1、“1010万万肺癌发病率逐年升高，占恶性肿瘤发病肺癌发病率逐年升高，占恶性肿瘤发病率与死亡率首位率与死亡率首位 全国新发肺癌全国新发肺癌60.5960.59万（男性万（男性41.6341.63万，女性万，女性18.9618.96万），万），占恶性肿瘤新发病例的占恶性肿瘤新发病例的19.59%19.59%肺癌死亡人数为肺癌死亡人数为48.6648.66万（男万（男性性33.6833.68万，女性万，女性16.6216.62万），万），占恶性肿瘤死因占恶性肿瘤死因24.87%24.87%发病率与死亡率（气管、支气管、肺）发病率与死亡率（气管、支气管、肺）数据来源：中国肿瘤登记年报（数据来源：中国肿
2、瘤登记年报（2004,2008-20122004,2008-2012版版)60%60%左右的肺腺癌患者可发现基因变异，给予相应靶向治疗患者获益左右的肺腺癌患者可发现基因变异，给予相应靶向治疗患者获益 确认确认EGFREGFR与与ALK TKIsALK TKIs的耐药机制的耐药机制 NSCLCNSCLC患者对免疫治疗（免疫调节蛋白抗体）有效患者对免疫治疗（免疫调节蛋白抗体）有效 FDAFDA批准阿法替尼、厄罗替尼用于一线治疗批准阿法替尼、厄罗替尼用于一线治疗EGFREGFR突变型突变型NSCLCNSCLC、厄、厄罗替尼可用于维持治疗罗替尼可用于维持治疗 克唑替尼成为克唑替尼成为ALKALK阳性阳
3、性NSCLCNSCLC的标准治疗方案的标准治疗方案Johnson DH,et al.Johnson DH,et al.J Clin Oncol.2014 Apr 1;32(10):973-82.J Clin Oncol.2014 Apr 1;32(10):973-82.60%60%左右的肺腺癌患者可发现基因变异，给予相应靶向治疗患者获益左右的肺腺癌患者可发现基因变异，给予相应靶向治疗患者获益Altered Altered GeneGeneN NMedian Median SurvialSurvial(95%(95%CI)CI)EGFREGFR(sensitizin(sensitizing)g)
4、1401404.0 years4.0 years(2.7 to 5.4)(2.7 to 5.4)P=0.00P=0.001 1EGFREGFR(other)(other)50503.3 years3.3 years(2.2 to 6.2)(2.2 to 6.2)ALKALK52524.3 years4.3 years(3.0 to NA)(3.0 to NA)KRASKRAS2312312.4 years2.4 years(1.9 to 3.6)(1.9 to 3.6)Two Two DriversDrivers32322.0 years2.0 years(1.6 to 4.6)(1.6 to
5、 4.6)MG Kris,et al.JAMA.2014;311(19):1998-2006MG Kris,et al.JAMA.2014;311(19):1998-2006如何才能使晚期如何才能使晚期NSCLCNSCLC患者的患者的中位生存期达到中位生存期达到年？年？更新更新内内 容容20112011版版20152015版版对临床实践影响对临床实践影响病理病理报告报告内容内容未提未提及分及分子病子病理诊理诊断结断结果果诊断内容包括诊断内容包括肿瘤部位、组织学亚型、累及范围肿瘤部位、组织学亚型、累及范围（支气管、胸膜、脉管、神经、伴随病变类型、（支气管、胸膜、脉管、神经、伴随病变类型、肺内播散
6、灶、淋巴结转移情况等）、切缘及必要肺内播散灶、淋巴结转移情况等）、切缘及必要的特殊染色、的特殊染色、免疫组化结果或分子检测结果免疫组化结果或分子检测结果。包。包含的信息应满足临床分期的需要，并给出含的信息应满足临床分期的需要，并给出pTNMpTNM分期。分期。规范诊断：规范诊断：标准标准NSCLCNSCLC诊断需尽可能注明诊断需尽可能注明EGFR&ALKEGFR&ALK基因状态基因状态（如：右肺上叶腺癌（如：右肺上叶腺癌T3N2M1T3N2M1（骨）（骨）-IV-IV期期 ALKALK融合基因阳性）融合基因阳性）NSCNSCLCLC驱驱动基动基因检因检测测未推未推荐荐EGFR EGFR&A L
