1、1抗血管生成之医路有你肖秀英上海交通大学附属仁济医院P-AVS-2018.04-046 Valid Until 2020.042本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考。3整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS贝伐珠单抗4中位OS时间(月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗5,61980s 1990 2000s 2010帕尼单抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1.Cunningham,et al.Lancet 1998;2.Van Cutsem,et al.BJC 2004
2、;3.Rothenberg,et al.JCO 20034.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Cunningham,et al.NEJM 2004;6.Van Cutsem,et al.NEJM 20097.Van Cutsem,et al.JCO 2007;8.Van Cutsem,et al,JCO 2012;9.Grothey,Van Cutsem,et al.Lancet 20124整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物5-FU/LV/卡培他滨奥沙利铂/伊立替康西妥昔单抗阿柏西普整体治疗策略贝伐珠单抗二线治疗三线及以后治疗一线治疗帕尼单抗瑞戈非尼雷莫卢单抗5目前FD
3、A获批治疗mCRC抗血管生成药物药物名称中文名类型靶点线数研发公司Bevacizumab贝伐珠单抗单克隆抗体VEGFA一线，二线罗氏Ramucirumab雷莫芦单抗单克隆抗体VEGFR-2二线礼来Aflibercept阿柏西普可溶性VEGFRVEGF二线赛诺菲Regorafenib瑞戈非尼小分子TKI多靶点二线,三线拜耳60102抗血管生成药物在一线及跨线治疗的应用抗血管生成药物在后线治疗的应用76项贝伐珠单抗联合化疗研究的汇总分析证实：一线贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗显著延长OS/PFSOncologist.2013;18(9):1004-12Oncologist.2013;18(9):10
4、04-1289项III期临床研究3730例患者数据证实：一线贝伐珠单抗联合各种化疗方案，显示一致生存获益+=与化与化疗疗比比显显示示显显著著统计统计学差异学差异=与化与化疗疗比未比未显显示示统计统计学差异学差异*Preliminary dataXELOXXELOXOxaliplatin-based CTFOLFIRIIrinotecan-based CTXELOX/FOLFOX4IFLFOLFIRImFOLFOX6PACCE(n=410)3CAIRO-2(n=378)2PACCE(n=115)3AVIRI(phase IV)(n=209)7NO16966(n=699)1MACRO(n=239)
5、4伊立替康为基础的方案HORIZON III(n=713)5AVF2107g(n=402)6TRIBE(n=256)10OSPFS20.324.520.522.221.3 vs 19.923.221.320.3 vs 15.628.010.711.411.711.19.4 vs 8.010.410.310.6 vs 6.211.2+25.8*9.731.0*12.1BICC-C(n=57)8,9FOLFIRI FOLFOXIRITRIBE(n=252)10302520151050Median OS/PFS(months)奥沙利铂为基础的方案CAPAVEX(n=2809.1vs.5.120.7+
6、Bevacizumab+1.Saltz,et al.JCO 2008;2.Tol,et al.NEJM 2009;3.Hecht,et al.JCO 2009 4.Daz-Rubio,et al.Oncologist 2012;5.Schmoll,et al.JCO 2012 6.Hurwitz,et al.NEJM 2004;7.Sobrero,et al.Oncology 2009 8.Fuchs,et al.JCO 2008;9.Fuchs,et al.JCO 200710.Falcone,et al.ASCO 2013 三药方案9无论肿瘤的原发部位，贝伐珠单抗联合化疗单纯化疗20.82
7、3.58.210.05.88.715.618.3左半结肠右半结肠OSPFSOSPFS化疗贝伐珠单抗化疗P=0.028P0.001P=0.008P=0.085回顾性分析2项随机III期研究NO16966和AVF2107g中Bev+CT vs CT一线疗mCRC的数据右半40%左半60%更低（上升）女性发病率更高（下降）男性高TNM 分期肿瘤更大更多粘液型表现低TNM 分期肿瘤更小MUTYH-相关性息肉遗传学家族性腺瘤息肉病更多活性免疫细胞促进免疫原性免疫学免疫活性降低，促进耐受性CIMP/MSI/BRAF阳性肿瘤占多数分子通路染色体不稳定性肿瘤占多数更差生存率更佳Loupakis F,et al
