1、闭经对绝经前早期乳腺癌患者的意义相关概念与国内外指南的推荐主题一中国乳腺癌1999-2008年流行病学特点绝经状态*N=4211;*N=2486 绝经后1329例患者中，I-II期73%，III-IV期27%Li J,et al.BMC Cancer 2011;11:364.63%绝经前*65%50岁*75%I-II期25%III-IV期“自然绝经”和“围绝经期”的定义l 自然绝经：除了怀孕或泌乳的原因外，连续12个月无月经l 围绝经期：非正常月经周期，最终导致自然绝经-FSH与雌二醇水平与围绝经期相关l 根据FSH和雌二醇水平定义“自然绝经”和“围绝经期”是很困难的国外资料围绝经期绝经期雌二
2、醇(pg/ml)40-12020LH(IU/l)10-3030FSH=卵泡刺激素；LH=黄体生成素McDonald Wade S,et al.Oncology 2008;75:192-202.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志 2011;21(5):418-420.中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶临床应用共识绝经后参考值原则上暂推荐：FSH40U/L且E2110pmol/L(或30pg/mL)，待国内临床资料的进一步积累后再作调整绝经与停经l 月经状态会受到多种外界因素的影响l 仅停经状态不足以说明患者是否已达到绝经状态中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志
3、 2011;21(5):418-420.绝经卵巢功能的衰竭停经早期乳腺癌的辅助治疗对月经的影响化疗放疗内分泌治疗卵巢功能月经状态l 辅助治疗能够影响乳腺癌患者的月经状态，而患者的月经状态决定了患者内分泌治疗的选择中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志 2011;21(5):418-420.闭经：定义与原因原发闭经l 满14周岁无第二性征l 满16周岁有第二性征未来月经继发闭经l 曾有规律月经来潮，由于某种原因持续3个周期l 6个月以上未来月经闭经原因原发继发化疗药物？内分泌药物？他莫昔芬？LHRHa？AI？Clemons M and Simonns C,Breast Cancer Res
4、Treat 2007;104:115-120.绝经状态的判断主要指标患者年龄治疗后的闭经时间FSH水平雌二醇水平中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志 2011;21(5):418-420.NCCN指南中对“绝经”的定义l 绝经通常是生理性的月经永久性终止，也可以是乳腺癌治疗引起的卵巢合成的雌激素功能永久地丧失-双侧卵巢切除术后-年龄60岁-年龄60岁，且在没有化疗和服用他莫昔芬、托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗的情况下停经1年以上，同时血FSH及雌二醇水平符合绝经后的范围；而正在服用他莫昔芬、托瑞米芬，年龄60岁的停经患者，必须连续检测血FSH及雌二醇水平符合绝经后范围NCCN乳腺癌临床实践指
5、南(中国版)2011年第一版.NCCN指南中对“绝经”定义的说明l 正在接受LH-RH激动剂或拮抗剂治疗的妇女无法判定是否绝经l 辅助化疗前没有绝经的妇女，停经不能作为判断绝经的一句，因为患者在化疗后虽然会停止排卵或无月经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能l 对于化疗引起停经的妇女，如果考虑采用AI作为内分泌治疗，则需要考虑有效的卵巢抑制(双侧卵巢完整切除或药物抑制)，或者连续多次监测FSH和/或雌二醇水平以确认患者处于绝经后状态NCCN乳腺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.2011中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶临床应用共识l 年龄50岁，化疗后或在服用SER
6、M药物期间闭经至少12个月，且E2及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平者l 年龄在4550岁，化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少24个月，且E2及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平者l 年龄45岁者，由于卵巢功能恢复的概率较大，原则上不适用本标准l 上述标准中，年龄可参考患者家族女性平均停经年龄做出个例调整永久性停经(绝经)的判断标准中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志 2011;21(5):418-420.2011中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶临床应用共识l 年龄50岁，化疗后满1年，且1年内至少连续3次测定E2及FSH水平均达到绝经后水平
