1、爱若华爱若华-风湿科的核心用药风湿科的核心用药爱若华爱若华-风湿科的核心用药风湿科的核心用药n爱若华多途径的作用机制爱若华多途径的作用机制n爱若华风湿科应用爱若华风湿科应用n爱若华安全性爱若华安全性爱若华爱若华-风湿科的核心用药风湿科的核心用药n爱若华多途径的作用机制爱若华多途径的作用机制n爱若华风湿科应用爱若华风湿科应用n爱若华安全性爱若华安全性爱若华爱若华-风湿科的核心用药风湿科的核心用药 来氟米特被哪些指南所推荐？来氟米特被哪些指南所推荐？FDAFDA批准：批准：来氟米特是第一来氟米特是第一个针对个针对RARA，可改，可改变病程及减轻骨变病程及减轻骨质破坏的病程改质破坏的病程改善药。善药
2、。20152015ACRACR&20082008年年ACRACR指南指南 无论单药还是联合治疗，两者都是无论单药还是联合治疗，两者都是“锚定药锚定药”Both are for monotherapy or combination therapy 也是获得缓解后治疗的首选药物也是获得缓解后治疗的首选药物Arthritis Rheum 2008;59(6):762-784.不论患者是否具有预后不良因素不论患者是否具有预后不良因素,对于任何病程以及对于任何病程以及任何疾病活动度的患者任何疾病活动度的患者,初始治疗都推荐使用来氟米初始治疗都推荐使用来氟米特特(LEFLEF)或甲氨蝶呤或甲氨蝶呤(MTX
3、MTX)单药治疗单药治疗.1.预后不良因素2.高度活动1.预后不良因素2.疾病中度活动3.短病程1.预后不良因素2.疾病高度活动3.长病程LEFAAAMTXA/BA?Arthritis Rheum 2008;59(6):762-784.20082008年年ACRACR指南指南小分子小分子DMARDsDMARDs是是RARA治疗的基础用药，而爱若华做为治疗的基础用药，而爱若华做为一线一线DMARDsDMARDs20102010年年EULAREULAR指南指南Ann Rheum Dis 2010;69(6):964-975.2015年年ACR指南推荐指南推荐达标治疗：临床缓解或低疾病活动度达标治疗
4、：临床缓解或低疾病活动度患者分期：早期类风湿关节炎患者分期：早期类风湿关节炎 中长期或确诊类风湿关节炎中长期或确诊类风湿关节炎DMARDs单药：单药：MTX、LEF、SSZ或或HCQ来氟米特（爱若华）治疗来氟米特（爱若华）治疗RARAF爱若华是一种多途径、高效、高安全性的小分子爱若华是一种多途径、高效、高安全性的小分子DMARDsDMARDsF爱若华是爱若华是FDAFDA批准的第一个口服小分子批准的第一个口服小分子DMARDsDMARDsF爱若华是治疗爱若华是治疗RARA的小分子的小分子DMARDsDMARDs的核心用药的核心用药来氟米特（爱若华）治疗来氟米特（爱若华）治疗RARA 单药治疗，
5、总体疗效优于或与单药治疗，总体疗效优于或与MTXMTX相当，优于相当，优于SSZSSZ 有效阻止有效阻止/延缓骨质破坏，优于或与延缓骨质破坏，优于或与MTXMTX相当，优于相当，优于SSZSSZ 与与MTXMTX联合，能增加疗效，有效治疗难治性联合，能增加疗效，有效治疗难治性RARA 与生物制剂联合治疗，疗效优于或与与与生物制剂联合治疗，疗效优于或与与MTXMTX相当，相当，甚至更优甚至更优 大样本临床观察显示，长期维持疗效稳定，安全性大样本临床观察显示，长期维持疗效稳定，安全性良好良好 国际指南公认治疗国际指南公认治疗RARA的首选、核心小分子的首选、核心小分子DMARDsDMARDs类风湿
