1、 依巴斯汀、溴夫定治疗新进展商品名：开思亭 Kestine结构：二苯基甲氧基-1-3-（对-叔丁基苯甲酰基）丙基哌啶二代无镇静新型抗组胺药开思亭CHONCH2CH2CH2COCCH3CH3CH3CHONCH2CH2CH2COCCH3CH3COOH依巴斯汀Ebastine卡瑞斯汀 Carebastine 分子量大 亲水性强 非手性分子 长脂性侧链-不易穿过血脑屏障-脑H1受体结合率低-长效维持-心脏毒性少几乎100%完全转化活性代谢产物开思亭20mg60分钟迅速起效E.Rafeiro,J.H.Day,M.P.Briscoe,D.A.Cassel,T.J.Uryniak,J.D.Garca.Ons
2、et of Action and Efficacy of Ebastine 10 mg and 20 mg in Subjects with Ragweed-Induced Allergic Rhinitis using an Environmental Exposure Unit.J.Allergy and Clin Immunol 2000.105(1):389-AB:1135.设计：单中心、单剂量、随机双盲、安慰剂对照的列队研究目的：评估依巴斯汀10mg，20mg，安慰剂对豚草诱导的过敏性鼻炎的临床疗效 N=404研究结论：依巴斯汀10mg平均起效时间90分钟/依巴斯汀20mg平均起效时
3、间60分钟/75%的受试者2.5h后症状缓解依巴斯汀几乎完全转为卡瑞斯汀的活化代谢产物Pharmacokinetics of the H1-receptor antagonist ebasitine and its active metabolite carebastine in healthy subjects,Drug Res,44(I),Nr,1(1994)5-20mg单药口服在血浆样本中未检测出依巴斯汀的原型，只在40mg单药的1h血浆样本中检测到微量的原型物质Tmax 4.6-6.2h;T1/2 13.8-15.3 ;MRT(mean residence time)20.9-23h(
4、5-40mg五组之间无差异）开思亭剂量与疗效成正比1.血药浓度-时间曲线下面积（AUC）反映药物的吸收程度，代表药物的生物利用度2.血药浓度达峰时间（Tmax）和血浆药物峰浓度（Cmax）数值综合反映药物制剂的吸收、分布、排泄和代谢情况，指血管外给药后药物在血浆中的最高浓度值和出现时间，分别代表药物吸收的程度和速度卡瑞斯汀的中位血浆最大浓度显示随剂量依赖性增加Pharmacokinetics of the H1-receptor antagonist ebasitine and its active metabolite carebastine in healthy subjects,Drug
5、 Res,44(I),Nr,1(1994)开思亭：长效抗组胺，停药后疗效维持48h Frossard N,et al.Duration of the antihistaminic effect after discontinuation of ebastine.Allergy 2001;56(6):553-557.风团面积（mm2）依巴斯汀安慰剂停用开思亭后时间(天)*P0.01 vs 安慰剂停用开思亭后时间(天)*P0.01 vs 安慰剂依巴斯汀安慰剂红斑面积（mm2）前列腺素(PGD2)白三烯C4(LTC4)白三烯D4(LTD4)肿瘤坏死因子(TNFa)白细胞介素4(IL-4)粒细胞-巨噬
6、细胞集落刺激因子(GM-CSF)血小板活化因子(PAF)开思亭：抗过敏抗炎双相机制 稳定肥大细胞膜 减少组胺释放 拮抗组胺与H1受体的结合Allergy 2008:63(Suppl.89):1201.Roberts DJ.A preclinical overview of ebastine.Studies on the pharmacological properties of a novel histamine H1 receptor antagonist.Drug 1996;52(suppl.11):8-14.2.Campbell A,Michel F-B,Bremard-Oury C,C