7、 KA L K检测检测对于晚期对于晚期NSCLCNSCLC、腺癌或者含腺癌成分的其他类、腺癌或者含腺癌成分的其他类型肺癌，型肺癌，应在诊断的同时常规进行表皮生长因子应在诊断的同时常规进行表皮生长因子（EGFREGFR）和间变性淋巴瘤激酶（）和间变性淋巴瘤激酶（ALKALK）等基因）等基因突变检测突变检测，检测前应有送检标本的质控（包括亚，检测前应有送检标本的质控（包括亚型确认及样本量确认）。检测标本类型包括活检型确认及样本量确认）。检测标本类型包括活检组织、细胞学标本和细胞蜡快，检测方法推荐使组织、细胞学标本和细胞蜡快，检测方法推荐使用获得国家食品药品监督管理总局批准的检测方用获得国家食品药品
8、监督管理总局批准的检测方法或试剂。法或试剂。常规检测：常规检测：晚期晚期NSCLCNSCLC诊断同时，需常规检测诊断同时，需常规检测EGFR&ALKEGFR&ALK基因状态基因状态（特殊情况除外）（特殊情况除外）WHOWHO将定将定义了恶性肿义了恶性肿瘤病理诊断瘤病理诊断的三大元的三大元素：素：(1)(1)解解剖学部位；剖学部位；(2)(2)组织学类组织学类型；型；(3)(3)恶性恶性程度分级程度分级WHOWHO公布公布的的第一版第一版肺和胸膜肺和胸膜肿瘤的组肿瘤的组织学病理织学病理分型分型WHOWHO公布的公布的第二版第二版肺和胸肺和胸膜肿瘤的组织膜肿瘤的组织学病理分型学病理分型195219
9、52年年19671967年年19811981年年20112011年年20042004年年20012001年年20132013年年WHOWHO首次联合首次联合IASLCIASLC公布的公布的第三版第三版肺和胸肺和胸膜肿瘤的组织膜肿瘤的组织学病理分型，学病理分型，首次提出了肺首次提出了肺癌癌分子病理分子病理的的概念概念WHOWHO更新了肺更新了肺癌的病理学分癌的病理学分型，并首次探型，并首次探讨了肺癌分子讨了肺癌分子基因组学，但基因组学，但主要此时主要此时分子分子基因学还是从基因学还是从属于组织学诊属于组织学诊断断由于由于EGFR-EGFR-TKIsTKIs，贝伐单抗等，贝伐单抗等新靶向药物的问新
10、靶向药物的问世，世，IASLCIASLC肺腺癌肺腺癌新分类。新分类。分子诊断分子诊断的作用已从辅助诊的作用已从辅助诊断肺癌跨越到帮助断肺癌跨越到帮助治疗决策。治疗决策。并首次并首次在病理学诊断的流在病理学诊断的流程中纳入了程中纳入了EGFREGFR突变突变IASLCCAPAIASLCCAPAMPMP公布了公布了EGFR&ALKEGFR&ALK检检测指南，明确测指南，明确了腺癌患者需了腺癌患者需检测检测EGFRALKEGFRALK基基因。因。首次给予首次给予分子病理与组分子病理与组织病理同等重织病理同等重要的地位要的地位患者已有可知驱动基因患者已有可知驱动基因Seo JS,et al.Genom
11、e Res 2012;22:2109-2119.Seo JS,et al.Genome Res 2012;22:2109-2119.87%87%81%81%66%66%驱动基因已有明确的靶向抑制剂驱动基因已有明确的靶向抑制剂亚裔腺癌亚裔腺癌驱动基因驱动基因 (5%)(5%)EGFREGFR40-50%40-50%KRASKRAS12-15%12-15%EML4-ALKEML4-ALK5-7%5-7%亚裔腺癌亚裔腺癌驱动基因驱动基因 (1-5%)(1-5%)METMET2.5%2.5%ROS1ROS11.5%1.5%BRAFBRAF1.0%1.0%KIF5B-RETKIF5B-RET1.5%1.
