1、提高胶质母细胞瘤的疗效提高胶质母细胞瘤的疗效:放疗视角放疗视角福建省肿瘤医院福建省肿瘤医院 吴君心吴君心恶性胶质瘤当前标准的治疗方案（中华神经外科学会肿瘤学组 胶质瘤诊疗共识）术后放疗 推荐常规分割（1.8-2.0Gy/次，5次/周）6-10MV X线的外照射 推荐剂量GTV2=54-60GY/30-33次 Temozolomide 75 mg/m2 po qd for 6 weeks,then 150200 mg/m2 po qd d15 every 28 days for 6 cycles Focal RT daily 30 x 200 cGyTotal dose 60 Gy同期同期 TM
2、Z/RT辅助辅助 TMZ周6101418222630治疗流程0EORTC 26981研究：远期总生存Stupp R,et al.Lancet Oncol 2009,10:4595年年OS 放化疗组：放化疗组：98%单纯放疗组：单纯放疗组：19%现代治疗的复发模式Sherriff J,et al.BJR,2013;86:20120414术后放射治疗研究概况 放射增敏：Misonidazole、BudR（N.S.）超分割放疗（N.S.）近距离放疗：125I植入（N.S.）粒子治疗：中子、介子（N.S.）立体定向放射治疗：对小肿瘤有一定疗效 三维适形放疗：7090Gy（N.S.）标准放疗总剂量：54
3、-60Gy，分割30-33次 420例,剂量-效应的分析，总剂量从50Gy提高到60Gy，中位生存期从28周升至42周 443例,总剂量60Gy与45Gy相比，生存期有明显的优势（12个月vs9个月，P=0.007）Walker MD,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1979;5:17251731.Bleehen NM,et al.Br J Cancer 1991;64(4):769774.进一步增加照射剂量并不获益 常规放疗总剂量大于60Gy，未显现益处。Souhami L,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys.2004;
4、60:853-860.RTOG 9305GBM常规放疗辅以常规放疗辅以BCNU后，继续给予后，继续给予SRS并不能延长生存期并不能延长生存期总生存曲线总生存曲线总生存率（总生存率（%）总生存期（月）总生存期（月）RTSRS+RTp=0.57患者数患者数 中位生存期中位生存期 97 13.6个月个月 89 13.5个月个月近距离放疗增加剂量并无获益 BTCG8701研究：外照射研究：外照射+后装放疗后装放疗未未延长生存延长生存总生存曲线总生存曲线总生存率总生存率总生存期（周）总生存期（周）Selker RG,et al.Neurosurgery 2002;51:343355.p=0.101分割方
5、式的改变对生存率无影响 Carsten 总结21项临床研究：与常规放疗相比，改变分割方式的放疗并不能提高生存率。Carsten N,et al.Strahlenther Oncol 2004;180:401-407.治疗方法治疗方法2 2年生存率（年生存率（95%CI95%CI）P P值值常规分割放疗常规分割放疗15%15%（11.5-18.5%11.5-18.5%）0.0550.055改变分割方式的改变分割方式的放疗放疗13%13%（10-16%10-16%）不同分割方式的放疗对恶性胶质瘤的治疗结果不同分割方式的放疗对恶性胶质瘤的治疗结果推高放疗剂量Chan等采用IMRT推量至70-90Gy
6、,未见获益Chan JL,et al.J Clin Oncol 2002;20:1635-1642.IMRTIMRT推量（患推量（患者数）者数）中位生存期中位生存期（月）（月）1 1年生存率（年生存率（%）70Gy70Gy（n=20n=20）13.913.960.560.580Gy80Gy（n=55n=55）12.912.950.150.190Gy90Gy（n=34n=34）11.711.747.147.1不同推量的不同推量的IMRT对恶性胶质瘤的治疗结果比较对恶性胶质瘤的治疗结果比较放疗方案能否再改进？老年胶母的治疗方案研究 方法和材料 60岁 单纯化疗TMZ 200mg/m2,d1-5,6
7、周期 常规分割放疗 60Gy/30f/6w,2Gy/f 低分割放疗 34Gy/10f/2w,3.4Gy/fLancet Oncol,2012,13:916-926 全组全组60-70岁岁70岁岁Lancet Oncol,2012,13:916-926 MGMTMGMT甲基化与化疗疗效相关甲基化与化疗疗效相关与放疗疗效无关与放疗疗效无关老年胶母的治疗选择 单纯常规化疗疗效较差，特别是70岁。TMZ化疗或低分割放疗均可作为标准方案 未来：TMZ+低分割放疗？Lancet Oncol,2012,13:916-926 大分割放疗系统分析Hingorani M,et al.BJR,2012,85:e77