7、rampette L,Bousquet J.Overview of allergic mechanisms.Ebastine has more than an antihistamine effect.Drugs 1996;52(suppl.11):15-19.开思亭抑制各种炎症介质 抗炎作用呈剂量依赖性PGD2：前列腺素LTC4：白三烯C4LTD4：白三烯D4GM-CSG：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子TNF-：肿瘤坏死因子IL-4：白介素4ECP:嗜酸粒细胞阳离子蛋白依巴斯汀在0.1-10umol/L浓度范围内，可明显的抑制鼻腔粘液前列腺素、白三烯，肿瘤坏死因子，细胞因子、白介素依巴斯汀还可
8、通过降低血清ECP水平，抑制过敏性哮喘患者的气道炎症30mg开思亭对驾驶能力无不良影响安慰剂依巴斯汀10mg依巴斯汀20mg依巴斯汀30mg曲普利啶10mg侧向位置标准差(cm)延迟反应时间(秒)侧向位置标准差 延迟反应时间试验设计：随机、双盲、交叉试验受试人群：健康志愿者15例用药方法：口服开思亭10mg、20mg、30mg或曲普利啶10mg，疗程5天观察指标：驾驶能力改变情况Brookhuis KA et al.Acute and subchronic effects of the H1-histamine receptor antagonist ebastine in 10,20 and
9、 30 mg dose,and triprolidine 10 mg on car driving performance.Br J Clin Pharmacol.1993 Jul;36(1):67-70开思亭：的安全性和耐受性良好Data on file-ALMMIRALL INTERNAL INFORMATION腹痛乏力流感样综合征QT间期延长恶心口干失眠嗜睡哮喘鼻衄咽炎鼻窦炎1.61.70.90.71.92.61.92.80.81.23.91.31.71.91.51.11.95.51.93.41.71.44.11.30.71.50.81.01.42.60.53.70.81.53.11.1
10、全身心血管消化道神经呼吸不良事件安慰剂依巴斯汀10mgn=1081依巴斯汀20mgn=169014项临床试验中，依巴斯汀治疗相关不良事件的百分比与安慰剂无差异开思亭 20mg：抑制风团疗效优于西替利嗪试验设计：随机、双盲、交叉对照受试人群：健康志愿者24例用药方法：随机分为4组 1.依巴斯汀20mg 2依巴斯汀10mg 3.西替利嗪10mg 4.安慰剂评估指标：对组胺诱导风团的抑制率Frossard N et al.Fundam Clin Pharmacol 2000,14:409-13组胺浓度（mg/ml）依巴斯汀20mg安慰剂依巴斯汀10mg西替利嗪10mg风团面积（mm2）*P0.05
11、vs 西替利嗪开思亭 20mg：抑制风团优于左西/地氯Antonijoan R.M.EACCI,June 7-11,2003,Paris.试验设计：双盲、交叉、安慰剂对照受试人群：健康志愿者20例用药方法：组胺诱导风团后分别口服以下药物，疗程5天 依巴斯汀20mg/日 左西替利嗪5mg/日 地氯雷他定5mg/日 安慰剂评估指标：5天后各组风团改善的比例风团缓解率（%）依巴斯汀20mg地氯雷他定5mg左西替利嗪5mg安慰剂可信区间受试患者：斑秃患者23例用药方法：随机分为依巴斯汀组（23例）和对照组（9例）。依巴斯汀组服用依巴斯汀10mg，每日1次；对照组服用安定2mg，每日1次，疗程3个月观察
12、指标：三个月后重新生发的患者比例开思亭对斑秃疗效显著Yusuke Yoshizawa,Seiji Kawana.Efficacy of Ebastine in the Treatment of Alopecia Areata.The Japanese Journal of Dermatology Vol.115(2005)No.10 p.1473-1480A.25岁女性特应性皮炎患者使用免疫抑制剂2.5年,斑秃出现5个月B.加用口服依巴斯汀后三个月;免疫制剂联合依巴斯汀维持一年后,斑秃控制良好,间歇口服使用依巴斯汀超过三年C.40岁女性患者,有特应性疾病病史,大范围斑秃,局部使用皮质类固醇无效