6、关节炎（类风湿关节炎（RARA）系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮/狼疮性肾炎（狼疮性肾炎（SLE/LNSLE/LN）银屑病银屑病/银屑病关节炎银屑病关节炎ANCAANCA相关性血管炎相关性血管炎其它风湿病其它风湿病唯一唯一SFDASFDA批准的批准的“活动性活动性LN”LN”适应症药物适应症药物20102010年，中华医学会肾脏病学分会，年，中华医学会肾脏病学分会，来氟米特来氟米特（爱若华）治疗免疫性肾脏疾病的专家共识（爱若华）治疗免疫性肾脏疾病的专家共识循证医学证据均来源于中国人群循证医学证据均来源于中国人群诱导及维持全程有效诱导及维持全程有效来氟米特说明书来氟米特说明书 2009Lupus 2
7、010;19(Suppl):CS12.5&PO2.D.46Ann Rheum Dis 2006;65:417-8.Lupus 2008;17:638-44.类风湿关节炎（类风湿关节炎（RARA）系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮/狼疮性肾炎（狼疮性肾炎（SLE/LNSLE/LN）银屑病银屑病/银屑病关节炎银屑病关节炎ANCAANCA相关性血管炎相关性血管炎其它风湿病其它风湿病爱若华爱若华-国外治疗指南推荐的一线用药国外治疗指南推荐的一线用药n20092009年，银屑病和银屑病关节炎研究组年，银屑病和银屑病关节炎研究组（GRAPPAGRAPPA）推荐：爱若华是银屑病关节炎中重度周围）推荐：爱若华是银屑
8、病关节炎中重度周围关节病变以及皮肤病变的一线关节病变以及皮肤病变的一线DMARDsDMARDs（证据等级均（证据等级均为为A A级）。级）。ARD.2009;68:1387-1394n20112011年，欧洲风湿病学会推荐：爱若华作为活动性年，欧洲风湿病学会推荐：爱若华作为活动性银屑病关节炎的首选治疗药物之一。银屑病关节炎的首选治疗药物之一。ARD.2012;71：4-12类风湿关节炎（类风湿关节炎（RARA）系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮/狼疮性肾炎（狼疮性肾炎（SLE/LNSLE/LN）银屑病银屑病/银屑病关节炎银屑病关节炎ANCAANCA相关性血管炎相关性血管炎其它风湿病其它风湿病爱若华爱
9、若华-国外治疗指南推荐的一线用药国外治疗指南推荐的一线用药2007年，英国风湿病学会推荐：爱若华（20-30 mg/d）可替代硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，用于ANCA相关性血管炎维持期治疗。Rheumatology.2007;46：1615-1616.欧洲风湿病学会推荐：爱若华联合低剂量糖皮质激素可有效用于ANCA相关性血管炎的维持缓解治疗。ARD.2009;68:310-317.ANCA相关性血管炎相关性血管炎爱若华爱若华-国外国外ANCAANCA相关性血管炎治疗指南推荐的维相关性血管炎治疗指南推荐的维持期药物；持期药物；和和MTXMTX、AZAAZA或或MMFMMF相比较，爱若华是相比较，爱若华是
10、ANCAANCA相关性血相关性血管炎维持缓解治疗方案中的最佳选择；管炎维持缓解治疗方案中的最佳选择；有效控制复发，稳定患者生活质量；有效控制复发，稳定患者生活质量；推荐剂量：推荐剂量：202030mg/d 30mg/d，有效应用于，有效应用于ANCAANCA相关性相关性血管炎的维持缓解。血管炎的维持缓解。类风湿关节炎（类风湿关节炎（RARA）系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮/狼疮性肾炎（狼疮性肾炎（SLE/LNSLE/LN）银屑病银屑病/银屑病关节炎银屑病关节炎ANCAANCA相关性血管炎相关性血管炎其它风湿病其它风湿病大大动脉炎动脉炎风湿性多肌痛和巨细胞性动脉炎风湿性多肌痛和巨细胞性动脉炎干燥综
