1、胃癌发病的危险因素Fox JG，et alN Engl J Med 2019;345:829-832危险因素危险因素：Hp高盐亚硝基致癌原慢性炎症反应性氧根宿主白介素多态性Th1型免疫反应保护因素保护因素：抗坏血酸B-胡萝卜素JOOSSENS et al.International Journal ol Epidemiology2019,25:494高高 盐盐 饮饮 食食高盐饮食高盐饮食使胃癌危使胃癌危险性增加险性增加 2倍倍高高 盐盐 饮饮 食食 高盐诱导C57BL/6小鼠胃上皮增生、壁细胞丢失、腺体萎缩和增加Hp的定植。C57BL/6 x 129S6/SvEv(B6129)小鼠在高盐和低盐
2、饮食下，感染猫属螺杆菌15个月后，两组饮食都同样发生早期胃癌。高盐对Hp诱导的野生型小鼠早期胃癌发生没有相加作用。James G,et al Cancer Research 2019,59:4823-4828,Timothy C.Wang et al Cancer Res.2019,65(23):10709-15JOOSSENS et al.International Journal ol Epidemiology2019,25:494 高硝酸盐饮食高硝酸盐饮食高硝酸高硝酸盐饮食盐饮食增加胃增加胃癌危险癌危险性性N-亚硝基化合物 N-nitrosodiethylamine(NDEA)and N
3、-nitrosodimethylamine(NDMA)N-亚硝基二乙胺，N-亚硝基二甲胺被国际癌症研究机构（(IARC)列为很可能有关的致癌原（a)对对1985-2019年年11个队列研究和个队列研究和50个病例对照研究的荟翠分析认为个病例对照研究的荟翠分析认为目前的证据目前的证据支持饮食中亚硝酸和亚硝酸盐与胃癌的关系。支持饮食中亚硝酸和亚硝酸盐与胃癌的关系。World J Gastroenterol 2019 July 21;12(27):4296-4303 维生素和微量元素 美国NIH对多种维生素和微量元素对肿瘤的预防作用的研究文献（至2019年2月的英文文献，只限于随机化对照研究用于评价
4、有效性）作了一个全面分析，认为目前的证据不足证明多种维生素和微量元素对肿瘤预防是有益的，但也不能证明多种维生素和微量元素对肿瘤预防是无益的。Huang HY,et al.Ann Intern Med.2019，145(5):372Naomi Uemura,et al N Engl J Med 2019;345:784-789幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染Hp感染增加感染增加胃癌危险性胃癌危险性胃癌危险性增加见于所有感染胃癌危险性增加见于所有感染Hp的慢性胃炎、胃溃疡、非溃疡性消化不良、的慢性胃炎、胃溃疡、非溃疡性消化不良、增生性胃息肉，但感染增生性胃息肉，但感染Hp的十二指肠溃疡例外。的十二指肠
5、溃疡例外。N Engl J Med 2019;345:784-789幽门螺杆菌感幽门螺杆菌感染染Lars-Erik Hansson,et alN Engl J Med 2019，335:242-249 十二指肠溃疡患者胃癌危险性降低十二指肠溃疡患者胃癌危险性降低Distribution of Peptic Ulcer and Gastric Cancer(Based on 3383 cases of peptic ulcer and 1260 cases of gastric cancer)agecounts有利十二指肠溃疡发生的环境不利胃癌发生有利十二指肠溃疡发生的环境不利胃癌发生中华消化内