12、5%HER2HER22%2%BRAFBRAF2-3%2-3%PIK3CAPIK3CA2-3%2-3%1.Wu YL,Zhou Q.Expert 1.Wu YL,Zhou Q.Expert OpinOpin TherTher Targets 2012;16(Targets 2012;16(SupplSuppl 1):S45-S50.1):S45-S50.2.2.KohKoh Y,et al.2013 ASCO Y,et al.2013 ASCO AbstractAbstract 7572.7572.亚裔腺癌亚裔腺癌驱动基因驱动基因 (1%)(1%)NTRK1NTRK11%1%SCAF11-SCA
13、F11-PDGFRAPDGFRA1%1%DDR2DDR21%ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC一线治疗一线治疗（PROFILE 1014 PROFILE 1014 亚裔患者生活质量数据）亚裔患者生活质量数据）背景和目标背景和目标n克唑替尼是第一个在克唑替尼是第一个在ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC中显示出良好疗效的中显示出良好疗效的ALKALK抑制抑制剂剂n在在IIIIII期临床研究期临床研究PROFILE1014PROFILE1014中对于未经治疗的中对于未经治疗的ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC患者，对比化疗，显示出明显的疗效优势：患者，对比化疗，显示出明显的疗效优势
14、：PFS PFS 中位中位10.910.9个月个月 vs.7.0 vs.7.0 个月；个月；ORR 74%vs.45%(P0.001)ORR 74%vs.45%(P0.001)显著改善肺癌相关症状（咳嗽；呼吸困难；胸痛）显著改善肺癌相关症状（咳嗽；呼吸困难；胸痛）n在亚洲人群中，在亚洲人群中，PFSPFS的数值的数值 13.613.6个月，显著高于整体人群；个月，显著高于整体人群；n此项研究的主要目的，是回顾性的比较患者报告的症状与生活质量在此项研究的主要目的，是回顾性的比较患者报告的症状与生活质量在亚洲人群亚组，克唑替尼和化疗的差异亚洲人群亚组，克唑替尼和化疗的差异 ethnicity in
15、 the ongoing study PROFILE 1014 1.Solomon B et al,et al.N Engl J Med 2014;371:21672177 2.Nakagawa K et al,Ann Oncol 2014;25(suppl 5):2(abstr PS-1)aAssessed using EORTC QLQ-LC13;bassessed using EORTC QLQ-C30 3.Malik SM et al.Clin Cancer Res 2014;20:20292034 PROFILE1014PROFILE1014：一线对比克唑替尼与化疗对：一线对比克唑替
16、尼与化疗对ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC亚洲患者生活质量的影响亚洲患者生活质量的影响患者报告结果：总体生活质量和功能模块（患者报告结果：总体生活质量和功能模块（QLQ-QLQ-C30C30）Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777*P0.001;P0.001;P0.05P0.0510105 50 05510101515与基线相比的平均变化与基线相比的平均变化克唑替尼组克唑替尼组化疗组化疗组*改善改善总体生活总体生活质量质量躯体功能躯体功能社交功能
17、社交功能角色功能角色功能认知功能认知功能情感功能情感功能一线克唑替尼治疗显著改善患者的情感功能和总体生活质量；一线克唑替尼治疗显著改善患者的情感功能和总体生活质量；而一线接受化疗的患者，总体生活质量显著下降而一线接受化疗的患者，总体生活质量显著下降患者报告结果：症状患者报告结果：症状 （QLQ-C30QLQ-C30）Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777*P0.001;P0.05 151510100 0101015152020与基线相比的平均变化与基线相比的平均变化克唑替尼组克唑替尼组化疗组化疗组*症状减轻症状减轻疲乏疲乏恶心呕吐恶心呕吐疼痛
18、疼痛呼吸困难呼吸困难失眠失眠食欲丧失食欲丧失5 555便秘便秘腹泻腹泻*一线克唑替尼治疗显著减轻患者的疼痛，呼吸困难，失眠一线克唑替尼治疗显著减轻患者的疼痛，呼吸困难，失眠患者报告结果：特殊症状患者报告结果：特殊症状 （QLQ-LC13QLQ-LC13）Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:21677710105 50 05510102020与基线评分相比的平均变化与基线评分相比的平均变化克唑替尼组克唑替尼组化疗组化疗组*P0.001;P0.001;P0.05 P0