11、合征干燥综合征强直性脊柱炎强直性脊柱炎多发性肌炎多发性肌炎StillStill病、木村病和病、木村病和CoganCogan综合征等综合征等爱若华爱若华-风湿科的核心用药风湿科的核心用药n爱若华多途径的作用机制爱若华多途径的作用机制n爱若华风湿科应用爱若华风湿科应用n爱若华安全性爱若华安全性 2004 2004年年J RheumatologyJ Rheumatology发表论文显示发表论文显示F来氟米特的不良事件主要包括：腹泻、转来氟米特的不良事件主要包括：腹泻、转氨酶升高、脱发、皮疹等，是氨酶升高、脱发、皮疹等，是“可控的可控的”F大多数专家建议不良事件好转、相关治疗大多数专家建议不良事件好转
12、、相关治疗结束后，可再次服用来氟米特结束后，可再次服用来氟米特Cannon,G.W.,et al.(2004).J Rheumatol 31(10):1906-1911.Cannon,G.W.,et al.(2004).J Rheumatol 31(10):1906-1911.Cannon,G.W.,et al.(2004).J Rheumatol 31(10):1906-1911.F大多数不良事件，均发生在开始用药的大多数不良事件，均发生在开始用药的3-3-4 4个月内，随后很少发生。个月内，随后很少发生。F若患者肝酶升高在若患者肝酶升高在2-32-3倍以内，在继续治倍以内，在继续治疗期间可
13、以逆转。疗期间可以逆转。F若患者肝酶升高在若患者肝酶升高在3 3倍以上，绝大多数专倍以上，绝大多数专家认为停药后即可好转。家认为停药后即可好转。Cannon,G.W.,et al.(2004).J Rheumatol 31(10):1906-1911.n应用考来烯胺（消胆胺应用考来烯胺（消胆胺8g，tid）或者活性炭）或者活性炭 （50g，qd）11d，可可完全消除血液中药物成分完全消除血液中药物成分爱若华具有快速清除手段爱若华具有快速清除手段A77-1726嘧啶从头嘧啶从头合成途径合成途径旁路途径旁路途径嘧啶池嘧啶池糖化糖化CTPCTP、UTPUTP糖蛋白、糖脂糖蛋白、糖脂细胞间通讯、粘附细
14、胞间通讯、粘附RNARNA、DNA DNA淋巴细胞增生淋巴细胞增生核苷酸核苷酸磷脂磷脂细胞膜成份细胞膜成份CDP-CDP-脂脂爱若华通过抑制线粒体内爱若华通过抑制线粒体内DHODHDHODH抑制嘧啶从头合成，但不影响抑制嘧啶从头合成，但不影响嘧啶的旁路合成途径，正常细胞活动可以通过此途径代偿。嘧啶的旁路合成途径，正常细胞活动可以通过此途径代偿。Inflamm Res 1995;44:317-322.爱若华：主要抑制爱若华：主要抑制嘧啶嘧啶的从头合成的从头合成 MTX MTX：主要抑制：主要抑制嘌呤嘌呤的从头合成的从头合成爱若华与甲氨蝶呤的主要作用机制爱若华与甲氨蝶呤的主要作用机制 爱若华爱若华
15、 爱若华治疗爱若华治疗BKVBKV感染的机制感染的机制干扰病毒包膜或核壳体的合成及组装干扰病毒包膜或核壳体的合成及组装最新研究发现（最新研究发现（Transplantation Transplantation 2006/2006/2010)2010)：抑制抑制BKBK基因组复制基因组复制 抑制抑制PDK1PDK1、AktAkt、mTORmTOR和和p70S6Kp70S6K的磷酸化的磷酸化爱若华治疗爱若华治疗BKVBKV感染的机制感染的机制BKBK病毒致使病毒致使PDK1PDK1、AktAkt、mTORmTOR和和p70S6Kp70S6K的磷酸化。的磷酸化。而而LEFLEF能够抑制能够抑制PDK