7、。l 年龄在4550岁，化疗后满2年，且2年内测定E2及FSH水平至少连续3次均达到绝经后水平l 年龄1个月为宜l 激素水平受到不同的测量仪器和方法的影响l 建议依据测定单位具体设备所附注的绝经后参考值范围，原则上参考值暂推荐-FSH40U/L 且-E2110 pmol/L(或40U/Ll 人工诱导闭经(使用GnRHa类药物)：FSH下降，且40U/L1.陈灏哲,林果为.实用内科学 2011:1299.2.陈灏哲,林果为.实用内科学 2011:1130.自然绝经期卵巢功能衰退，卵泡分泌雌激素和孕激素减少，对下丘脑垂体的负反馈作用减弱而出现下丘脑与垂体的功能亢进，血浆中GnRH和FSH-RH水平
8、增高，从而LH和FSH分泌增高1GnRH与GnRH受体结合刺激垂体释放LH和FSH，GnRHa类药物占领GnRH受体，FSH分泌降低2原因相关概念与国内外指南的推荐：小结l 中国乳腺癌患者中，约2/3为绝经前，约2/3绝经时50岁l 月经状态会受到多种外界因素的影响，仅停经状态不足以说明患者是否已达到绝经状态l 年龄、治疗后的闭经时间，雌二醇水平、FSH水平是判断绝经状态的指标l 中国专家共识中对“绝经”的定义较NCCN指南更具体，以50岁为界而非国外的60岁，并对激素检测的间隔和参考值作出了明确的规定化疗诱导闭经带给绝经前乳腺癌的启示主题二比较CEF与CMF的III期临床研究：MA.5CEF
9、方案(n=351)q4w6口服环磷酰胺 75 mg/m2，D1-14静注法玛新 60 mg/m2，D1、8静注氟尿嘧啶 500 mg/m2，D1、8CMF方案(n=359)q4w6口服环磷酰胺 100 mg/m2，D1-14静注甲氨蝶呤 40 mg/m2，D1、8静注氟尿嘧啶 600 mg/m2，D1、8乳腺癌患者(N=710)绝经前/围绝经期腋窝淋巴结阳性主要终点：RFS次要终点：OS、毒性反应R研究设计Levine MN,et al.J Clin Oncol 2005;23:5166-5170.Parulekar WR,et al.J Clin Oncol 2005;23:6002-600
10、8.MA.5：有闭经患者的DFS显著长于无闭经患者Parulekar WR,et al.J Clin Oncol 2005;23:6002-6008.HR=0.5195%CI=0.32-0.82P=0.005闭经状态与1年DFS时间(年)DFS(%)1年无闭经(n=68)1年有闭经(n=187)135791113020406080100MA.5：有闭经患者的生存期显著长于无闭经患者闭经状态与1年生存率100806040200135791113时间(年)生存率(%)1年无闭经(n=68)1年有闭经(n=187)HR=0.4095%CI=0.22-0.72P=0.002Parulekar WR,e
11、t al.J Clin Oncol 2005;23:6002-6008.完成不同辅助化疗后的月经状态与化疗方案1.00.80.60.40.20122436无化疗ACACTCMFACD化疗完成后的时间(月)出血率Petrek JA,et al.J Clin Oncol 2006;24:1045-1051.绝经前乳腺癌辅助化疗诱导的闭经发生率与特点l 基于CMF的化疗相关绝经率为68%(95%CI 66-70%)，不同的研究所报告的数值范围为20-100%l 化疗相关闭经的发生率与年龄、化疗药物和蓄积剂量有关l 化疗后，卵巢功能受到不同程度的损害，表现为次级卵泡数量减少，甚至可出现无卵泡的卵巢纤维
12、化McDonald Wade S,et al.Oncology 2008;75:192-202.年龄40岁的患者闭经率均低于年龄 40岁的患者CMF=环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-FUCAF=环磷酰胺、阿霉素、5-FUFEC=5-FU、表阿比星、环磷酰胺AC=阿霉素、环磷酰胺化疗后闭经的发生率(%)30-39岁40岁CMF(6个月)304080-95CAF或FEC(36个月)10-2080-90AC(3个月)1357-63Burstein HJ,Winer EP.N Engl J Med 2000;343:10861094.完成不同辅助化疗后的月经状态与年龄Petrek JA,et al.J Cli
