongly.Th2亚群细胞的效应功能uTh2 cells combat helminth
12、s,provide defense at mucosal barriers(“barrier immunity”),and are involved in allergic reactions.uTh2的主要效应:(1)辅助体液免疫应答；(2)参加超敏反应(如激活肥大细胞脱粒反应对抗寄生虫)。Th2在清除细胞外病原体，辅助B细胞产生抗体以及机体产生过敏性反应中起到关键的作用Th17亚群细胞的分化uIL6和TGF诱导Th0向Th17分化Th17亚群细胞的效应功能u Th17 cells combat extracellular bacteria and fungi.These microbes
13、activate DCs to produce Th17-inducing cytokines.Th17 cells are also involved in many inflammatory diseases.uTh17的主要效应:(1)分泌细胞因子介导前炎症反应；(2)参与自身免疫病的发生。Th17主要对抗细胞外的细菌和真菌等病原，也在自身免疫病的发生中起到作用Tfh亚群细胞的效应功能uTfh(滤泡辅助T细胞)的主要效应:分泌IL21、IL4等细 胞 因 子，表 达CD40L/ICOS等激活B细胞，辅助B细胞在生发中心的存活和增值，促进浆细胞分化、抗体类别转换和抗体亲和力成熟。uIL6和
14、IL21诱导Th0向Tfh分化活化Th细胞的类型和功能汇总uTh1亚群：主要分泌IL-2、IFN-和TNF Th1型细胞因子可以引导先天免疫系统和获得性免疫系统产生对抗病毒和细菌特别有效的细胞和抗体，主要刺激CTLuTh2亚群：主要分泌IL-4、IL-5和IL-10 Th2型细胞因子是可以促使产生大量的抗体抵抗寄生虫（抗体为IgE）或黏膜感染（抗体为IgA），主要刺激抗体产生uTh17亚群：主要分泌TGF-、IL-17A、IL-17F、IL-22、IL23 Th17细胞产生的IL-17能有效地介导中性粒细胞的动员,从而有效地介导了前炎症反应,过量的Th17细胞会引发严重的自体免疫疾病Th1/T
15、h2的平衡Th1/Th2的平衡类风湿性关节炎、I型糖尿病、莱姆病、多发性硬化、慢性甲状腺炎等系统性红斑狼疮、硬皮病以及HIV感染等Th1/Th2的平衡可能决定感染的结局利什曼原虫利什曼原虫 麻风杆菌麻风杆菌结核型麻风（轻型）瘤型麻风（重型）CTL的活化活化CTL的细胞毒作用和机制(CD8+)u释放穿孔素和颗粒酶B杀伤靶细胞：由CTL上的黏附分子将靶细胞紧紧连在一起，同时，CTL细胞将穿孔素和颗粒酶B的混合物运至靶细胞表面，并被后者摄入，导致后者凋亡uFas/FasL途径杀伤靶细胞：CTL还通过一种位于CTL表 面 的 蛋 白 F a s 配 体（FasL）行使其杀伤作用。当FasL与靶细胞表面
16、的Fas蛋白结合，就可启动靶细胞的自杀程序，进而，靶细胞通过凋亡而死亡。uTNF途径杀伤靶细胞：CTL分泌TNF-,TNF-与FasL的作用类似，可通过与其靶细胞上TNFR受体作用，募集并激活caspase8，最终使细胞死亡。Fas/FasL pathwayCaspase：含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Granzyme pathwayTNF pathwayActivation-induced cell death(AICD)活化诱导细胞凋亡uAICD是免疫细胞活化并发挥完功能后自发的细胞凋亡AICD受IL2调节1.记忆性记忆性T细胞细胞(memory T cell,Tm)指对特异性抗原有记忆能
17、力、寿命指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的较长的T细胞。在效应性细胞。在效应性T细胞细胞(effector T cell,Te)扩增后，部分细胞扩增后，部分细胞分化为分化为Tm，再次遇到相同抗原可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。，再次遇到相同抗原可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。2.小鼠小鼠Tm为为CD44high，Te为为CD44low;人类人类Tm为为CD45RO+，CD45RA+；3.与初始与初始T细胞相比，细胞相比，Tm的活化对抗原浓度需求较低，对协同刺激信号的活化对抗原浓度需求较低，对协同刺激信号的依赖性较低，分泌更多的细胞因子，对细胞因子敏感性更强；的依赖性较低，分泌更多的细胞因子，对细胞因子敏感性更强；4.Tm分为分为CD4+和和CD8+两种。两种。CD8+Tm的产生无需的产生无需Th分泌的细胞因子参分泌的细胞因子参与，维持无需抗原持续刺激和与，维持无需抗原持续刺激和Th辅助，辅助，IFN 及及IL-15在其维持中发挥在其维持中发挥重要作用。重要作用。记忆性T细胞本章要点1.活化Th细胞的类型和功能2.活化CTL杀伤靶细胞的三种机制3.IL2在T细胞活化调节中的主要作用4.决定Th0向不同类型的Th细胞分化的细胞因子有哪些