8、0-e781BED 小于常规分割70Gy的研究BED 大于常规分割70Gy的研究BED 常规分割70Gy+TMZ的研究大分割IMRT+TMZ治疗胶母细胞瘤Iuchi G,et al.Int J Radiat Oncolo,2014,88:793-800PTV 3=FLAIR 高信号区域高信号区域 32Gy/8f 4Gy/f PTV 2=PTV1+15mm 40Gy/8f 5Gy/f PTV 1=术腔和强化灶术腔和强化灶+5mm 68Gy/8f，8.5y/f 结果 46例，中位生存达20个月 改变了复发模式，2年和5年PFS分别为 63.9%和57.5%20例出现放射性坏死局部复发13例远处复发
9、10例播散复发21例室管膜下区(subventricularzoneSVZ)SVZ坏死，生存期长 室管膜下区(subventricular zone SVZ)对缺氧缺血最敏感 肿瘤干细胞隐匿地 放疗破坏微生态，间接抑制肿瘤干细胞？一线增加靶向治疗？胶质母细胞瘤治疗的划时代进展 2000-2003 前TMZ的时代 2003-2005 过渡时代 2005-2007 TMZ时代 死亡风险12%2007-2009 BZM+TMZ时代 死亡风险 31%美国美国SEER数据库分析结果数据库分析结果Cancer Med.2014 Mar 10 Epub ahead of print贝伐珠单抗治疗复发胶母 3
10、2例复发胶母细胞瘤（曾行放疗和TMZ化疗）temozolomide 50 mg/m2 每日 bevacizumab 10 mg/kg，2周一次Desjardins A,et al.Cancer;2012；118:1302-12结果 28%治疗有效，6月无进展率18.8%中位生存37周，一年生存率31.3%初治的胶质母细胞瘤术后放疗+同步和辅助TMZ化疗，再加贝伐珠单抗靶向治疗能否进一步提高疗效？欧洲AVAGlio研究新诊断胶母术后放疗+TMZ贝伐珠单抗临床试验 NEJM,2014，370：709-722治疗方法 幕上型胶母 入组例数458例：463例 术后放疗60Gy 安慰剂或贝伐单抗10mg
11、/Kg,每2周重复 TMZ同步 休息28天 维持安慰剂或贝伐单抗10mg/Kg,每2周重复 TMZ 6月 安慰剂或贝伐单抗15mg/Kg,每3周重复，直至进展或毒性无法耐受结果：PFS改善，中位10.6：6.2月2年OS无差异，33.9%：30.1%（P=0.10)提高无恶化生存率毒副作用胶母细胞瘤术后放疗+TMZ贝伐珠单抗临床试验结论 OS无提高 PFS改善，中位提高4.4月 生活质量和功能状态稳定 但毒副作用增加美国RTOG 0825研究新诊断胶母术后放疗+TMZ贝伐珠单抗临床试验结果 NEJM,2014,370:699-708研究特点 随机、双盲、安慰剂对照临床研究 术后放疗60Gy+T
12、MZ 贝伐珠单抗（放疗第4周开始，连续12周期）978例注册，637例随机分组总生存无获益：中位15.7：16.1月）PFS改善：中位10.7：7.3月）MGMT亚组分析RPA亚组分析RPA分类：III：50岁，KPS90IV:50岁，KPS90;(或50,KPS70，肿瘤全切或大部切除，可工作）V:50,KPS70，肿瘤全切或大部切除，无法工作；或50,KPS70，仅行活检 或50,KPS70毒副作用一线应用贝伐珠单抗研究的结论 未提高生存率 PFS有改善 生活质量下降、神经认知功能下降精准影像的主要手段 MR（FLAIR、T1增强）MRS(波谱分析）DWI METPET应用FLT-PETC
13、T的研究18F-FLT PET 18F-氟脱氧胸苷（18F-FLT)能反映肿瘤增殖及放射治疗后再增殖。能够直接评估细胞胸苷激酶的活性。18F-FLT在体内被细胞胸苷激酶-1(TK-1)磷 酸化后滞留在细胞内，细胞的TK-1活性 在DNA合成阶段升高10倍左右。正常脑组织背景活性很低低。18F-FLT PET-CT 可鉴别脑胶质瘤炎症反应与肿瘤Waarde A,et al.J Nuc l Me d,2004,45(4):695-700.FFLT PETFFDG PETChen,et al.J Nucl Med,2005.46:945-52.FLT PETCTFDG PETCT高级别高级别胶质瘤胶
14、质瘤MRFLT判定胶质瘤的级别Jeong SY.et al.Nucl Med Biol,2012.,39：977-81 Miyake K.,et al.,J Biomed Biotechnol,2012：205818.FLT判定胶质瘤级别比FDG、MET准确FLT预测无进展生存期 21例复发例复发胶质瘤患者胶质瘤患者进行贝伐单进行贝伐单抗治疗前后抗治疗前后行行FLT检查，检查，显示其能预显示其能预测测PFSHarris RJ,et al.,Neuro Oncol,2012.14(8):1079-89.我院基础研究 大鼠放射性脑损伤大鼠放射性脑损伤FDGFDG和和FLT PETFLT PET显像
15、研究显像研究大鼠PET/CT检查 经尾静脉注射 显像剂量约30MBq/只 先行18F-FLT PET检查 隔天禁食6h，注射18F-FDG 注射60min后进行扫描结 果病变病变 组别组别 FDG SUVmax FDG L/N FDG L/G FDG L/WFDG SUVmax FDG L/N FDG L/G FDG L/W低度恶性 1 7.0333.925 1.1480.728 0.5410.206 1.0520.501高度恶性 2 7.4673.427 1.1200.396 0.8350.372 1.6681.113非肿瘤 3 6.4803.104 0.9510.547 0.6750.40