8、.2018 ASCO-GI Abstract 726.化疗方案：在AVF2107中是IFL推注，在NO16966中 是XELOX,FOLFOX41032.0 28.0 32.6 24.2 24.7 21.0 23.0 29.2 15.9 20.6 PEAKFIRE-3CALGBAVF2107N016966安维汀治疗的左右半OS左半右半贝伐珠单抗在左右半肠癌表现均衡，而EFGR单抗差异较大10.1 20.1 30.3 28.7 43.4 38.3 39.3 6.2 10.3 11.1 18.5 17.5 18.3 13.6 CO 17181PRIMECRYSTALPEAKFIRE-3CALGB
9、80405EGFR单抗治疗的左右半OS左半右半Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3 Heinemann,et al.Lancet Oncol 2014 Schwartzberg,et al.Abstract 446Hurwitz,et al.NEJM 2004 Saltz,et al.JCO 2008Oliner KS,et al.2013 ASCO Abstract 351111VEGF是血管生成的早期、持续性启动因子1-4肿瘤持续需要VEGF以形成新的血管系统5肿瘤发展过程中，VEGF持续表达，甚至在出现次要通路时2,3,6,7VEGFVEGFbFG
10、FTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持续表达 31.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;2.Kim,et al.Nature 1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&Practice of Oncology.Vol 2.7th ed.Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wilkins;2005;4
11、.Ferrara,et al.Nat Med 2003;5.Inoue,et al.Cancer Cell 2002;6.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;7.Melnyk,et al.J Urol 199912Meta分析评估维持治疗的获益筛选研究标准筛选研究标准II/III期临床研究，纳入经组织学确认的结直肠癌比较维持 vs 间歇化疗、维持 vs 持续化疗报告1个主要或次要终点结果排除标准排除标准单臂研究未报告主要/次要终点结果仅比较持续 vs 间歇化疗Meta分析比较维持治疗、观察和间歇治疗策略的分析比较维持治疗、观察和间歇治疗策略的PFS和和OS结果结果Zh
12、ao L,et al.Oncotarget.2016 May 31;7(22):33418-28.13维持治疗较等待观察显著改善PFS OS PFS定义为随机进入维持治疗至疾病进展或死亡 OS定义为随机进入维持治疗至死亡 不包含一线诱导治疗时间维持治疗vs CFIPFSChibaudel 2009(OPTIMOX2)Simkens 2015(CAIRO3)Hegewisch 2015(AIO 0207)(组A VS 组C)Hegewisch 2015(AIO 0207)(组B VS 组C)小计(i-squared=79.6%,p=0.002)支持维持支持CFI0.11.010.021.4927
13、.7324.9425.84100.0OSChibaudel 2009(OPTIMOX2)Simkens 2015(CAIRO3)小计(i-squared=0.0%,p=0.819)0.88(0.53,1.33)0.83(0.68,1.01)0.84(0.70,1.00)15.6084.40100.00注释:权重取自随机效应分析权重%LV vs NABev+cap vs NABev+5fu vs NABev vs NA0.61(0.44,0.85)0.40(0.36,0.52)0.48(0.37,0.61)0.69(0.55,0.87)0.53(0.40,0.69)Zhao L,et al.On
14、cotarget.2016 May 31;7(22):33418-28.14维持治疗与持续治疗疗效相当维持治疗vs 连续治疗0.11.010.0PFSTournigand 2006(OPTIMOX1)Diaz-rubio 2012(MACRO)Yalcin 2013小计(I-squared=63.0%,p=0.067)OSTournigand 2006(OPTIMOX1)Diaz-rubio 2012(MACRO)Yalcin 2013小计(I-squared=37.3%,p=0.203)总体(I-squared=47.2%,p=0.092)注释:权重取自随机效应分析0.93(0.72,1.1
15、1)1.05(0.85,1.30)1.45(0.93,2.25)1.05(0.87,1.27)1.11(0.98,1.27)25.3719.4410.1454.9518.7319.077.2545.05100.00HR(95%CI)权重%支持维持支持连续治疗LV vs folfoxBev vs bev+xeloxBev+cap vs bev+xelox1.06(0.89,1.20)1.10(0.89,1.35)1.67(1.17,2.38)1.18(0.96,1.46)Zhao L,et al.Oncotarget.2016 May 31;7(22):33418-28.15维持治疗PFS一览平