13、;D 皮质类固醇局部外用家用依巴斯汀5个月后头发大面积生长;E.两组斑秃小鼠,一组使用赋形剂,一组使用依巴斯汀;F使用依巴斯汀组的小鼠斑秃块恢复,而对照组没有恢复.Letters to the Editor/Journal of Dermatological Science 58(2010)152164开思亭对斑秃疗效显著开思亭：有效缓解蚊虫叮咬的瘙痒症状Treatment of Mosquito Bites with Ebastine:A Field Trial,Acta Derm Venereol 2000;80:114-11628个蚊虫叮咬易感患者，使用依巴斯汀20mg和安慰剂双盲交叉，
14、每天早上8点给药，连续四天，观察对瘙痒的缓解情况。观察结果：15分钟时，依巴斯汀显著(P0.001)降蚊虫叮咬的损伤和瘙痒;在2和24小时,依巴斯汀对抑制瘙痒有效(P0.01);依巴斯汀20mg可立即缓解蚊虫叮咬后的症状,对于延迟的虫咬型丘疹引起的瘙痒可以显著的抑制。开思亭：有效缓解过敏性结膜炎流泪症状J Investig Allergol Clin Immunol 2009;Vol.19,Suppl.1:11-18Ratner P,Falques M,Chuecos F,Meta-analysis of the effi cacy of ebastine 20 mg compared to
15、loratadine 10 mg and placebo in the symptomatic treatment of seasonal allergic rhinitis.Int Arch Allergy Immunol 2005;138:312-318.根据荟萃分析的研究结果显示：对于季节性过敏性结膜炎的患者，依巴斯汀在治疗眼部症状比安慰剂或氯雷他定更有效；尤其在流泪方便缓解更为显著药物成人PARC成人SARC儿童PARC儿童SARC观察试验左西替利嗪YESYESYESYES地氯雷他定YESYES荟萃分析卢帕他汀YESYES依巴斯汀YESYES荟萃分析西替利嗪YESYESYESYES氯雷
16、他定YESYESYESYES非索非拉定YESYESYESYES咪唑斯汀YESYESPARC:常年性过敏性鼻结膜炎 SARC:季节性过敏性鼻结膜炎口服抗组胺药治疗过敏性鼻结膜炎依巴斯汀联用伪麻黄碱，高效治疗感冒试验设计：多中心、平行组、双盲、安慰剂对照入组患者：感冒患者试验方法：有症状的感冒患者，随机分组后分别服用依巴斯汀10mg，同时服用伪麻黄碱120mg，疗程3天观察指标：总体疗效，改善患者的百分比，症状缓解程度，患者再次服药的倾向，呼气流速峰值等Common Cold Collaborative Group,Robert M,et al.Efficacy and tolerability
17、of ebastine 10 mg plus pseudoephedrine 120 mg in the symptomatic relief of the common cold.Eur J Intern Med.2004 Jul;15(4):242-247开思亭10mg有效缓解过敏性哮喘的高敏反应并降低气道炎症降低嗜酸性粒细胞计数增加呼气速流峰值试验设计：开放临床试验入组患者：20位过敏性或者非过敏性支气管哮喘患者试验方法：依巴斯汀10mg/qd，四周观察指标：血清嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP)，外周血的嗜酸性粒细胞计数，晨起呼气流速峰值和气道高敏反应等 Clinical Drug inve
18、stigation,June 1999,Volume 17,issue 6,pp435440,Effect of Ebastine on Serum Eosinophil Cationic Protein Levels in Patients with Bronchial Asthma开思亭 20mg：加倍强效，持久安全 开思亭几乎不穿透血脑屏障，无镇静嗜睡和行为损伤 开思亭抗组胺抗炎双相机制，疗效更好 开思亭无心脏毒性，不延长QT间期 开思亭单日剂量维持长效抗组胺作用 产品说明书推荐成人剂量为10-20mg/q.d，剂量更灵活 原研进口，品质保障左代（溴夫定）溴夫定（溴乙酰烯去氧尿苷）：结构