16、0 1.8741.232F值 0.302 0.313 2.586 1.678P值 0.860 0.855 0.275 0.400 18F-FDG对不同脑病变的方差分析结果对不同脑病变的方差分析结果 18F-FLT对不同脑病变的方差分析结果对不同脑病变的方差分析结果病变病变 组别组别 FLT FLT SUVmaxSUVmax FLT L/N FLT L/G FLT L/W FLT L/N FLT L/G FLT L/W低度恶性 1 0.5330.208 1.9440.419 1.7780.694 2.6701.041高度恶性 2 1.8441.412 5.4084.212 4.6483.682
17、8.6106.385非肿瘤 3 0.7000.374 2.6932.026 1.8500.929 3.1301.894F值 6.254 6.281 6.806 6.772P值 0.044*0.043*0.033*0.034*对比组 FLT SUVmax FLT L/N FLT L/G FLT L/W胶质母细胞瘤 2.1561.421 6.7815.781 5.7814.341 9.8307.254转移瘤 1.5001.707 3.8332.522 2.9672.507 5.8705.090t值 0.772 1.219 1.318 1.076P值 0.455 0.246 0.212 0.303对
18、比组对比组 FDG FDG SUVmaxSUVmax FDG L/N FDG L/G FDG L/W FDG L/N FDG L/G FDG L/W胶质母细胞瘤 7.3673.496 1.1880.462 0.7790.384 1.9081.322转移瘤 5.5751.815 0.9440.271 0.8360.237 1.2495.833t值 0.953 0.972 -0.448 0.939P值 0.361 0.352 0.663 0.368 1818F-FDGF-FDG在胶质母细胞瘤和转移瘤中的摄取比较结果在胶质母细胞瘤和转移瘤中的摄取比较结果 1818F-FLTF-FLT在胶质母细胞瘤和
19、转移瘤中的摄取比较结果在胶质母细胞瘤和转移瘤中的摄取比较结果胶质母细胞瘤手术病理证实为复发 加速器加速器脉冲式低剂量率脉冲式低剂量率在放射治疗中的应用在放射治疗中的应用手术病理证实为放射性脑坏死 Pierquin B,Calitchi E,Mazeron JJ,et al.Update on low dose rate irradiation for Pierquin B,Calitchi E,Mazeron JJ,et al.Update on low dose rate irradiation for cancers of the oropharynx:May 1986,Int.J.Rad
20、iat.Oncol.Biol.Phys.1987,13:259cancers of the oropharynx:May 1986,Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.1987,13:259261.261.pulsed low dose ratepulsed low dose rate.pulsed reduced dose ratepulsed reduced dose ratePLDRPLDRPRDRPRDR已开展病种已开展病种前列腺肿瘤前列腺肿瘤 胰腺癌胰腺癌非小细胞肺癌非小细胞肺癌 直肠癌直肠癌乳腺癌乳腺癌神经胶质瘤神经胶质瘤乳癌乳癌神经胶质瘤神经胶质瘤Willi
21、an BeaumontWillian BeaumontFox chase cancer centerFox chase cancer centerWisconsinWisconsinCentre Antoine BCentre Antoine BclclrerePRDRPRDR在在VMATVMAT中的可行性研究中的可行性研究 加速器在低剂量率和小加速器在低剂量率和小MUMU条件下的性能测试条件下的性能测试 临床病例的验证临床病例的验证1.1.2.2.1515例临床测试病例例临床测试病例（其中食管癌、鼻咽癌及直肠癌各（其中食管癌、鼻咽癌及直肠癌各5 5例）的例）的PRDR-VMATPRDR-VM
22、AT计划计划 鼻咽癌：鼻咽癌：90.3690.362.42%2.42%食管癌：食管癌：93.6893.681.63%1.63%直肠癌：直肠癌：93.8293.820.59%0.59%重复性重复性 鼻咽癌鼻咽癌 SD=0.84%SD=0.84%食管癌食管癌 SD=0.35%SD=0.35%直肠癌直肠癌 SD=0.65%SD=0.65%不同剂量率校准验证工具不同剂量率校准验证工具对通过率的影响对通过率的影响 低剂量率校准低剂量率校准92.62 92.62 2.39%2.39%常规剂量率校准常规剂量率校准94.07 94.07 1.99%1.99%P P0.010.01小结 手术+放疗+同步和辅助TMZ化疗仍是标准方案。放疗方案中，采用IMRT进行分层大分割放疗可能进一步提高胶母细胞瘤放疗效果。未来新技术还有待进一步评价。谢谢