16、均平均PFS=5.59月月（4.30-8.50）Simkens,2015(CAIRO3)Bev+CapYalcin 2013 Bev+CapHegewisch 2015(AIO 0207)(组A)Bev+5FUJohnsson 2013(组A)Bev+ErlTournigand 2006(OPTIMOX1)SLV5FU2Chibaudel 2009(OPTIMOX2)SLV5FU2Tournigand 2015(Dream)(组B)Bev+ErlDiaz-Rubio 2012(MACRO)BevWaddell 2001(XeIQuali)CapTournigand 2015(Dream)(组A
17、)BevNakayama 2011(CCOG-0704)S-1Hegewisch 2015(AIO 0207)(组B)BEVJohnsson 2013(组B)BEV8.56.56.35.75.75.65.45.25.14.94.94.64.30246810PFS(月月)平均平均Bev+两药两药CT非非BevPFS6.48月5.32月Zhao L,et al.Oncotarget.2016 May 31;7(22):33418-28.16维持治疗OS一览平均平均Bev+两药两药CTBev单单/non-BevOS23.2月19.7月平均平均OS=21.1月月（15.5-25.9）Simkens,2
18、015(CAIRO3)Bev+CapTournigand 2015(Dream)(组B)Bev+ErlJohnsson 2013(组A)Bev+ErlTournigand 2015(Dream)(组A)BevJohnsson 2013(组B)BevChibaudel 2009(OPTIMOX2)sLV5FU2Waddell 2011(XeIQuali)CapYalcin 2013 Bev+CapTournigand 2006(OPTIMOX1)SLV5FU2Diaz-Rubio 2012(MACRO)Bev25.920.820.119.318.215.505101520OS(月月)253024
19、.922.822.121.5Zhao L,et al.Oncotarget.2016 May 31;7(22):33418-28.17SEER回顾性研究分析：治疗线数越多，生存时间越长Hanna,et al.ASCO GI 2014.Abstract 599 123450OS estimate1.00.750.500.250时间（年）没有治疗仅1线治疗仅2线治疗3线及更多治疗中位时间6.8 m11.9 m23.2 m26.4 m6.811.923.226.418贝伐珠单抗一线治疗后，其跨线治疗可提供更多的治疗线数一线二线三线四线西妥昔单抗瑞戈非尼+BSC贝伐珠单抗+化疗A贝伐珠单抗+化疗B西妥
20、昔单抗瑞戈非尼+BSC贝伐珠单抗不可切除的 mCRC 患者RAS WTRAS WT西妥昔单抗瑞戈非尼+BSC贝伐珠单抗+化疗A贝伐珠单抗+化疗BRAS WT19抗血管生成药物跨线治疗显示出一致的生存获益治疗终点ML181472(TML)VELOUR1RAISE3 药物药物FP为基础的为基础的化疗化疗+贝伐贝伐珠单抗珠单抗(n=409)FP为基础为基础的化疗的化疗(n=411)FOLFIRI+阿栢西普阿栢西普(n=612)FOLFIRI+安慰剂安慰剂(n=614)FOLFIRI+Ramucirumab(n=525)FOLFIRI+安慰剂安慰剂(n=525)中位生存中位生存 (月月)11.2(HR
21、=0.81)9.813.5(HR=0.817)12.0613.3(HR=0.84)11.7OS差异差异1.4mo1.44mo1.6mo中位中位PFS (月月)5.7(HR=0.68)4.16.9(HR=0.758)4.675.7(HR=0.79)4.5ORR5%4%19.8%11.1%13.4%12.5%1.Van Cutsem,et al.JCO 2012.2.Bennouna,et al.Lancet Oncol 20133.2015 ASCO GI Abstract 51220SPIRITT研究：二线换用帕尼单抗不优于贝伐珠单抗跨线主要终点：PFS次要终点：缓解率,缓解持续时间,至进展时
22、间,至缓解时间,疾病控制率,总生存既往接受过贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案的KRAS野生mCRC患者(n=182)帕尼单抗 6 mg/kg q2w+FOLFIRI(n=91)贝伐珠单抗 5或10 mg/kg q2w+FOLFIRI(n=91)PDPD R1.00.80.60.40.20.0时间(月)帕尼单抗+FOLFIRI 贝伐珠单抗+FOLFIRI9.27.7PFSOS18.021.4时间(月)1.00.80.60.40.20.0HR=1.01（0.68-1.50）HR=1.06（0.75-1.49）0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 3