19、式:C11H13N2O5Br分子量:333.14 g/molDe Clercq，2004溴夫定的抗病毒作用机制 溴夫定不被磷酸化，容易在未改变的细胞中扩散 进入感染细胞后，被病毒胸苷激酶活化溴夫定三磷酸盐（BVDU-TP）病毒DNA聚合酶将 BVDU-TP作为底物并整合到病毒DNA中，生成易碎和无意义的子代DNADe Clercq 1981溴夫定抑制疱疹病毒的效价是阿昔洛韦的200多倍 Mod.from Andrei et al.1995Andrei，1995溴夫定对疱疹病毒的选择性是阿昔洛韦的33倍 溴夫定:治疗急性带状疱疹疗效优于阿昔洛韦 试验设计：随机、双盲、多中心受试人群：带状疱疹患者
20、1227例，平均年龄53岁治疗方法：治疗组溴夫定125 mg，1次/天；对照组阿昔洛韦800mg，5次/天，疗程7天观察指标：从开始治疗到无新发水泡的时间Wassilew SW et al.Antivirus Research 2003;59(1)49-56Sawko W.Wassilewa,Peter Wutzler.Oral brivudin in comparison with acyclovir for herpes zoster:a survey study on postherpetic neuralgia.Antivirus Research 2003;59:57-60 溴夫定:
21、PHN发生率低于阿昔洛韦 试验设计：双盲调查研究受试患者：带状疱疹患者608例，分别采用溴夫定（125mg 1次/日）或阿昔洛韦（800mg 5次/日）治疗，疗程7天评估指标：自开始治疗随访8-17个月，观察后遗神经痛（PHN）的发生率在试验人群和老年患者亚群中的PHN中位持续时间（P=NS）溴夫定:PHN持续时间与泛昔洛韦相当 Wassilew SW，et al.JEADV 2005;19(1):47-55溴夫定:每日1次用药与4次用药的疗效相当试验设计：多中心、随机、双盲、平行对照临床试验受试患者：226例带状疱疹患者，随机分为二组治疗方法：分别接受溴夫定125mg每天1次(112例)或每
22、天4次(114例)治疗，疗程7d，再随访3周观察指标：新水泡停止出现时间，后遗神经痛发生率王爱平等，溴夫定治疗带状疱疹的疗效和安全性评价 中华皮肤科杂志 2007;40:717-719P0.92在临床试验中发生不良事件的百分比溴夫定治疗引发的不良事件为轻度至中度，与使用其他抗病毒药物(阿昔洛韦，泛昔洛韦)和安慰剂时相似阿昔洛韦 20.6%泛昔洛韦 20.6%溴夫定 17.2%安慰剂 19.0%R.N.Werner,A.F.Nikkels et al.European consensus-based(S2k)Guideline on the Management of Herpes Zoster
23、 guided by the European Dermatology Forum(EDF)in cooperation with the European Academy of Dermatology and Venereology(EADV),Part 2:Treatment.JEADV 2017,31,2029推荐：1.抗病毒治疗应越快越好，最好在症状出现后72小时或稍后时间内(#23)2.对肾功能不全患者，强烈推荐口服溴夫定治疗(#23)3.溴夫定大幅降低了抗病毒治疗的用药次数G Grossa,H Schfer et al.Herpes zoster guideline1 of the
24、 German Dermatology Society(DDG).Journal of Clinical Virology.2003;26:277-289推荐理由：1.溴夫定1天1片的剂量抗病毒活性明显优于阿昔洛韦，泛昔洛韦和伐昔洛韦2.相对于其他1天服用3-5次的抗病毒药物来讲，溴夫定只需1天1次3.溴夫定没有肾毒性，无需调整剂量左代（溴夫定）抗病毒活性及病毒选择性最强 吸收好，半衰期长，每日只需用药1次 左代（溴夫定）可快速控制带状疱疹的临床症状，并降低后遗神经痛的风险，良好安全性和耐受性 左代（溴夫定）：欧洲带状疱疹真指南推荐的口服抗病毒药物，同时适用于肾功能不全的患者小 结溴夫定：适应症和用法用量 适应症：免疫功能正常的成年急性带状疱疹患者的早期治疗 用法用量：成人每日一次，每次125mg，连续7天 患者应尽早应用本品，于出现皮肤表现（皮疹）72小时内或水疱出现48小时内使用 每日尽量在相同时间服药