19、.05 症状减轻症状减轻1515*呼吸困难呼吸困难咳嗽咳嗽咯血咯血口疮口疮吞咽困难吞咽困难外周神经痛外周神经痛脱发脱发胸痛胸痛手臂或肩膀手臂或肩膀疼痛疼痛任何部位的任何部位的疼痛疼痛*0.100.100.050.05结论结论克唑替尼一线治疗，显著改善亚洲患者人群的肺癌相关症状（咳嗽，呼吸克唑替尼一线治疗，显著改善亚洲患者人群的肺癌相关症状（咳嗽，呼吸困难，胸痛），改善患者的情感功能和生活质量困难，胸痛），改善患者的情感功能和生活质量ALKALK阳性患者人群，是相对年轻的肺癌人群（中位年龄，阳性患者人群，是相对年轻的肺癌人群（中位年龄，Profile1007-51Profile1007-51岁，
20、岁，PROFILE 1014-52PROFILE 1014-52岁）岁）在疾病有效控制，延长生存的前提下，充分保障社会功能和情感功能，提在疾病有效控制，延长生存的前提下，充分保障社会功能和情感功能，提供更好的生活质量，才能为供更好的生活质量，才能为ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC患者提供最大化患者提供最大化的治疗利益的治疗利益Yang,et al.2014 ESMO 449PD;E Yang,et al.2014 ESMO 449PD;E FelipFelip,et al.2014 ESMO:1295P;,et al.2014 ESMO:1295P;LV LV SequistSequi
21、st,et al.,et al.J J ClinClin OncolOncol 32:5s,2014(32:5s,2014(supplsuppl;abstrabstr 8010)8010)二二/三代靶向抑制剂加速上市（三代靶向抑制剂加速上市（CeritinibCeritinib上市仅用上市仅用3 3年），可进一步延长年），可进一步延长EGFREGFR突变突变/ALK/ALK阳性患者的总体生存期阳性患者的总体生存期AT Shaw,et al.CCR,2015AT Shaw,et al.CCR,2015药物经济学赛可瑞价格当年平均既往平均进口化疗 1万左右/月每个月都需要住院化疗、化疗的不良反应需
22、预处理 每次住院都需要复查重复化验化疗只有30%左右的人有效，不良反应大，患者痛苦第一年20万1.7万/月1.7万/月第二年10万0.8万/月1.2万/月第三年00元/月0.8万/月第四年00.6万/月整体治疗费用有限的情况下，患者越早应用，整体治疗费用越低 克唑替尼单药治疗1年生存率为84%，2年生存率为55%要点一、要点一、规范诊断：规范诊断：病理诊断报告需包含分子病理结果病理诊断报告需包含分子病理结果对临床实践的影响：对临床实践的影响：标准标准NSCLCNSCLC诊断需尽可能注明诊断需尽可能注明EGFR&ALKEGFR&ALK基因状态（如：右肺上叶腺癌基因状态（如：右肺上叶腺癌T3N2M
23、1T3N2M1（骨）（骨）-IV-IV期期 ALKALK融合基因阳性）融合基因阳性）要点二、要点二、常规检测：常规检测：对于晚期对于晚期NSCLCNSCLC、腺癌或者含腺癌、腺癌或者含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行表皮生长因成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行表皮生长因子（子（EGFREGFR）和间变性淋巴瘤激酶（）和间变性淋巴瘤激酶（ALKALK）等基因突变检测）等基因突变检测对临床实践的影响：对临床实践的影响：晚期晚期NSCLCNSCLC诊断同时，需常规检测诊断同时，需常规检测EGFR&ALKEGFR&ALK基因状态（特殊情况除外）基因状态（特殊情况除外）要点三、要点
24、三、“先检测，后治疗先检测，后治疗”：IVIV期期NSCLCNSCLC在开始治在开始治疗前，应先获取肿瘤组织进行疗前，应先获取肿瘤组织进行EGFREGFR和和ALKALK基因的检测，根基因的检测，根据据EGFREGFR和和ALKALK基因状态制定相应的治疗策略基因状态制定相应的治疗策略对临床实践的影响：对临床实践的影响：“先检测（组织学标本、细胞学标先检测（组织学标本、细胞学标本），后治疗本），后治疗”，使用靶向药物前，需尽可能获取，使用靶向药物前，需尽可能获取EGFREGFR或或ALKALK基因状态，以指导治疗。基因状态，以指导治疗。要点四、要点四、常规一线推荐：常规一线推荐：EGFREGFR基因敏感突变的基因敏感突变的IVIV期期NSCLCNSCLC，推荐，推荐EGFR-TKIEGFR-TKI一线治疗。一线治疗。ALKALK融合基因阳性患者融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗。推荐克唑替尼一线治疗。对临床实践的影响：对临床实践的影响：EGFREGFR突变与突变与ALKALK阳性的晚期患者，阳性的晚期患者，常规一线推荐靶向药物，以获得最佳疗效及症状缓解。常规一线推荐靶向药物，以获得最佳疗效及症状缓解。