13、n Oncol 2006;24:1045-1051.40岁患者中，化疗后保留/恢复月经状态的不到30%1.00.80.60.40.2120243640岁35-40岁35岁无化疗(所有期别)出血概率化疗完成后的时间(月)比较AC-T、TAC与AT的III期研究：NSABP B-30Ganz PA,et al.J Clin Onco 2011;29:1110-1116.AC4 T4AT 4TAC 4淋巴结阳性他莫昔芬 5年所有患者为ER+和/或PR+T=多西他赛NSABP-B30 激素受体阳性亚组：有闭经患者的预后好于无闭经患者Swain SM,et al.N Engl J Med 2010;36
14、3:2268-2270.有闭经 vs.无闭经死亡风险的变化有闭经 vs.无闭经疾病复发、继发恶性肿瘤或死亡风险的变化相对风险的变化相对风险的变化P=0.002P=0.76P0.001P=0.85化疗诱导闭经带给绝经前乳腺癌的启示：小结l 早期乳腺癌辅助化疗后出现闭经的患者预后显著好于无闭经患者l 闭经率随辅助化疗方案的不同而不同，但总体上年轻的绝经前乳腺癌患者的闭经率低于年长患者，提示年龄是预测闭经的重要因素l 激素受体阳性患者中，出现闭经患者的预后好于无闭经患者LHRHa 化疗对于年轻激素受体阳性绝经前乳腺癌患者的价值主题三16项临床研究，9,022例患者GnRHa vs.化疗GnRHa+他
15、莫昔芬 vs.化疗他莫昔芬联合GnRHa的优势化疗(他莫昔芬)联合GnRHa的优势中位随访时间：7.3年入组时间：1987 2001中位年龄：43.6岁淋巴结阴性率：31%T1：51%ER阳性率：92%绝经前ER+早期乳腺癌 GnRHa辅助治疗地位的荟萃分析Cuzick et al.Lancet 2007;369:1711-23复发风险死亡风险比较CAF、CAF-Z与CAF-ZT的III期研究：INT-0101l 美国多中心对照试验-比较绝经前淋巴结阳性、受体阳性乳腺癌的复发率、无病间期和生存期-1,503例可评估患者(29%40岁)-中位随访9.6年(551个复发事件)Davidson NE
16、,et al.J Clin Oncol 2005;23:5973-5982.第1组第2组第3组随机1:1:1手术CAF 6 x 28-天 周期CAF x 6周期后诺雷得3.6mg/28天，5年CAF x 6周期后诺雷得3.6mg/28天，5年+他莫昔芬20mg/d，5年INT-0101：CAF-Z较CAF未显著改善DFSDavidson NE,et al.J Clin Oncol 2005;23:5973-5982.CAFCAFZ无病生存(%)100806040200012345678910时间(年)P=N.S.40岁患者，CAF-Z较CAF显著改善DFS40岁40岁无病生存(%)100806
17、040200100806040200012345678910012345678910CAFCAFZ时间(年)时间(年)CAFCAFZP0.05P=N.S.Davidson NE,et al.J Clin Oncol 2005;23:5973-5982.IBCSG VIII：研究设计l 淋巴结阴性、可评估的绝经前/围绝经期患者(N=1063)-ER+：68%；50岁：82%；39岁：19%-中位随访：12.1年IBCSG.J Natl Cancer Inst 2003;95:18331846.Karlsson P,et al.Ann Oncol 2011;22(10):2216-2226.诺雷得
18、 3.6mg/28d，2年(n=346)CMFx6(n=360)CMFx6诺雷得3.6mg/28d 18个月(n=357)手术R主要终点：DFSIBCSG VIII：中位随访12.1年，激素受体阳性亚组CMF序贯诺雷得组显著改善DFSKarlsson P,et al.Ann Oncol 2011;22(10):2216-2226.CMF(n=291)CMF诺雷得(n=282)5年DFS84%88%12年DFS69%77%CMF诺雷得诺雷得 vs.CMFHR=0.7195%CI=0.52-0.99P=0.04131211109876543210020406080100时间(年)DFS(%)复发风险复发风险29%IBCSG VIII：中位随访12.1年，激素受体阳性，39岁亚组Bernhard J et al,J Clin oncol 2007;25:263-270.闭经发生率(%)诺雷得CMF诺雷得CMF24个月后为随访阶段直到36个月0102030405060708090100061218243036LHRHa 化疗对于年轻激素受体阳性绝经前乳腺癌患者的价值l 对于年轻的绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者，在标准辅助治疗基础上联合诺雷得，可提高闭经率，显著改善治疗结果l 诺雷得闭经率及月经恢复率高，不良反应持续时间短