23、0 320 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Clin Colorectal Cancer.2015 Jun;14(2):72-80.21主要终点：主要终点：4个月个月PFS次要终点：次要终点：ORR、中位、中位PFS、OS、安全性、生活质量、安全性、生活质量(依据依据EORTC QLQ-C30标准标准)Hiret S,et al.2016 ASCO Abstract 3514.J Bennouna,et al.2017 ESMO 477O*CT:FOLFIRI or mFOLFOX6,cross over 在法国开展的多中心、前瞻性、开放在法国开
24、展的多中心、前瞻性、开放II期随机研究期随机研究N=133 组织学或细胞学确认为结肠腺癌 无突变KRAS(2014年6月3日后调整为必须为NRAS外显子2,3,4野生型)既往一线含FU化疗(联合伊立替康或奥沙利铂)联合贝伐珠单抗后进展性转移疾病 ECOG PS 0或1N=65FOLFIRI/mFOLFOX6+Bev(Arm A)N=67FOLFIRI/mFOLFOX6+Cet(Arm B)R1:1 A组：BEV 5mg/kg+FU为基础的化疗；Q2W B组：CET 500mg/m2+FU为基础的化疗；Q2W mFOLFOX6=奥沙利铂85mg/m2+亚叶酸400mg/m2 IV,5-FU 40
25、0mg/m2 推注与2400mg/m2 IV FOLFIRI=伊立替康180mg/m2+亚叶酸400mg/m2 IV,5-FU 400mg/m2 推注与2400mg/m2 IVProdige 18：二线换用西妥昔单抗不优于贝伐珠单抗跨线22J Bennouna,et al.2017 ESMO 477O23 Kras 野生型：中位 PFS 和OSJ Bennouna,et al.2017 ESMO 477O5.67.110.415.824 Kras,Nras,BRAF野生型：中位 PFS 和OS野生型KrasNras 外显子2，3，4野生型KrasNras 外显子2，3，4BRAFJ Benno
26、una,et al.2017 ESMO 477O250102抗血管生成药物在一线及跨线治疗的应用抗血管生成药物在后线治疗的应用26REVERCE：后线治疗先用瑞戈非尼后用西妥昔单抗或许是一个治疗选择主要终点：总生存(OS)次要终点：TTF、PFS、ORR、DCR毒性和QOL(治疗前，Tx1和2治疗4周和8周时)转移性CRC,N=180 氟尿嘧啶/奥沙利铂/伊立替康治疗失败 未接受过EGFR治疗 KRAS外显子2野生型瑞戈非尼160 mg3周给药，1周停药西妥昔单抗(+伊立替康)疾病进展或不可接受的毒性疾病进展或不可接受的毒性西妥昔单抗(+伊立替康)瑞戈非尼160 mg3周给药，1周停药R-C组
27、1:1治疗 1(Tx1)C-R组治疗2(Tx2)Shitara K,et al.2018 ASCO-GI Abstract 557.1.000.750.500.250.0006121824303642时间(月)HR*=0.61(95%Cl:0.39-0.96)分层log-rank P=0.029OS1.000.750.500.250.00患者比例03691215时间(月)PFS21.000.750.500.250.00患者比例03691215时间(月)PFS15.21.84.22.4HR=0.97(95%Cl:0.62-1.54),分层log-rank P=0.91HR=0.29(95%Cl:
28、0.17-0.50)分层log-rank P0.000117.411.6患者比例C-RR-CC-RR-CC-RR-C27RAISE研究：研究：FOLFIRI联合联合ramucirumab或或安慰剂二线治疗安慰剂二线治疗mCRC III期研究设计期研究设计入组标准诊断为转移性CRC(组织学或细胞学确定)已知KRAS突变状态ECOG PS 0/1有一线贝伐珠单抗+奥沙利铂+氟嘧啶联合治疗中或治疗后疾病进展的记录一线治疗中至少接受过两剂贝伐珠单抗治疗一线治疗最后一剂给药后6个月内疾病进展Tabernero J,et al.2015 ASCO GI Abstract 512.贝伐珠单抗+奥沙利铂+氟嘧
29、啶联合治疗中或治疗后进展 N=1072删除Ramucirumab(8 mg/kg)+FOLFIRI 每2周为一周期n=525安慰剂+FOLFIRI每2周为一周期n=525R治疗直到疾病进展或不可接受毒性发生主要终点：OS1:1分层因素 地理区域 KRAS突变状态 开始一线治疗后至疾病进展时间次要终点：PFS、ORR、PRO、PK、安全性和免疫原性28主要终点：主要终点：OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.003691215182124273033363942时间时间(月月)OS患者例数患者例数Ram+FOLFIRI安慰剂安慰剂+FOLFIR53653649748
30、64214003453292692281141087866534434221224201001951661210Ram+FOLFIRI N=536安慰剂安慰剂+FOLFIRIN=536中位中位OS,月月(95%CI)13.3(12.4,14.5)11.7(10.8,12.7)HR(95%CI)0.842(0.73,0.98)分层分层P值值(log-rank)0.0219(分层分层)Tabernero J,et al.2015 ASCO GI Abstract 512.29次要终点：次要终点：PFS和肿瘤缓解率和肿瘤缓解率时间时间(月月)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.