16、1PDK1和和AktAkt的磷酸化从而的磷酸化从而减少减少BKBK多瘤病毒的多瘤病毒的DNADNA复制。复制。器官移植后器官移植后uCMVCMV病毒病毒感染感染（巨细胞病毒）巨细胞病毒）CMVCMV性肝炎性肝炎CMVCMV性肺炎性肺炎 爱若华治疗肾移植后爱若华治疗肾移植后CMVCMV感染的前瞻性队列研究感染的前瞻性队列研究n1717例确诊的例确诊的CMVCMV感染患者（肾移植），有发热和器感染患者（肾移植），有发热和器官受累症状，且官受累症状，且PCRPCR的的CMVCMV定量检测阳性（定量检测阳性（0.001ug/5uL0.001ug/5uL）n接受接受LEFLEF治疗治疗,前三天前三天10
17、0mg/d100mg/d，以后，以后20mg/d20mg/dn其中其中1414例例CMVCMV感染初诊者，感染初诊者，LEFLEF治疗治疗6 6个月，另外个月，另外3 3例更昔洛韦治疗复发的例更昔洛韦治疗复发的CMVCMV感染者，感染者，LEFLEF治疗治疗1 1年年n疗效：未检测到病毒疗效：未检测到病毒爱若华抗病毒爱若华抗病毒Bone Marrow Transplant.2004;34(12):1071-1075.来氟米特有效治疗骨髓移植后难治性来氟米特有效治疗骨髓移植后难治性CMVCMV感染感染剂量：剂量：200mg 前前7天；天；50mg维持维持 A771726血浆浓度维持在血浆浓度维持
18、在70-90g/ml疗程：疗程：6周周疗效：未检测到病毒疗效：未检测到病毒Bone Marrow Transplant.2004;34(12):1071-1075.爱若华抗病毒爱若华抗病毒实体器官移植后抗实体器官移植后抗CMVCMV的国际指南的国际指南n在体外研究中，来氟米特具有抗在体外研究中，来氟米特具有抗CMVCMV效应效应n临床研究已证实，来氟米特具有抗临床研究已证实，来氟米特具有抗CMVCMV疗效疗效器官移植后器官移植后 BK BK病毒病毒感染（感染（BK多瘤病毒）：多瘤病毒）：u骨髓移植和肾移植受者骨髓移植和肾移植受者u累及肾、肺、眼、肝和脑。累及肾、肺、眼、肝和脑。uBK多瘤病毒再
19、活动最常见的部位是肾脏多瘤病毒再活动最常见的部位是肾脏1515例肾移植后例肾移植后BKBK病毒肾病患者（病毒肾病患者（LEF:LEF:前前5 5天天100mg/d100mg/d，以后，以后202060mg/d60mg/d，A77-1726A77-1726血药血药浓度维持在浓度维持在40g/ml40g/ml以上）以上）u 血液和尿液中血液和尿液中BKBK病毒滴度明显下降病毒滴度明显下降2222例肾或肾胰腺联合移植患者，例肾或肾胰腺联合移植患者，BKBKV V感染导致病感染导致病毒血症毒血症在降低其他免疫抑制剂情况下，加入在降低其他免疫抑制剂情况下，加入LEFLEF治疗：治疗：100mg/d100
20、mg/d（前（前3-53-5天），以后天），以后40mg/d40mg/d目标目标LEFLEF血药浓度：血药浓度：50805080g/mLg/mL1818例患者血例患者血BKVBKV完全清除，完全清除，1212例患者肾功能稳定例患者肾功能稳定爱若华有效治疗移植后爱若华有效治疗移植后BKBKV V病毒血症病毒血症20092009年美国年美国KDIGOKDIGO指南：肾移植后治疗指南：肾移植后治疗20092009年美国年美国KDIGOKDIGO指南：肾移植后治疗指南：肾移植后治疗 2009 2009年美国年美国KDIGOKDIGO（改善全球肾脏病预后组改善全球肾脏病预后组织）织）指南推荐：指南推荐：n在降低其他免疫抑制剂情况下，用在降低其他免疫抑制剂情况下，用LEFLEF替换替换MMFMMF，以治疗，以治疗BKVBKV肾病。肾病。爱若华爱若华-风湿科的核心用药风湿科的核心用药 爱若华是一种多途径、高效、高安全性的小分子爱若华是一种多途径、高效、高安全性的小分子DMARDsDMARDsn国际指南公认治疗国际指南公认治疗RARA的首选、多个国际指南推荐的首选、多个国际指南推荐用于多种用于多种风湿病风湿病n爱若华安全性好爱若华安全性好多个国际指南推荐用多个国际指南推荐用于于器官移植后抗器官移植后抗