6、镜杂志 2019，15（3）：139Sebastian Suerbaum et al.N Engl J Med 2019，347:1175幽门螺杆菌感染后的不同结局World J Gastroenterol 2019，12:2979-2990Hp、环境和宿主的、环境和宿主的相互作用决定了相互作用决定了Hp感染后的不同结局感染后的不同结局慢性炎症是胃癌发生的关键慢性炎症是胃癌发生的关键 尽管80以上胃癌患者被证实伴有幽门螺杆菌感染，但幽门螺杆菌并非胃癌发病的充分条件，事实上大多数感染幽门螺杆菌的患者并未发展为胃癌。动物模型中，感染任何微生物（如细菌过度生长）引起的慢性炎症都可能促进胃的癌前病变。
7、因此幽门螺杆菌感染后胃的慢性炎症才是胃癌发生的关键因素。慢性炎症与肿瘤炎症炎症 肿瘤肿瘤Hp感染感染 胃癌胃癌反流性食管炎反流性食管炎 食管腺癌食管腺癌慢性胰腺炎慢性胰腺炎 胰腺癌胰腺癌慢性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎 肝癌肝癌炎症性肠病炎症性肠病 结肠癌结肠癌吸烟吸烟 肺癌肺癌人类乳头状病毒人类乳头状病毒 子宫颈癌子宫颈癌血吸虫病血吸虫病 膀胱癌膀胱癌全世界约全世界约1515的恶性肿瘤能归因于细菌、病毒或寄生虫的慢的恶性肿瘤能归因于细菌、病毒或寄生虫的慢性感染。性感染。慢性炎症与肿瘤 1863年Virchow就假设癌起源于慢性炎症的位点。急性炎症相关性愈合常为自限性，但长时间慢性炎症引起组织持续
8、增殖就可能诱发肿瘤发生。慢性炎症与肿瘤 慢性炎症导致氧化应激增加，促进正常细胞凋亡，同时使组织产生代偿性增殖反应。长期慢性感染的组织环境下，损伤很难治愈，粒细胞和其他吞噬细胞产生的活性氧和氮类物质可能损害增殖细胞，诱导细胞突变。炎症炎症 组织干细胞组织干细胞 骨髓干细胞骨髓干细胞 骨髓干细胞骨髓干细胞 胃癌胃癌 衰竭衰竭 归巢归巢 移植移植 胃癌从何来？胃癌从何来？免疫反应与慢性炎症 宿主对Hp的免疫反应诱导的慢性炎症和上皮细胞损伤，是Hp致病的关键。N Engl J Med 2019，347:11751、Hp通过通过BaBA与胃上皮细胞与胃上皮细胞结合。结合。2、通过细胞内信使、通过细胞内信
9、使NF-B和和AP-1诱导产生诱导产生IL-8、ENA-78和和 GRO-。3、细胞因子和化学趋化因子的、细胞因子和化学趋化因子的化学趋化作用使血管内化学趋化作用使血管内PMN向向炎症部位聚集。炎症部位聚集。4、上皮细胞产生的、上皮细胞产生的化学趋化因化学趋化因子诱导产生子诱导产生VCAM-1和和ICAM-1，使血管内淋巴细胞外渗。使血管内淋巴细胞外渗。5、巨嗜细胞产生的细胞因子使、巨嗜细胞产生的细胞因子使 淋巴细胞活化，产生以淋巴细胞活化，产生以Th1为为主的免疫反应主的免疫反应。Hp诱导胃上皮细胞炎症诱导胃上皮细胞炎症World J Gastroenterol 2019，12:2979-2
10、990Hp通过通过LPS和和CagA诱导宿主免疫反应诱导宿主免疫反应Infection and Immunity,2019,72：6446-6454Hp感染后细胞因子水平升高感染后细胞因子水平升高Th1型免疫反应 Hp感染后诱导Th1型免疫反应是胃癌发生的危险因素。Hp感染诱导天然免疫与获得性免疫反应感染诱导天然免疫与获得性免疫反应Th1型免疫反应 Th1亚群：分泌IL-2及IFN-r，主要介导细胞免疫反应，针对细胞内病原体，如病毒、分支杆菌等。Th2亚群：分泌IL-4、IL-5、IL-10及IL-13，介导体液免疫反应，针对细胞外病原体，如某些细菌和寄生虫等。Th1型免疫反应 不适当的免疫反