31、10.0036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42Ram+FOLFIRI(n=536)：中位：中位5.7个月个月(5.5,6.2)安慰剂安慰剂(n=536)：中位：中位4.5(4.2,5.4)个月个月HR=0.7995%CI:0.70,0.90(分层分层)Log rank P=0.0005(分层分层)PFSFOLFIRI+Ram(n=536)安慰剂安慰剂(n=536)P值值RR(CR+PR)13.412.50.6336DCR(CR+PR+SD)74.168.80.0587 CR00.4 PR13.412.1 SD60.656.3 PD16.225 未开展或未知未开
32、展或未知9.76.2Tabernero J,et al.2015 ASCO GI Abstract 512.30阿柏西普阿柏西普III期临床研究期临床研究(VELOUR)Tang PA,et al.Clin Cancer Res.2012;18(21):60236031 研究目的研究目的:探讨阿柏西普对于不可切除、一线接受以奥沙利铂 为基础化疗失败mCRC患者的有效性和安全性研究设计研究设计:主要终点主要终点:OS 次要研究终点：次要研究终点：PFS，ORR，安全性阿柏西普给药剂量阿柏西普给药剂量:4 mg/kg i.v.in two-week cycles多中心、随机、双盲、安慰多中心、随机
33、、双盲、安慰剂对照剂对照III期研究期研究既往含奥沙利铂化疗既往含奥沙利铂化疗 一线治疗失败的不可一线治疗失败的不可 切除切除mCRCECOG PS 0-2(n=1,226)Aflibercept+FOLFIRI(n=612)安慰剂安慰剂+FOLFIRI(n=614)RPDPD31阿柏西普阿柏西普III期临床研究有效性结果期临床研究有效性结果(OS和和PFS)Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol.2012 Oct 1;30(28):3499-506.32瑞戈非尼 40 mg 片剂160 mg 口服 每天一次+最佳维持治疗服用瑞戈非尼21 天,停药7天,28天1周期(n
34、=505)经标准治疗后仍发生进展的转移性结直肠癌患者关键的纳入标准可测量的病灶（RECIST标准）ECOG PS 0,1预期寿命 3个月瑞戈非尼治疗瑞戈非尼治疗mCRC国际多中心、随机、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的双盲、安慰剂对照的III期研究（期研究（CORRECT）随随机机分分组组匹配的安慰剂匹配的安慰剂+最佳支持治疗最佳支持治疗(n=255)2:1主要终点主要终点总生存期次要终点次要终点无进展生存期肿瘤客观反应率安全性与健康相关的生活质量分析Grothey A,et al.Lancet.2013;381:303-312.16个国家的114家中心进行评估在760例接受所有标准治疗后
35、mCRC患者中使用瑞戈非尼的疗效与安全性。33CORRECT研究显示：mCRC患者在所有标准治疗失败之后，瑞戈非尼解救治疗可以显著改善治疗结局瑞戈非尼+BSC(n=505)安慰剂+BSC(n=255)P值中位OS，月6.45.00.0052中位PFS，月1.91.7 0.0001缓解率，%1.00.40.19DCR，%4115 0.0001研究结论：在所有标准治疗后进展的mCRC中，瑞戈非尼解救治疗可以显著延长PFS和OS，提高DCR。Grothey A,et al.Lancet.2013;381(9863):303-312.345.8w 31.2w 010203040安维汀（一线+跨线）爱必
36、妥一线+安维汀二线医保支付价格大幅下调惠及更多转移性结直肠癌患者医保前医保后*目前我国大部分省市的医保报销比例为70%（RMB）Resource:人社部发人社部发201754号号-62%安维汀安维汀用于治疗mCRC患者，每月患者仅需自付3,600元元按照一线平均PFS为10个月，二线平均PFS为个月25.4w*爱必妥按照目前PAP慈善方案35总 结 无论肿瘤原发部位和Ras状态，安维汀一线与维持治疗皆能为mCRC患者带来生存获益。抗血管生成药物跨线治疗显示出一致的生存获益，贝伐珠单抗一线治疗后，换用EGFR单抗不优于抗血管生成跨线使用。随着2017医保支付价格的逐步落地，将惠及更多晚期肿瘤患者。36谢 谢上海罗氏制药有限公司 上海市浦东新区龙东大道1100号