11、应结果不但不能清除病原体反而会导致感染的持续及炎症损伤。幽门螺杆菌是一种细胞外致病菌，但许多研究均指出，无论在动物还是在人体内，其感染均导致Th1型免疫应答。Th1型免疫反应 Th1型反应通过其分泌的细胞因子，尤其是IFN-r导致炎症损伤。对感染幽门螺杆菌的小鼠用IL-12治疗或输入Th1细胞，可加重胃部炎症，反之予抗IFN-r单抗治疗则可使炎症减轻。免疫反应与胃癌发生 免疫缺陷小鼠如重组酶活化基因（RAG2）缺陷小鼠或严重联合免疫缺陷小鼠（SCID），感染螺杆菌后尽管定植的细菌数量不少，但几乎不发生上皮细胞的癌前病变。Gastroenterology 2019,128 T细胞免疫 B细胞缺陷
12、小鼠（保留正常的T细胞免疫反应）感染螺杆菌后发生严重的上皮萎缩和化生，但T细胞缺陷小鼠却不发生类似变化，提示T细胞免疫在Hp诱导的癌变过程中起主要作用。J Immunol 2019;166:7456-7461.Th1型免疫反应 C57BL/6小鼠的免疫反应是Th1型，感染螺杆菌后易发生严重的萎缩和化生。而Balb/C小鼠的免疫反应是Th2型，感染螺杆菌后不发生萎缩和化生等改变。Th1型免疫反应 如果C57BL/6小鼠感染螺杆菌时共感染肠蠕虫，使其Th1型免疫反应转变为Th2型后，就不再发生萎缩和化生；反之Balb/C小鼠共感染鼠弓形体，使Th2型免疫反应转变为Th1型后，就发生进行性的萎缩和化
13、生。Nat Med 2000;6:536-542.J Immunol 2019;173:3329-3336.Th1型免疫是胃癌发生危险因素 在南非的一项研究也证明Th2型免疫反应个体胃癌发生的危险性降低。Scand J Gastroenterol 2019;37:517-522.白介素多态性与胃癌危险性 El-Omer首先研究了IL-1B及IL-1RN的基因多态性与胃癌易感性的关系，携有IL-1B-31C等位基因或IL-1RN A2/A2纯合子型者低胃酸、胃癌的危险性增加。Nature 2000,404:398-402IL-1 IL-1是一个非常重要的前炎症细胞因子，在炎症免疫损伤机制中起着主
14、要的调节作用，同时具有强大的抑制胃酸分泌作用。1克分子的IL-1抑制胃酸分泌能力相当于同等剂量质子泵抑制剂奥美拉唑的100倍。白介素多态性与胃癌危险性 在Hp感染的病人中，IL-1B-511T/T组、IL-1B-511C/T组和IL-1B-511C/C组的胃液pH值中位数分别为6.8、3.7和2.0。携带IL-1B-511C/C者胃炎以胃窦炎为主，而IL-1B-511C/T和IL-1B-511T/T表现为全胃炎，尤其在IL-1B-511T/T组的60岁患者，全胃萎缩程度显著加重。Gastroenterology 2019,123:92-105 Am J Med 2019,112:141-3白介
15、素多态性与胃癌危险性 IL-1B-511T携带者、IL-1RN A2/A2纯合子型、TNF-A-308*A携带者或IL-10-ATA单体型非贲门胃癌的易感性增高，与正常人相比，携带以上四种基因多态中的1种OR值为2.8（95%CI:1.6-5.1），2种基因多态OR值为5.4（95%CI:2.7-10.6），3或4种基因多态OR值为27（95%CI:7.4-99.8）。Gastroenterology 2019,124:1193-201 决定高水平IL-1B、IL-1RN、TNF-和低水平IL-10的四种基因多态性的联合作用，使Hp感染患者胃癌发生的危险性增加27倍，而如果没有Hp感染，则不增
16、加胃癌发病的危险性。IL-1B-511IL-1B-511基因型非基因型非TTTT和和TTTT在福建省胃癌与在福建省胃癌与DUDU中的分布中的分布组别组别非非TTTT TTTT 总计总计N%N%N%N%N%N%GC 96 66.7GC 96 66.7DU 81 79.4DU 81 79.44848 33.3 33.31 20.61 20.6 144 100144 100102 100102 100 X X2 2=4.806 P=0.028=4.806 P=0.028中华消化内镜杂志 2019，23（1）：42 山西省胃癌患者IL-1B-511基因型CC、CT和TT的组成分别是22.1%、52.3
17、%和25.6%，广东省分别是21.4%，53.6%和25.0%中国的胃癌低发区广州的研究显示胃癌的危险性与T/T型有关，与IL-1RN基因多态无关，但在高发区山西就未能得出该结论 Gut 2019,52:1684-9 Hp菌株毒力是胃癌发生的危险菌株毒力是胃癌发生的危险因素，特别是因素，特别是cag（+）菌株）菌株N Engl J Med 2019，347:1175-1186 HpHp毒力和毒力和IL-1BIL-1B及及IL-1RNIL-1RN基因型协同与胃癌发生的危险性基因型协同与胃癌发生的危险性 HpHp毒力因素毒力因素 与与IL-1B-511IL-1B-511基因型联合基因型联合 ORO
18、R（95%CI95%CI）与与 IL-1RNIL-1RN基因型联合基因型联合 OROR（95%CI95%CI）vacA s vacA s2/CC 1 vacA s2/A1携带者 1 vacA s2/T携带者 6.2（0.7-52）vacA s2/A2/A2 -vacA s1/CC 43（5.3-345）vacA s1/A1携带者 15（6.7-33）vacA s1/T携带者 87（11-679）vacA s1/A2/A2 32（7.8-134）vacA m vacA m2/CC 1 vacA m2/A1携带者 1 vacA m2/T携带者 1.2（0.5-2.8）vacA m2/A2/A2 2
19、.9（0.7-13）vacA m1/CC 7.3（2.6-21）vacA m1/A1携带者 7.2（3.7-14）vacA m1/T携带者 7.4（3.2-17）vacA m1/A2/A2 8.8（2.2-35）cagA cagA(-)/CC 1 cagA(-)/A1携带者 1 cagA(-)/T携带者 1.5（0.4-5.5）cagA(-)/A2/A2 -cagA(+)/CC 13（4.1-40）cagA(+)/A1携带者 13（6.3-26）cagA(+)/T携带者 25（8.2-77）cagA(+)/A2/A2 23（7.2-72）J Natl Cancer Inst 2019,94:1
20、680-7 宿主基因型危险因素和细菌基因型危险因素的联合作用，可使胃癌发病的危险性增加87倍。弥漫型胃癌 肠型胃癌：与环境和饮食因素有关 弥漫型胃癌：多见于年轻患者，与遗传因素有关，如E-钙粘着蛋白基因突变引起的家族性 弥漫型胃癌。肠型胃癌和弥漫型胃癌都和Hp密切相关，但最近60年在发达国家主要是肠型胃癌的发病率明显下降。N Engl J Med 2019;345:784-789肠型胃癌肠型胃癌 弥漫型胃癌弥漫型胃癌是消灭胃癌的时候了？Graham DY,Shiotani A.The time to eradicate gastric cancer is now.Gut.2019，54(6):735-8.人类能消灭胃癌吗？幽门螺杆菌感染率有望大幅度下降-环境危险因素 人类基因组工程的进展-遗传危险因素测定全基因组费用1984 30亿美元1994 3亿美元2019 3000万美元目前 150万美元未来10-15年 1000-1500美元贲门癌发生的危险因素？贲门癌发生的危险因素与非贲门癌可能不同。美国非贲门癌下降，贲门癌没有下降。美国非贲门癌下降，贲门癌没有下降。Douglas A.Journal of the National Cancer Institute,2019，96（18）：1383-1387福建省立医院贲门癌 胃癌的防治任重道远。
